Соединения оксазолидиндигалоацетамида и способ уменьшения фитотоксического действия гербицидов

Соединения оксазолидиндигалоацетамида и способ уменьшения фитотоксического действия гербицидов

Реферат

 

Использование: сельское хозяйство, снижение фитотоксического действия гербицидов на культурные растения. Сущность: новые производные оксазолидингалоацетамида, содержащие в положении 5 цикла гетероциклический радикал с атомами азота, или серы, или кислорода, обладающие свойствами антидода в отношении гербицидов различных классов. Способ защиты зерновых и зернобобовых культур от фитотоксического действия гербицидов предусматривает обработку указанных культур эффективным количеством соединения по изобретению. 2 с. и 30 з.п. ф-лы, 10 табл.

Гербицидные антидоты широко используют для защиты сельскохозяйственных культур. Среди антидотов особый интерес представляет класс определенных замещенных 5-гетероциклом оксазолидин- и тиазолидин- дигалоацетамидов, которые, как было найдено, являются антидотами, эффективно защищающими культурные растения от вызываемых гербицидами повреждений.

Известно, что многие гербициды в количествах, необходимых для подавления роста сорняков в культурах полезных растений, повреждают последние. Итак, множество гербицидов не может быть использовано для уничтожения сорняков в определенных культурах. Однако, неконтролируемый рост сорняков вызывает понижение урожайности и качества растениеводческой продукции, поскольку сорняки конкурируют с культурами, отбирая у них свет, воду и питательные вещества почвы. Понизить гербицидные повреждения культур без нежелательного уменьшения гербицидного действия удается в случае применения защищающих культуры средств так называемых гербицидных антидотов.

В литературе описан ряд дигалоацилоксазолидинил- и тиазолидиниловых соединений, содержащих множество заместителей у оксазолидинильного или тиазолидинильного фрагмента. Эти соединения можно использовать в качестве антидотов для целого ряда гербицидных соединений в различных сельскохозяйственных культурах. Так, в ряде патентов описаны дигалоацилоксазолидиниловые соединения, имеющие у оксазолидинилового кольца в качестве заместителей водородный, алкильный, циклоалкильный, спироциклоалкильный, алкоксиалкильный, алканольный, гетероциклический, арильный или арилок- сиалкильный фрагменты. Эти соединения используют в качестве антидотов для таких гербицидов, как альфа-галоацетанилиды или тиокарбаматы в культурах разных полезных растений. Сюда относятся следующие патенты США N 3959304, 3989503, 4702688, 4137070, 4124372, 4186130, 4197110, 4249932, 4256481, 4618361, 4708735 и Европейские патенты N 0054278, 0147365, 190105, 0234036.

Однако, ни в одном из вышеуказанных патентов, ни в другом патенте не описаны дигалоацил-оксазолидиниловые или -тиазолидиниловые соединения, которые непосредственно замещены гетероциклом в положении 5. В вышеуказанном Европейском патенте N 190105 описано одно дихлорацетил-оксазолидиновое соединение, имеющее фурильный радикал в положении 2, но это соединение не относится к определенному в этом патенте классу дихлорацетил-оксазолидиновых антидотов. В Европейском патенте N 0234036 описано множество производных амида дихлоруксусной кислоты, включающих разные гетероциклические радикалы, например 1,3-оксазолидины, которые в необозначенных положениях могут быть еще замещены множеством радикалов, включающих пиридил и пиперидинил. Однако, названные соединения в этом патенте не подтверждены примерами.

Эффективный гербицид должен обеспечить относительно высокую степень уничтожения прорастающих в культурах травянистых или широколистных сорняков и ряд других критериев. Так, он должен обладать относительно высокой единичной активностью, обеспечивающей возможность применения низких количеств гербицида. Низкие нормы расхода желательны в связи с доведением нагрузки окружающей среды данным гербицидом до минимума. В то же время подобный гербицид должен действовать избирательно относительно гербицидного эффекта в целях предупреждения повреждения культур. Гербицидную избирательность можно улучшить путем применения пригодного антидота в сочетании с гербицидом. Однако, определение антидота, проявляющего защищающую активность в культурах, представляет собой весьма сложную задачу. Пригодность конкретного соединения или класса соединений в качестве эффективного антидота определяют не теоретическим, а эмпирическим путем. Защитное действие определяется путем наблюдения за взаимодействием целого комплекса таких биологических и химических факторов, как тип данного гербицидного соединения, тип уничтожаемого сорняка, тип культуры, защищаемой от конкуренции со стороны сорных растений и гербицидного повреждения, а также само соединение -антидот. Кроме того, гербицид и антидот должны обладать химическими и физическими свойствами, допускающими получение устойчивого препарата, не загрязняющего окружающую среду и легко наносимого на обрабатываемое им поле.

Новый класс соединений, пригодных в качестве антидотов, защищающих культуры полезных растений от повреждений гербицидами, представляют собой замещенные 5-гетероциклом оксазолидин-дигалоацетамидные соединения общей формулы где R галоалкил, R₁ C_1-4-алкил, галоалкил или фенил, R_2-5 H или C_1-4-алкил, R₆ насыщенный или ненасыщенный C_5-10-гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы и незамещенный или замещенный у атома азота кольца C_1-14-алкилом или галоалкилом, или атомом галогена или кислорода, R₅ и R₆ могут быть объединены в спирогетероцикл в соответствии с определением для радикала R₆, и приемлемые для сельскохозяйственных целей соли этих соединений.

Выражение "галоалкил" включает радикалы, где один или несколько атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, замещены одной или несколькими галогенными группами, предпочтительно выбранными из группы, включающей бром, хлор и фтор. "Галоалкил" предпочтительно включает моно-, ди- и полигалоалкильные группы. Моногалоалкильная группа включает, например, атом брома, хлора или фтора. Ди- и полигалоалкильные группы могут быть замещены двумя или несколькими одинаковыми галогенными группами или могут содержать комбинацию групп разных галогенов. Дигалоалкильная группа, например, может содержать два атома брома, как, например, дибромметильная группа, или два атома хлора, как, например, дихлорметильная группа, или один атом брома и один атом хлора, как, например, бромхлорметильная группа. Примерами полигалоалкилов являются такие пергалоалкильные группы, как трифторметил или перфторэтил.

Предпочтительными галоалкилами R являются дигалометил, в частности дихлорметил, а предпочтительными галоалкилами R₁ тригалометил, предпочтительно трифторметил.

"Алкил" как таковой или в виде комбинации, например, "галоалкилов" включает неразветвленные или разветвленные радикалы с числом атомов C до четырех, но предпочтительно метил и этил.

Настоящее изобретение охватывает и стерео-, и оптические изомеры класса соединений вышеуказанной формулы.

Гетероциклический фрагмент R₆ как таковой или в комбинации с фрагментом R₅ с образованием спирогетероциклического радикала через атом углерода в положении 5 оксазолидинильного радикала может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать 5-10 членов кольца, по крайней мере один из которых представляет собой гетероциклический атом кислорода, азота или серы. Гетероциклическое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или представлять собой смеси этих гетероатомов. Предпочтительными гетероциклическими фрагментами являются фуранил, тиснил и пиридинил. Гетероциклическое кольцо может быть замещено одним или несколькими алкилами или галоалкилами C_1-4 или галогеном, предпочтительно хлором, и кислородом у гетероатома азота. Гетероциклическое кольцо R₆ как таковое должно быть непосредственно присоединено к положению 5 оксазолидинового кольца без соединяющих их групп, например без алкиленовой группы.

Далее, оксазолидиниловый радикал может быть замещен гетероциклическим или спирогетероциклическим кольцом у атома углерода 2 и/или 4, как описано выше, в связи с замещением у атома углерода в положении 5.

Под "приемлемыми для сельскохозяйственных целей солями" соединениями вышеуказанной формулы подразумевают соль или соли, которые в водной среде легко диссоциируют с образованием катиона этих соединений и аниона соли, причем эти соли не действуют отрицательно на антидотные свойства соединений или гербицидные свойства конкретного гербицида и позволяют препаратировать состав гербицида с антидотом, не вызывающий затруднений в связи со смешиванием, взвешиванием, стойкостью, применением оборудования для нанесения препаратов, расфасовки и т.д.

Под "антидотно действующим количеством" понимают количество антидота, необходимое для уменьшения фитотоксичности или действия гербицида, предпочтительно не менее, чем на 10 или 15% причем, конечно, тем лучше, чем выше уменьшение повреждения гербицидом растений.

Под "гербицидно действующим количеством" понимают количество гербицида, необходимое для сильного повреждения или разрушения значительной части нежелательных растений или сорняков. Хотя здесь нет жесткого правила, с экономической точки зрения желательно, чтобы разрушалось 80-85% или более сорняков, но значительное с экономической точки зрения подавление роста сорняков может иметь место и в том случае, если этот процент намного ниже, например, в случае определенных весьма вредных, устойчивых к гербициду растений.

Предпочтительными представителями предлагаемых антидотных соединений являются: 3-(дихлорацетил)-5-(2-тиенил)-2,2-диметил-оксазолидин, 3-(дихлорацетил)-5-(2-фуранил)-2,2-диметил-оксазолидин, 3-(дихлорацетил)-5-(3-пиридил)-2,2-диметил-оксазолидин.

Выражения "антидот", "антагонист" и "защищающий культуру агент" часто служат для обозначения соединения, способного уменьшать фитотоксичность гербицида относительно данного типа культурных растений и их семян. Выражение "защищающий агент" иногда обозначает комбинацию гербицида и антидота, обеспечивающую защиту от прорастания конкурирующих сорняков путем снижения гербицидного повреждения ценной культуры с подавлением прорастания сорняков в присутствии конкретных культурных растений. Антидоты защищают культурные растения, предотвращая гербицидное действие на культурные растения и придавая гербициду избирательное действие на прорастающие в культурах сорняки.

Далее, состав, содержащий комбинацию гербицида и антидота, может содержать и другие добавки, например, такие биоциды, как инсектициды, фунгициды, нематоциды, акарициды и т.д. удобрения и инертные средства для препаратирования, например ПАВ, эмульгаторы, пеногасители, красители и т.д.

Гербициды, которые целесообразно комбинировать с антидотом вышеописанного класса, предпочтительно включают тиокарбаматы (в том числе дитиокарбаматы), ацетамиды, простые гетероциклические фениловые эфиры (в частности феноксипиразолы), имидазолиноны, пиридины, сульфонилмочевины. В соответствии с изобретением предлагаемый новый класс антидотных соединений может быть использован в сочетании с другими классами гербицидов, например триазинов, мочевин, дифениловых эфиров, нитроанилинов, тиазолов, изоксазолов и т.д. причем отдельные представители этих классов могут быть производными соединениями, содержащими один или несколько заместителей, выбранных из целого ряда радикалов. Подобные комбинации можно использовать для избирательного уничтожения сорняков с незначительным повреждением таких однодольных культурных растений, как кукуруза, сорго, хлебные злаки, например пшеница, рис, ячмень, овес, рожь, а также таких двудольных растений, как масличные культуры, например соя и хлопчатник. Опытами выявлена особая пригодность предлагаемых антидотных соединений в сочетании с разными гербицидами в культурах кукурузы, сорго и сои.

Примерами важных тиокарбаматных гербицидов могут служить: цис-/транс-2,3-дихлораллил-диизопропилтиолкарбамат (общее название - "диаллат"); этилдипропилтиокарбамат (общее название "EPTC"); S-этил-диизобутил(тиокарбамат) (общее название "бутилат"); S-пропил-дипропил(тиокарбамат) (общее название "вернолат"); 2,3,3-трихлораллил-диизопропилтиолкарбамат (общее название "триаллат").

Примерами важных ацетамидных гербицидов могут служить: 2-хлор-N-изопропилацетанилид (общее название "пропахлор"); 2-хлор-1', 6'-диэтил-N-(метоксиметил)-ацетанилид (общее название - "алахлор"); 2-хлор-2', 6'-диэтил-N-(бутоксиметил)-ацетанилид (общее название - "бутахлор"); 2-хлор-N-(этоксиметил)-6'-этил-о-ацетолуидид (общее название - "ацетохлор"); этиловый эфир N-хлорацетил-N-(2,6-диэтилфенил)глицина (общее название - "диэтатилэтил"); 2-хлор-N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид (общее название - "диметахлор"); 2-хлор-N-(2-метокси-1-метилэтил)-6'-этил-о-ацетотолуидид (общее название "метолахлор"); 2-хлор-2'-метил-6'-метокси-N-(изопропоксиметил)ацетанилид; 2-хлор-2',6'-диметил-N-(1-пиразол-1-ил-метил)-ацетанилид (общее название "метазахлор"); 2-хлор-N-(2,6-диметил-1-циклогексен-1-ил)-N-(1H-пиразол-1-илметил) ацетамит; 2-хлор-6'-трифторметил-N-(изопропоксиметил)ацетанилид; 2-хлор-2'-метил-6'-трифторметил-N-(этоксиметил)ацетанилид; 2-хлор-2'-этил-6'-трифторметил-N-(1-пиразолил-1-илметил)-ацетанилид; 2-хлор-N-изопропил-1-(3,5,5-триметилциклогексен-1-ил)-ацетамид (общее название-"тримексахлор").

Примерами важных пиридиновых гербицидов могут служить: метиловый эфир 2-(дифторметил)-5-(4,5-дигидро-2-тиазолил)-4-(2- метилпропил)-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоновой кислоты; метиловый эфир 2-(дифторметил)-4-(2-метилпропил)-5-(1Н-пиразол-1-илкарбонил)-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоновой кислоты; S,S-диметиловый эфир 2-(дифторметил)-4-(2-метилпропил)-6-(триф- торметил)-3,5-пиридиндитиокарбоновой кислоты; диметиловый эфир 2-(дифторметил)-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3,5- пиридинкарбоновой кислоты.

Примерами важных простых гетероциклилфениловых эфиров являются: 5-(трифторметил)-4-хлор-3-[3'-(1-этоксикарбонил)-этокси-4'-нитрофенокси] -1-метилпиразол; 5-(трифторметил)-4-хлор-3-(3'-метокси-4'-нитрофенокси)-1-метилпиразол; 5-(трифторметил)-4-хлор-3-[3'-(1-бутоксикарбонил)-этокси-4'- нитрофенокси]-4-метилпиразол; 5-(трифторметил)-4-хлор-3-(3'-метилсульфонилкарбонил-пропокси -4'-нитрофенокси)-4-метилпиразол; 5-(трифторметил)-4-хлор-3-(3'-пропоксикарбонилметил-оксим-4'- нитрофенокси)-1-метилпиразол; ()-2-[4-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил] окси] фенокси]-пропановая кислота (9Cl).

Примерами важных сульфонилмочевин являются: 2-хлор-N-[[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино]карбонил]-бензолсульфонамид; 2-[[[[(4-хлор-6-метокси-2-пиридинил)амино] карбонил] амино] сульфонил] - этиловый эфир бензойной кислоты; метиловый эфир 3-[[[[(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)амино]кар- бонил] амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоновой кислоты; метиловый эфир 2-[[[[(4,6-диметил-2-пиримидинил)амино]карбонил]-амино] сульфонил]-бензойной кислоты; 2-(2-хлорэтокси)-N-[[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]карбонил]-бензолсульфонамид; 2-[[[[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)амино] карбонил]амино] сульфонил]-метиловый эфир бензойной кислоты.

Примерами важных имидазолиноновых гербицидов являются: 2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил] -3-хинолинкарбоновая кислота; 2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил] -3- пиридинкарбоновая кислота; 2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н- имидазол-2-ил]-4 (или 5)-метил-бензойная кислота; 5-этил-2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил] -3-пиридинкарбоновая кислота; аммониевая соль 2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-3-пиридинкарбоновой кислоты.

Примерами других важных гербицидов являются: 2-хлор-4-(этиламино)-6- (изопропиламино)-симм-триазин; 4-амино-б-трет.-бутил-3-(метилтио)-AS-триазин-5(4Н)он; трифтор-2,6-динитро-N,N-дипропил-п-толуидин; N-(1-этилпропил)-3,4-диметил-2,6-динитро-бензоламин; транс-3-хлор-4-(хлорметил)-1-[3-трифторметил)фенил]-2-пирролидинон; 4-диметил-2-[(2-хлорфенил-метил]-4,3-изоксазолидинон; 3-[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]-4-окси-1-метил-2-имидазолидинон; 2-хлор-4-(1-циано-1-метилэтиламино)-6-этил-амино-1,3,5-триазин; диметиламинная соль 2-метокси-3,6-дихлорбензойной кислоты; метил-5-(2,4-дихлорфенокси)-2-нитробензоат; 1'-(карбэтокси)этил-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-нитробензоат; аммоний-DL-гомоаланин-4-ил-(метил)-фосфинат; 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион.

Гербициды, которые представляют особый интерес и предпочитаются для образования составов в сочетании с антидотами согласно изобретению включают любой из вышеназванных представителей разных классов химических соединений, приведенных как важные гербициды, в частности такие, которые экономически интересны и уже применяются для коммерческих целей, и такие, которые можно определить как экономически пригодные: алахлор, ацетохлор, бутахлор, метолахлор, метазохлор, 2-хлор-2'-метил-6'-метокси-N-(изопропоксиметил)ацетанилид, 2-хлор-2'-метил-6'-трифторметил-N-(этоксиметил)ацетанилид, и 2-хлор-2',6'-диметил-N-(2-метоксиэтил)ацетанилид.

За исключением простых гетероциклических фениловых эфиров все вышеуказанные гербициды известны.

Одно или более из вышеуказанных антидотных соединений можно комбинировать с одним или несколькими из вышеуказанных гербицидных соединений.

Ряд предлагаемых антидотных соединений оказался универсальным в применении в качестве антидотов "в баке" вместе со множеством гербицидов в целом ряде культур. Это, в частности, такие антидоты, как 3-(дихлорацетил)-5-(2-фуранил)-2,2-диметил-оксазолидин, 3-(дихлорацетил)-5-(3-пиридил)-2,2-диметил-оксазолидин и 3-(дихлорацетил)-5-(2-тиенил)-2,2-диметилоксазолидин. Их используют для понижения фитотоксичности алахлора, который является действующим началом в гербициде LASSO в культурах кукурузы и сорго. Названные антидоты оказались также особенно эффективными против ацетохлора, представляющего собой действующее начало в гербициде HARNESS в культурах кукурузы, сорго и сои. Некоторые из этих антидотов, в частности 5-(2-тиенил)оксазолидиновое соединение, проявляли также антидотные свойства против бутахлора, представляющего собой действующее начало в гербициде MACHETE в рисовых культурах, в частности при высоких нормах расхода, например при 8,96 кг/га.

В связи с неодинаковой чувствительностью различных растений к гербицидам их фитотоксическое действие на разные растения неодинаковое. Так, например, такие культуры, как кукуруза и соя, проявляют высокую совместимость, то есть низкую чувствительность относительно фитотоксического действия алахлора, в то время как другие культуры, как, например, сорго, рис и пшеница, отличаются низкой совместимостью, то есть высокой чувствительностью относительно фитотоксического действия алахлора. Сказанное выше относительно чувствительности культурных растений к гербицидам справедливо и для сорняков, некоторые из которых оказываются весьма чувствительными, в то время как другие являются очень устойчивыми к фитотоксическому действию гербицида.

В тех случаях, когда чувствительность культурного растения к гербициду низка, а сорняка высока, "фактор избирательности" гербицида высок, то есть гербицид в первую очередь повреждает сорное растение, не повреждая полезное растение.

Аналогично, антидотное соединение может проявлять (и обычно проявляет) разные степени защиты культуры от различных гербицидов в различных культурах, причем взаимодействие сложнее, чем в случае фитотоксического действия. Итак, специалист в данной области поймет, что защищающее действие предлагаемых антидотов, то есть всех классов антидотных соединений, на разные гербициды в разных культурах разное. Итак, определенное антидотное соединение может не иметь защитного действия на данный гербицид в данной культуре, в то время как оно может оказать весьма высокое защитное действие от того же гербицида в другой культуре или от другого гербицида в той же культуре.

Получение антидотного соединения Предлагаемые антидотные соединения получают согласно примерам 1-38.

Примеры носят только иллюстрирующий характер и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Если нет других указаний, то все части означают весовые части.

В таблице 1 приведены данные анализа 38 типичных соединений, полученных по предлагаемому способу.

Пример 1 Получение 3-(дихлорацетил)-2,2-диметил-5-(2-тиенил)-оксазолидина 28,3 г (0,252 моля) 2-тиофенкарбоксальдегида добавляют в смесь 25 г (0,252 моля) цианотриметилсилана и 1 мг йодида цинка. Смесь перемешивают 2 часа в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученный силилциано-гидрин отгоняют непосредственно в сосуде (т.пл. 95^oC, давление 1,5 торр), в результате чего получают 50,9 г (96%) желтоватого масла.

Силилцианогидрин (0,241 моля) смешивают с 100 мл безводного диэтилового эфира, а полученную смесь по каплям добавляют в 13,7 г (0,361 моля) алюмогидрида лития в 400 мл безводного диэтилового эфира в атмосфере азота с охлаждением на ледяной бане. Окрашенную в зеленый цвет реакционную массу перемешивают в течение ночи, после чего ее охлаждают на ледяной бане и затем ее резко охлаждают 20 мл воды и потом 20 мл 10%-ного раствора NaOH. После перемешивания 30 мин в массу добавляют безводный сульфат натрия, после чего массу фильтруют через цеолит. Остаток на фильтре промывают ТГФ, после чего концентрируют фильтрат с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира. В результате получают 25 г (72%) -(аминометил)-2-тиофенметанола с т.пл. 80-82^oC.

12 г (83,8 ммоля) полученного выше продукта и 9,7 г (0,168 моля) ацетона в 85 мл 1,2-дихлорэтана нагревают 2 часа при температуре дефлегмации с использованием обратного водоотделителя. Полученную массу концентрируют и получают масло, которое перегоняют. В результате получают 12,33 г (80%) 2,2-диметил-5-(2-тиенил)-оксазолидина в виде желтоватого масла (т.пл. 102-105^oC/1,5 торр).

К перемешанной смеси 4,0 г (21,83 ммоля) полученного выше продукта в двухфазной смеси 40 мл метиленхлорида и 20 мл 10%-ного раствора едкого натра, охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляют 2,5 мл (26,19 ммоля) дихлорацетилхлорида. Полученную смесь перемешивают 20 минут, после чего ее разделяют по слоям. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом и собранные органические слои высушивают безводным сульфатом магния. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (Waters Prep. 500 А, 10%-ная смесь этилацетата и гексанов) и перекристаллизовывают из метилциклогексана с получением 3,87 г (60%) целевого соединения; т.пл. 104-105^oC.

Примеры 2-5 Согласно примеру 1, но с использованием соответствующего гетероциклического альдегида получают антидотные соединения по примерам 2-5. Эти соединения характеризуются структурой и физическими свойствами, указанными в таблице 1.

Пример 6 Осуществляют способ по примеру 1, модифицируя его следующим образом: исходное вещество по примеру 1-2-тиофенкарбоксальдегид заменяют 3-фуральдегидом. Кроме того, пользуются дефлегмирующим бензолом для образования азеотропной смеси с водой до образования 1,2-дихлорэтана при образовании оксазолидинового кольца с ацетоном. Стадию дихлорацетилирования осуществляют путем добавления 11,2 г (0,067 моля) 2,2-диметил-5-(3-фуран)-оксазолидина в метиленхлориде при 0^oC с 9,5 г (0,094 моля) триэтиламина и добавления по каплям 11,8 г (0,08 моля) дихлорацетилхлорида. Затем реакционную смесь промывают водой, после чего органическое вещество высушивают сульфатом магния. После концентрирования и хроматографии 10%-ной смесью этилацетата и гексанов получают 5,1 г (65%) белого твердого вещества, т.пл. 90-91^oC.

Примеры 7-12 Осуществляют способ по примеру 6, заменяя при этом указанный там альдегид соответствующим гетероциклическим альдегидом, и получают соединения по примерам 7-12. Эти соединения характеризуются структурными и физическими свойствами, указанными в таблице 1.

Пример 13 Заменив ацетон диэтиловым кетоном, осуществляют способ по примеру 1 и получают соединение, которое описано как пример 13 в таблице 1.

Примеры 14 и 15 Соединения по примерам 14 и 15 в таблице 1 получают по основной методике вышеуказанного примера 1, заменяя 2-тиофенкарбоксальдегид соответственно 2-фуральдегидом и 3-метил-2-тиофенкарбоксальдегидом, и ацетон ацетальдегидом и применяя еще следующую модификацию в примере 14. В примере 14 оксазолидиновое кольцо образуют, помещая 5,0 г (0,04 моля) 1-фуранметанол- a -(аминометил)-альдегида и 1,8 г (0,04 моля) ацетальдегида в метиленхлорид в присутствии сульфата магния в течение 2 часов. После фильтрации и охлаждения массы до 0^oC добавляют 4,3 г (0,06 моля) пиридина. Добавив 6,9 г (0,05 моля) дихлорацетилхлорида, реакционную массу промывают водой. Органические вещества высушивают сульфатом магния. После концентрирования и хроматографии 10% -ной смесью этилацетата и гексанов получают 2,0 г (19%) бесцветного масла.

Пример 16 Следуя, в основном, методике примера 14, но заменяя ацетальдегид пропиональдегидом, получают продукт, указанный примером 16 в таблице 1.

Пример 17 Повторяют способ по примеру 14, но используют бензальдегид вместо ацетальдегида. В результате получают продукт, указанный примером 17 в таблице 1.

Примеры 18 и 19 В целях получения антидотных соединений с комбинацией атомов галогенов в положении 3-галоацила повторяют способ по примеру 6, используя в качестве ацилирующего агента бромхлорацетилхлорид вместо дихлорацетилхлорида. Таким образом получают приведенные в таблице 1 соединения примеров 18 и 19.

Пример 20 3-[3-(дихлорацетил)-2,2-диметил-5-оксазолидинил]-пиридин К охлажденному перемешанному раствору 15 г (0,25 моля) нитрометана и 0,35 г (0,005 моля) диэтиламина в 26 мл этанола по каплям добавляют 10 г (0,093 моля) 3-пиридинкарбоксальдегида. Затем полученную реакционную массу перемешивают в течение 3 часов при 0^oC, после чего ее нагревают до комнатной температуры. В результате концентрирования получают сырой 1-(3-пиридил)-2-нитроэтанол.

Полученный выше продукт растворяют в этаноле и полученный раствор добавляют к 8 г 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь гидрируют во встряхивателе Парра под давлением 45 psi до реакции 3 молярных эквивалентов водорода. После фильтрации сквозь цеолит и концентрирования получают сырой 2-(3-пиридил)-2-окси-1-аминоэтан.

Полученный выше продукт и 10,9 г (0,19 моля) ацетона перемешивают в 150 мл бензола, после чего полученную смесь подвергают дефлегмации в течение 3 часов в аппарате Дина-Старка для удаления воды. Затем реакционную массу отделяют от твердого вещества путем декантации и концентрируют ее до получения сырого 3-(2,2-диметилоксазолидинил)-пиридина.

Полученное на предыдущей стадии оксазолидиниловое соединение и 10,3 г (0,102 моля) триэтиламина перемешивают при 0^oC в метиленхлориде. Затем по каплям добавляют 12,9 г (0,088 моля) дихлорацетилхлорида и перемешивают массу 30 минут при 0^oC. Реакционную массу затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают ее 1 час. Для переработки продукта массу промывают водой, после чего отделяют органические вещества и высушивают их сульфатом натрия. Фильтрацией и концентрированием получают сырой продукт, который после хроматографии смесью 60% этилацетата и гексанов дает всего 7% указанного в заголовке соединения (1,8 г твердого вещества бежевого цвета с т.пл. 111-113^oC).

Продукт настоящего примера можно получить и по методике примера 1.

Пример 21 3 г (0,01 моля) продукта по примеру 20 и 1,1 г (0,013 моля) NaHCO₃ перемешивают в метиленхлориде. К массе добавляют 2,15 г (0,01 моля) м-хлорнадбензойной кислоты двумя порциями и перемешивают массу 1 час. Реакционную массу затем промывают водой и высушивают сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают. После удаления метиленхлорида получают белое твердое вещество. Сырой продукт подвергают БЖХ с использованием 20% метанола, 30% этилацетата и 50% гексанов. После концентрирования массы и выдерживания ее в течение 24 часов под высоким вакуумом при комнатной температуре собирают аморфное твердое вещество (т.пл. 64-70^oC, 2,5 г, выход 82%). Продукт идентифицирован как 2-[3-(дихлорацетил)-2,2-диметил-5-оксазолидинил]-пиридиноксид.

Пример 22 2 г (0,007 моля) продукта по примеру 20 растворяют в метиленхлориде. К раствору по каплям добавляют 1,2 г (0,007 моля) метилтрифторметилсульфоната. Спустя 30 минут выпадает бесцветное твердое вещество, которое фильтруют и собирают в атмосфере азота. Собирают 2,7 г (выход -86%) продукта (т.пл. 151-153^oC), который идентифицируют как 3-[3-(дихлорацетил)-2,2-диметил-5-оксазолидинил]-1-метил-пиридиниевую соль трифторметансульфокислоты (1:1).

Пример 23 Внимание! В этом примере используют синильную кислоту, которая весьма токсична. Поэтому требуются особые меры предосторожности при обращении с ней.

192 г (0,2 моля) свежеперегнанного 2-фуральдегида и 40 мг лиазы нитрила миндальной кислоты (4.1.2.10) растворяют в 480 мл 50%-ного метанол-ацетатного буферного раствора (pH 5,2). Затем к полученной реакционной массе с сильным перемешиванием в течение 10 минут добавляют 7,1 г (0,26 моля) синильной кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре, после чего ее подвергают воздействию вакуума в течение 15 минут в целях удаления избыточной синильной кислоты. Экстрагируют с помощью CHCl₃ (3 раза по 150 мл), после чего высушивают органические вещества сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования собирают 21 г (83%) энантиомерно чистого масла -2-(1-окси-2-цианоэтил)-фурана(S).

Вращение плоскости поляризации []²¹_D= 28,5⁰ (C=5, хлороформ; значение по литературным данным []²⁰_D= 30,6⁰C в чистом виде).

7,0 г (0,057 моля) вышеуказанного продукта растворяют в безводном этиловом эфире и раствор в атмосфере азота по каплям добавляют в 74 мл 1-м. раствора алюмогидрида лития (АГЛ) в этиловом эфире. Реакционную массу перемешивают 5 часов, после чего разрушают избыток АГЛ, добавляя по каплям 5 мл воды и 5 мл 10%-ного водного раствора NaOH. Массу фильтруют и концентрируют с получением 4 г бесцветного твердого вещества (выход 55%). Рекристаллизацией из этилацетата и гексана получают 2-(1-окси-2-аминоэтил)-фуран (S) ст.пл. 74-77^oC.

Вращение плоскости поляризации []²¹_D= -23,6⁰ (C=5, хлороформ; значение по литературным данным []²¹_D= -28⁰ C=5, хлороформ).

2 г (0,016 моля) продукта, указанного в предыдущем абзаце, 1,8 г (0,031 моля) ацетона и 50 мл бензола перемешивают при температуре дефлегмации в течение 40 часов в аппарате Дина-Старка. После удаления 0,2 мл воды реакционную массу охлаждают и концентрируют. В результате получают 2,58 г (выход 96%) масла янтарного цвета -2,2-диметил-5-(2-фурил)-оксазолидина (S).

2,58 г (0,015 моля) вышеназванного оксазолидинового соединения растворяют в CH₂Cl₂ и охлаждают до 0^oC, после чего с перемешиванием одной порцией добавляют 2,18 г (0,02 моля) триэтиламина. Затем по каплям добавляют 2,17 г (0,019 моля) дихлорацетилхлорида и перемешивают массу еще 30 минут при 0^oC. Затем массу нагревают до комнатной температуры, промывают ее водой и высушивают органические вещества сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования получают 5,0 г темного масла, которое хроматографируют с использованием 10% смеси этилацетата и гексана. Собирают 2,5 г бесцветного продукта, который идентифицируют как 3-(дихлорацетил)-5-(2-фуранил)-2,2-диметил-оксазолидин (S) (т. пл. 116-119^oC, выход 60%). Вращение плоскости поляризации []²¹_D= +10,8⁰ (С=5, хлороформ).

Пример 24 6 г (0,05 моля) 2-(1-окси-1-аминоэтил)-фурана, 2,8 г (0,05 моля) уксусной кислоты и 10,6 г (0,1 моля) 1,1,1-трифторметилацетона нагревают при температуре дефлегмации в бензоле в течение 1,5 часов, удаляя при этом воду с помощью аппарата Дина-Старка. Реакционную массу затем концентрируют, а уксусную кислоту удаляют с помощью трубки с шаровым расширением без нагрева. Продукт отгоняют при 80-100^oC (под высоким вакуумом). Собирают 8,4 г бесцветного масла (выход 76%), которое идентифицируют как 5-(2-фуранил)-2-метил-2-трифторметил-оксазолидин.

1,0 г (0,005 моля) вышеуказанного оксазолидина и 0,7 г (0,005 моля) дихлорацетилхлорида подвергают дефлегмации в толуоле в течение 4 часов. Полученную реакционную массу концентрируют и подвергают БЖХ с использованием 5%-ной смеси этилацетата и гексанов. В результате получают 0,75 г (выход 45% ) белого твердого вещества, которое собирают. Оно представляет собой смесь диастереоизомеров 3-(дихлорацетил)-2-метил-5-(2-фуранил)-2-(трифторметил)-оксазолидина с т.пл. 97-100^oC.

Примеры 25 и 26 Следуя, в основном, способу, описанному в примере 24, но заменяя фураниловый аналог 2-(1-окси-1-аминоэтил)-тиофеном, получают 3,3 г (выход 5,6%) белого твердого вещества, которое отделяют. Оно представляет собой смесь изомеров 3-(дихлорацетил)-2-метил-5-(2-тиенил)-2-(трифторметил)-цис- и транс-оксазолидина. Диастереомеры отделяют друг от друга путем хроматографии с использовании смеси из 10% этилацетата и гексанов. Изомерные соединения выделяют в соотношении транс-и пне-изомеров 2:1. Т.пл. транс-изомера -89-90^oC, а пне-изомера 96-97^oC. Структуры этих изомеров были подтверждены ЯМР-анализом и методом "molecular modeling".

Пример 27 Этот пример описывает получение предлагаемого антидотного соединения, где радикалы R₅ и R₆ вышеуказанной общей формулы скомбинированы с атомом С в положении 5 оксазолидинового кольца с образованием 6-членного спирогетероциклического радикала.

Повторяют процесс по примеру 6, за тем исключением, что 3-фуральдегид этого примера заменяют тетрагидротиопиран-4-оном в качестве донора исходного гетероциклического радикала. По завершении реакции и переработке продукта в соответствии с примером 6 получают 4,5 г (выход 56%) белого твердого вещества с т.пл. 137-139^oC, которое представляет собой 3-(дихлорацетил)-2,2-диметил-1-окса-8-тиа-3-азаспиро[4,5]-декан.

Пример 28 Этот пример описывает получение предлагаемого антидотного соединения, где радикалы R₅ и R₆ вышеуказанной общей формулы скомбинированы с атомом С в положении 5 оксазолидинового кольца с образованием 5-членного спирогетероциклического радикала.

Повторяют процесс по примеру 6, за тем исключением, что 3-фуральдегид этого примера заменяют тетрагидротиофен-3-оном в качестве донора исходного гетероциклического радикала. По завершении реакции и переработке продукта в соответствии с примером 6 получают 5,5 г (выход 65%) белого твердого вещества с т.пл. 128-130^oC, которое представляет собой 3-(дихлорацетил)-2.2-диметил-1-окса-7-тиа-3-азаспиро[4.4]-нонан.

Пример 29 Повторяют процедуру по примеру 14, за тем исключением, что в качестве исходного материала используют тетрагидротиопиран-4-он. После завершения реакции и очистки продукта реакции получают 5,0 г (выход 65%) белого твердого вещества с т.пл. 109-111^oC. Соединение идентифицируют как 3-(дихлорацетил)-2-метил-1-окса-8-тиа-3-азаспиро[4.5]-декан.

Пример 30 Осуществляют способ по примеру 14, за тем исключением, что исходный материал примера 14 заменяют тетрагидротиофеном и ацетальдегид-пропио-нальдегидом. После очистки продукта реакции получают 5,8 г (выход 53%) бесцветного масла. Соединение идентифицируют как 3-(дихлорацетил)-2-метил-1-окса-7-тиа-3-азаспиро[4.4]-нонан.

Пример 31 Настоящий пример описывает получение предлагаемого антидотного соединения, которое характеризуется алкильным заместителем в положении 4 и фуранильным заместителем в положении 5.

Опять повторяют процедуру по примеру 20, за тем исключением, что вместо 3-пиридинкарбоксальдегида того примера применяют 2-фуральдегид и вместо нитрометана на первой стадии реакции используют нитроэтан.

После очистки продукта реакции получают 0,4 г (выход 3%) белого твердого вещества с т. пл. 128-131^oC. Соединение идентифицируют как 3-(3-дихлорацетил)-5-(2-фуранил)-2,2,4-триметилоксазолидин.

Пример 32 В настоящем примере получают другое антидотное соединение с пиразинильным радикалом в качестве заместителя в положении 5 оксазолидинового кольца.

Осуществляют процесс по примеру 20 за тем исключением, что вместо 3- пиридинкарбоксальдегида используют 2-пиразинкарбоксальдегид.

По завершении реакции и очистки продукта получают 0,9 г (вых