Изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ

Изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ

Реферат

 

Использование: в ветеринарии, для лечения животных. Сущность изобретения: изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ в виде таблеток, капсул или шариков состоят из ядра, содержащего активное вещество, окруженного оболочкой из полимерной пленки. Полимерная пленка - это несимметричная мембрана, сформированная фазоинверсионным способом из следующих полимеров: простых и сложных эфиров целлюлозы, поливинилового спирта, сополимера этилена с виниловым спиртом, поливинилиденфторида, полиамида, полиуретана, полиметилметакрилата и полисульфона. Фармацевтически активное вещество предназначено для выделения в жидкость желудочно-кишечного тракта. Асимметричная мембрана может быть проницаемой и неперфорированной или проницаемой и перфорированной. Фармацевтически активным веществом могут быть вещества, обладающие противогипертензивным, успокаивающим, противосвертывающим, гипогликемическим или противопростудным действием. Ядро может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 44 ил.

Широкое применение при обессоливании рассолов нашли асимметричные мембраны, состоящие из очень тонких плотных пленок, на тонких пористых подструктурных слоях. Технология получения экономически выгодных асимметричных мембран для обратного осмоса была развита Лоебом и Сурираяном (Adv. Chem. Ser. 38, 117, 1962) и продолжает улучшаться.

Асимметричные полихиноаксалиновые мембраны используются для разделения газовых смесей (патент США N 4732586).

Хотя литература переполнена описаниями таблеток, капсул и форм из большого числа частиц, которые подают активные вещества путем диффузии или под действием осмотического давления, никем никогда ранее не раскрывалось использование подачи активных веществ с помощью устройства с покрытием, содержащим асимметричную мембрану.

В настоящее время установлено, что может быть получено устройство для регулируемого выделения одного или нескольких активных вещество во внешнюю среду потребления, причем это устройство включает сердцевину из указанных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них, окруженную одной или несколькими асимметричными мембранами.

Существенным признаком устройства является мембрана, которая проницаема и неперфорирована, и когда выделение осуществляется либо существенно за счет осмотического давления, либо существенно путем диффузии.

Вторым существенным признаком устройства является проницаемая и перфорированная мембрана и выделение осуществляется либо практически за счет осмотического давления, либо за счет диффузии.

Третьим предпочтительным признаком является устройство (изделие), в котором асимметричной мембраной является сложный эфир целлюлозы или этилцеллюлоза.

Четвертым существенным признаком является устройство в виде таблеток, капсул или шариков.

Пятым существенным признаком является устройство (изделие), содержащее мембрану, которая полупроницаема и неперфорирована, причем выделение осуществляется в основном за счет осмотического давления и изделие имеет форму капсулы, таблетки или шарика.

В соответствии с изобретением также предлагаются таблетки, капсулы или шарики, предназначенные для использования в ветеринарии, и эти формы выделяют одно или несколько фармацевтически активных веществ в организм животных в течение определенного промежутка времени и имеют сердцевину из указанного активного вещества или веществ и одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей или без них, и оболочку в виде одной или нескольких асимметричных мембран.

Предпочтительным признаком является таблетка, капсула или шарик, которые вводят перорально, и выделение в жидкую среду желудочно-кишечного тракта указанных животных.

Предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата содержат антигипертензивное вещество.

Особо предпочтительны те, в которых в качестве активного препарата содержатся празозин, нифедипин, тримазозин и доксазозин.

Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, в которых в качестве активного вещества используется успокаивающие препараты. Особо предпочтительны гидроксизин и сетралин.

Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают противосвертывающее вещество. Особо предпочтительны формы с дазмергрелом.

Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают гипоглицемический препарат. Особо предпочтительны те из них, которые содержат глипизид.

Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают деконгестант, антигистамин или препараты от простуды и кашля. Особо предпочтительны бромфенирамин, дексбромфенирамин и хлорфенираминманлеат, фенилэфрин и псевдоэфедринхлоргидраты и цетиразин.

Изобретением также раскрывается способ получения таблеток для регулируемого выделения в среду применения одного или нескольких активных препаратов, и указанные таблетки содержат сердцевину из активного препарата с одним или несколькими наполнителями, и оболочку из асимметричной мембраны, получаемой путем фазовой инверсии.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии: (а) покрытие указанной сердцевины раствором, содержащим примерно 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-35 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; (б) погружение покрытой сердцевины в водную гасящую ванну; (в) сушку.

Предпочтительным является применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицерина, (C₁-C₄) алканолов, ацетата натрия, водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас.

Другим предпочтительным фазоинверсионным способом получения таблеток является способ сушки, включающий следующие стадии: (а) покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; (б) сушку таблеток.

Предпочтительным в указанном способе является применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. и порообразующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,9% 2,7% 11,7% и 21,7% Изобретением также раскрывается получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в применяемую среду, причем указанная капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии: (а) покрытие шаблонного изделия, по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10-20 мас. сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; (б) погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну; (в) сушку; (г) удаление оболочки капсулы с изделия; (д) заполнение оболочки капсулы материалом, составляющим сердцевину; (е) запаивание капсулы.

В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас. и в качестве порообразующего вещества формамида, уксусной кислоты, глицерина, (C₁-C₄) спирта, ацетата, натрия, водной перекиси водорода или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количества 28 и 8мас. соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения шариков для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазовоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии: (а) струевую сушку пульпы из указанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществляют в камере при температуре примерно 25-95^oC; (б) отделение высушенных шариков от избыточного количества полимера на ситах или в циклонах.

В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразующей смеси, в сумме составляющей 38 мас. и состоящей из 57 мас. этанола, 31 мас. бутанола, 7 мас. воды и 5 мас. глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. Особо предпочтительно струевая сушка под давлением 0,7-7 атм. изб. (10-100 фунтов/кв.дюйм) в камере при атмосферном давлении.

Получение шариков также может осуществляться влажным способом, который включает следующие стадии: (а) нанесение на указанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10-20 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; (б) погружение шариков с оболочкой в водную гасящую ванну; (в) удаление шариков после отверждения мембраны и сушку.

В соответствии с описанным способом предпочтительно применять ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15% и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас.

В соответствии с изобретением также раскрывается способ выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду, в соответствии с которым изделие, содержащее указанные активные вещества внутри асимметричной мембранной оболочки, помещают в указанную среду.

В соответствии с указанным способом предпочтительны изделия в виде таблеток, капсул или шариков. Особо предпочтительны изделия с проницаемыми и неперфорированными или перфорированными мембранами и выделение осуществляется в основном либо путем диффузии, либо путем осмоса. Также особо предпочтительны изделия, в которых используются полупроницаемые мембраны, и выделение осуществляется путем осмоса.

Изобретение также относится к изделиям, имеющим форму капсул для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду потребления, и это изделие включает сердцевину из указанных веществ и один или несколько наполнителей или без них, помещенных в капсулу, сверху или в днище которой имеется одна или несколько асимметричных мембран. Предпочтительно такое изделие, в котором мембрана проницаема и перфорирована или неперфорирована. Особо предпочтительно изделие, в котором выделение осуществляется за счет осмотических сил.

Изобретением также раскрывается способ получения капсульной оболочки для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, и эта оболочка включает асимметричную мембрану, которую получают фазовоинверсионным способом.

Предпочтение отдается влажному способу, который включает следующие стадии: (а) покрытие шаблонного изделия, форма и размер которого соответствуют внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10-20 мас. этерифированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; (б) погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну; (в) сушки; (г) удаление капсульной оболочки с изделия.

В соответствии с этим способом предпочтительно использовать ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас. и порообразующее вещество, такое как формамид, уксусная кислота, глицерин (C₁-C₄) алканол, ацетат натрия, водная перекись водорода или поливинилпирролидон. Особо предпочтительно применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количествах 28 и 8 мас. соответственно. Также особо предпочтительно использование в качестве порообразующего вещества глицерина в количестве 10 мас.

Изобретение также относится к изделиям в форме шариков, таблеток или капсул для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, и это изделие включает сердцевину из активных веществ с наполнителями или без них, окруженную несколькими асимметричными мембранами, причем эти мембраны получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют покрытие указанного изделия в струе суспензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, используя 5-10 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне вплоть до нанесения требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочтительно использование этанола в качестве порообразующего вещества и ацетата целлюлозы 398-10 в качестве материала мембраны.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения таблеток для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, причем указанные таблетки имеют сердцевину из активных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют струевое покрытие сердцевины раствором примерно 10-15 мас. этерифицированной целлюлозы или этилацетата и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, причем покрытие проводят в аппарате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное применение ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, воды, бутанола и этанола в качестве порообразователя в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 мас. соответственно.

На фиг.1 приведена фотография поперечного сечения наружного слоя таблетки в виде асимметричной мембраны с плотной неперфорированной наружной поверхностью перед применением. Фотография получена на сканирующем электронном микроскопе (СЭМ). Мембрана нанесена влажным способом путем фазовой инверсии с использованием в качестве материала для мембраны ацетата целлюлозы и в качестве порообразователя формамида.

На фиг.2 приведена фотография СЭМ-поперечного сечения таблеточного покрытия из асимметричной мембраны с неперфорированным плотным поверхностным слоем. Мембрана таблетки получена в соответствии с методикой примера 2 способом влажным фазовой инверсии, в соответствии с которым покрытую таблетку погружают в водную гасящую ванну.

На СЭМ-фотографии на фиг.3 показана таблетка с неперфорированной асимметричной мембраной, приготовленная в соответствии с методикой примера 3 сухим фазоинверсионным способом.

На фиг. 4 приведена скорость выделения антигипертензивного препарата тримазозина из таблетки с покрытием в виде асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 1, и из аналогичной таблетки с оболочкой из плотной мембраны с отверстием.

На фиг. 5 показана скорость осмотического выделения антигипертензивного препарата тримазозина из таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной в соответствии с примером 1.

На фиг. 6 показано влияние концентрации порообразователя формамида на скорость выделения из таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной в соответствии с примером 8.

На фиг. 7 показано влияние осмотического давления матрицы сердцевины на скорость выделения антигипертензивного препарата доксазозина из таблетки с асимметричной мембраной.

На фиг.8-11 приведены СЭМ-фотографии, иллюстрирующие влияние повышенных концентраций порообразователя (глицерина) на размер отверстий или пор в плотной асимметричной мембране таблетки, приготовленной в соответствии с примером 11.

На фиг.12 приведена СЭМ-фотография плотной оболочки таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной влажным фазоинверсионным способом по примеру 12 с применением в качестве порообразователя ацетата натрия.

На фиг.13 показано СЭМ-сечение стенки капсулы из асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 15.

Фиг.14 иллюстрирует влияние осмотического давления на скорость выделения доксазозина из капсулы с асимметричной мембраной.

На фиг.15 приведена СЭМ-фотография внешней поверхности и поперечного сечения капсулы, изготовленной с асимметричной мембраной при использовании в качестве порообразователя глицерина.

На фиг.16 приведена СЭМ-фотография поверхности и поперечного сечения шарика с асимметричной мембраной, изготовленного в соответствии с примером 20.

Фиг.17 иллюстрирует СЭМ-поверхность и поперечного сечения тройного покрытия шарика со слоем асимметричной мембраны, наносимой в соответствии с примером 21. На фотографии виден лишь один плотный слой.

На фиг.18 показана скорость выделения доксазозина шариками с одной-тремя асимметричными мембранами.

Фиг. 19 иллюстрирует скорость выделения доксазозина шариками с тройной асимметричной мембраной в растворы, имеющие различные осмотические давления.

На фиг.20 приведена СЭМ-фотография поверхности шарика с макропорами, наружный слой которого является асимметричной мембраной, приготовленной сухим фазоинверсионным способом по примеру 23.

На фиг. 21 показана скорость выделения тримазозина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в воду и в раствор сульфата магния. Мембрана приготовлена в соответствии с влажным фазоинверсионным способом по примеру 24.

На фиг. 22 показана СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы, изготовленной из асимметричной мембраны, включающей этилцеллюлозу, в соответствии с примером 27.

На фиг. 23 приведена СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы, изготовленной из асимметричной бутират-ацетоцеллюлозной мембраны согласно процедуре примера 28.

На фиг.24 приведена СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы и ацетата целлюлозы, полученной в соответствии с примером 29.

На фиг.25 показано СЭМ-поперечное сечение стенки капсулы, изготовленной из асимметричной мембраны смешанного бутирата ацетоцеллюлозы и этилацетата (пример 30).

На фиг.26 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки капсулы из асимметричной мембраны, изготовленной из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы (пример 31).

На фиг.27 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из пропионата ацетоцеллюлозы в соответствии с примером 32.

На фиг.28 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из нитроцеллюлозы в соответствии с процедурой примера 33.

На фиг.29 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из фталата ацетоцеллюлозы в соответствии с примером 34.

На фиг.30 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из примеллилата ацетоцеллюлозы асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с процедурой примера 35.

На фиг.31 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из поливинилового спирта, приготовленной в соответствии с процедурой примера 36.

На фиг.32 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из этиленвинилового спирта в соответствии с примером 37.

На фиг.33 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из полиуретана в соответствии с примером 38.

На фиг.34 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из поливинилиденфторида, изготовленной в соответствии с процедурой примера 39.

На фиг.35 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полисульфона асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 40.

На фиг.36 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полиметилметакрилатной асимметричной мембраны, изготовленной в соответствии с примером 41.

На фиг.37 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полиамидной асимметричной мембраны, изготовленной в соответствии с примером 42.

На фиг.38 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы в соответствии с процедурой примера 43.

На фиг.39 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из смеси этилцеллюлозы и тримеллитата ацетоцеллюлозы, приготовленной в соответствии с примером 44.

На фиг. 40 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки шарика асимметричной мембраны из этилцеллюлозы с лекарством. Мембрана нанесена в соответствии с процедурой примера 45.

На фиг.41 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки асимметричной мембраны шарика бутирата ацетоцеллюлозы, с лекарством. Мембрана нанесена в соответствии с примером 46.

На фиг. 42 приведены водные потоки и соответствующие скорости выделения различными капсулами с асимметричными мембранами, приготовленными в соответствии с примером 47.

На фиг. 43 приведено СЭМ-поперечное сечение многослойных асимметричных мембран шариков из ацетата целлюлозы, приготовленных в соответствии с примером 49.

На фиг.44 иллюстрируется скорость выделения капсулами активного вещества с асимметричными мембранами при разных соотношениях пластификаторов (по примеру 52).

Как ранее указывалось, асимметричная мембрана включает две области или мембранные слои. Подструктура представляет собой относительно тонкую и сильно пористую по своей природе структуру. Поверх такой структуры находится очень плотная тонкая оболочка.

Асимметричные мембраны по настоящему изобретению изготавливают из производных целлюлозы. В частности, они включают сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы, а именно: моно-, ди-, и три-ацильные сложные эфиры, в которых ацильная группа содержит два-четыре атома углерода, и низшие алкильные простые эфиры целлюлозы с алкильными группами, содержащими 1-4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы также включают смешанные сложные эфиры, такие как бутират ацетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфирами целлюлозы, в том числе смеси сложных и простых эфиров целлюлозы могут использоваться при изготовлении асимметричных мембран по настоящему изобретению, могут применяться такие производные целлюлозы, которые используются в мембранах с обратным осмосом, например нитрат целлюлозы, ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлозы, фталат ацетоцеллюлозы, метилкарбамат ацетоцеллюлозы, сукцинат ацетоцеллюлозы, диметаминоацетат ацетоцеллюлозы, этилкарбонат ацетоцеллюлозы, хлорацетат ацетоцеллюлозы, этилоксалат ацетоцеллюлозы, метилсульфонат ацетоцеллюлозы, бутилсульфонат ацетоцеллюлозы, пара-толуолсульфонат ацетоцеллюлозы, цианоацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.

Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилгалогенидом. Некоторые из обычных сложных эфиров целлюлозы являются товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394-60, 398-10 и 400-25, которые содержит ацетила соответственно 39,4, 39,8 и 40% производятся фирмой Истман Кемикл Ко, Кингспорт, Тенн.

Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут применяться такие материалы, как полисульфонаты, полиамиды, полиуретаны, полипропилен, этиленвинилацетат, поливинилхлорид, поливиниловый спирт, этиленвиниловый спирт, поливинилиденфторид, полиметилметакрилат, а также многие другие вещества.

Как уже указывалось, было найдено, что таблетки и горошины или шарики могут покрываться асимметричными мембранами, и оболочки капсул могут изготавливаться в виде асимметричных мембран для выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления в течение определенного промежутка времени.

Такие мембраны формируются фазоинверсивным способом (Р. Е. Кестинг "Синтетические полимерные мембраны", Вили-Интерсайенс, 2 изд. 1985). В соответствии с указанным способом осуществляют определенным образом фазовое разделение полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться либо влажный, либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер растворяют в растворяющей системе, состоящей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора наносят на выделяющее изделие, в частности на таблетки, шарики или капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени проводят сушку на воздухе, после чего покрытые изделия погружают в гасящую ванну с растворителем, в котором полимер нерастворим, но растворяющим первоначальную полимерную растворяющую систему. Гасящая ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии. При влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а последующие предназначены для усиления сушки мембраны.

При влажном способе также возможно применение порообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообразующие вещества, как правило, являются плохими растворителями для полимера и обычно удаляются в охлаждающей ванне во время осаждения полимера.

Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом применяют растворяющую систему для полимера и порообразователя, причем последний не является растворителем для полимера. Как и при влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразователя, однако при сухом способе растворитель полностью удаляют испарением. Для успешного получения асимметричной мембраны сухим способом необходимо испарять растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Кроме того, порообразователь не должен растворять полимер.

Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен для регулирования пористости подструктуры асимметричной мембраны. Поровые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к появлению микропор или группы отверстий на внешней оболочке изделия. Повышая содержание порообразователя, можно получить как изделия с пористой подструктурой и неперфорированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой (фиг.8-11, пример 11).

В качестве порообразователей при влажном способе применяют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4, 10%-ную водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразователя возможно применение ацетата натрия или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных растворителях и удаляются растворением из осажденного полимера при использовании водных гасящих ванн, в результате чего образуются макропоры в плотной мембране или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относятся глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давления при осаждении полимера также может приводить к усилению порообразования при осуществлении сухого способа. Например, струевая сушка шариков, покрытых полимерным раствором под давлением, в камере при пониженном давлении может сопровождаться образованием макропор (фиг.20, пример 23). Если изделие предназначено для применения в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должен быть фармацевтически приемлемым. Следует иметь в виду, что для некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее применять малые количества порообразователя или вообще не применять порообразователь.

Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрытия) также возможно путем регулирования режима гашения в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близи точки кипения растворителя, используемого в растворе полимера для покрытия, это будет приводить к быстрому испарению растворителя и образованию макропор при осаждении полимера в гасящей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макропор в мембранной оболочке. Таким образом, в зависимости от состава и температурного режима гасящей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.

Макропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить, используя в качестве материала мембраны два или большее число несовместимых полимеров. Количество пар на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получаться перфорированной или неперфорированной в зависимости от природы применяемых полимеров и их концентраций в растворе для покрытия (фиг.24, пример 29).

Возможно образование макропор на месте прорыва плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над каналами подструктуры. В результате чего получают из неперфорированной мембраны перфорированную при применении.

Выделение из изделий по изобретению активных субстанций и наполнителей осуществляется либо путем диффузии, либо осмоса, либо за счет обеих эффектов (фиг.5 пример 6).

Диффузионное выделение представляет собой пассивный процесс, при котором поток активных веществ направлен из области высоких концентраций (внутренней области изделия) в область низких концентраций (внешняя область изделия). Выделение под действием осмоса применимо к различным осмотически эффективным соединениям, заключаемым в сердцевине изделия. Такие осмотические эффективные соединения являются движущей силой устройства и обуславливают повышенное осмотическое давление внутри изделия относительно окружающей среды, которая при терапевтическом использовании для лечения людей перорально является водной. В качестве осмотически эффективных веществ используются сахара, такие как тростниковый сахар, лактоза, фруктоза, маннит и т. п. водорастворимые соли, такие как хлорид натрия, карбонат натрия, хлорид калия, хлорид кальция и сульфат натрия, водорастворимые кислоты, спирты, поверхностно-активные вещества и т. п. Если изделия по изобретению предназначены для медицинской или ветеринарной практики, препараты, усиливающие осмос, должны быть фармацевтически приемлемыми.

К числу других наполнителей, которые могут использоваться в изделиях по изобретению, относятся такие водорастворимые связующие, как полиэтиленгликоль, желатина, агар, карбоксицеллюлоза, этилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, водорастворимый крахмал, поливинилпирролидон и т. п. водонерастворимые связующие, такие как ацетат целлюлозы, полиуретан, эпоксиды и подобные соединения. Наполнители могут включать также смазочные вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, а также органические кислоты и неорганические и органические основания, которые облегчают солюбилизацию активных веществ при выделении.

Область применения достаточно широка и включает употребление изделий человеком и животным, а также внесение их в почву, на поверхность растений, ввод в воздух, в водную среду и пищу и напитки.

Что касается активных препаратов, то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарственные, питательные вещества, регуляторы роста растений, удобрения, биоциды, инсектициды, пестициды, феромоны, гермициды, а также вещества бытового назначения, такие как комнатные деодоранты, отдушки, репелленты от насекомых, хлорирующие препараты для плавательных бассейнов, ароматизаторы.

В том случае, когда активной субстанцией является лекарственный препарат, то могут использоваться антигипертензивное вещество, успокаивающие, противовоспалительное вещества, бронходилятор, гипогликемический препарат, препараты от кашля и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, противоязвенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующее, мышечные релаксанты, противосудорожные, антидепрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и т. п. Более того, такие лекарства могут быть в виде раствора, дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы.

Формы изделий по изобретению могут быть существенно различными. Это могут быть таблетки, капсулы, шарики, предназначенные для использования в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы использоваться в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров для хлорирования бассейновой воды в течение длительного периода времени или для введения больших количеств других активных веществ.

Суммируя сказанное относительно природы мембран в изделиях по изобретению и относительно методов выделения активных веществ из сердцевины указанных изделий, необходимо подчеркнуть, что мембрана должна быть проницаемой, что означает наличие у нее способности пропускать как растворитель, так и активное вещество, неперфорированной, что означает отсутствие видимых макропор на плотной тонкой оболочке. Если оболочка достаточно прочная или осмотическое давление внутри изделия достаточно низкое, выделение из такого изделия осуществляются практически путем диффузии (выражение "практически" или "существенно" означает, что выделение за счет указанного механизма осуществляется более чем на 50% от полного выделения). Если макропоры в тонкой оболочке образуются на месте, выделение из такого изделия продолжает осуществляться за счет диффузии. Если сердцевина изделия содержит осмотически эффективные соединения или вещества, осмотическое давление может прорвать оболочку над каналами подструктуры. В этом случае выделение будет осуществляться в основном путем осмоса.

Также возможны проницаемые и перфорированные мембраны. Истечение или выделение при отсутствии осмотических веществ будет осуществляться в основном за счет диффузии, если само активное вещество не является осмотически эффективным. В присутствии веществ, усиливающих осмотическое давление в сердцевине изделия, выделение осуществляется фактически за счет осмоса.

Возможны также полупроницаемые мембраны, что означает возможность прохождения через нее лишь растворителя, и неперфорированные. Если внутреннее давление в сердцевине изделия достаточно высоко, возможно образование макропор на месте, как указывалось ранее, и в этом случае выделение будет осуществляться существенно за счет осмоса.

Скорость выделения активных субстанций из изделий по изобретению может регулироваться за счет механизма выделения, проницаемости мембраны, природы наполнителей, размера изделия и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно выделение активных веществ путем осмоса протекает быстрее, чем путем диффузии, при постоянстве других факторов. Наполнители, которые предназначены для солюбилизации активных веществ, ускоряют выделение из изделия. К числу других факторов, которые могут влиять на скорость выделения, относятся толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. В случае использования изделий в виде шариков с многослойными покрытиями выделение активных веществ протекает медленно (фиг.18 пример 21). Наличие в материале, используемом для изготовления мембран, одного или нескольких пластификаторов может усиливать проницаемость указанных м