8-замещенные-2-аминотетралиновые производные и способы из получения

8-замещенные-2-аминотетралиновые производные и способы из получения

Реферат

 

Предложены соединение формулы I, где Z означает водород или галоген, Q означает COR¹ или 5- или 6-членный арил, который может содержать 1 или 2 гетероатома из N, O или S, возможно замещенный или конденсированный, где R означает водород или C₁-метил (цис-конфигурация), R¹ означает C_1-6-алкил или ароматическое кольцо, которое может содержать гетероатомы O или S, и может быть замещено или сконденсировано с возможно замещенным бензольным кольцом, R² означает атом водорода или C_1-6-алкил, а R³ может иметь различные значения, указанные в пункте 1 формулы, и его энантиомеры или соли, способы получения указанных соединений, лекарственные препараты на их основе, а также способ лечения заболеваний центральной нервной системы при использовании указанных соединений. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым 8-карбониларилзамещенным 2-аминотетралинам, их энантиомерам и солям, способам их получения, лекарственным препаратам на их основе и использованию указанных соединений в терапии.

Цель настоящего изобретения создать соединения для терапевтического использования особенно соединений, проявляющих лечебное действие через центральную нервную систему. Другой целью является создание соединений с селективным действием на 5-гидрокситриптаминовые рецепторы млекопитающих, в том числе человека.

Терапевтически полезные производные тетралина, оказывающие действие на 5-гидрокситриптаминовые нейроны у млекопитающих, описаны в EP N 41488, 270947 и 272534.

Цель настоящего изобретения получить новые соединения, имеющие высокую степень сродства с 5-гидрокситриптаминовыми рецепторами центральной нервной системы с одновременным их действием в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов к серотониновым рецепторам.

Таким образом, новые соединения формулы I предлагаемого изобретения, а также их энантиомеры и соли полезны для терапевтического лечения опосредованных 5-гидрокситриптамином состояний и расстройств, таких как депрессия, беспокойство, анорексия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, мигрень, нарушения терморегуляторных и половых функций. Дополнительные аспекты изобретения относятся к использованию указанных соединений, их энантиомеров и солей для снятия боли и модуляции сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы: в которой R означает водород или метил при условии, что C₁- метильный заместитель находится в цис-конфигурации; Z представляет водород или галоген; Q представляет COR¹ или фенил, фурил, тиенил, пиразолил, тиазолил, пиридил, хинолил, индоксазинил, индолил, бензофуранил, не обязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, или низшим алкокси; R¹ представляет C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил или фенил, не обязательно замещенный галогеном или низшим алкокси; R² представляет водород или C_1-6-алкил; R³ представляет группу C_1-6-алкил или -(CH₂)_a-R⁴, в которой a представляет 4; R⁴ представляет -NR¹¹R¹²; R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют кольцо: где n представляет 1 или 2, и их энантиомеры и физиологически приемлемые соли.

C₁-C₆-алкил в формуле I означает неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, C₃-C₆-циклоалкил означает циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. В качестве предпочтительных алкильных групп используют C_1-4-алкилы.

Низшая алкоксигруппа в формуле I представляет алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, например метокси, этокси, пропокси или бутокси, предпочтительно метокси и этокси.

Галоген в формуле I означает фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно фтор, хлор и бром, особенно фтор.

Соединения предлагаемого изобретения содержат один или два асимметрических атома углерода. Когда R означает водород, заявленные соединения содержат асимметрический атом углерода у азота, то есть C₂, и когда R означает метил, соединения содержат асимметрический атом углерода у азота и асимметрический атом углерода у метильной группы, то есть C₁ и C₂. Таким образом, предлагаемые соединения существуют в форме двух или четырех стереоизомеров, то есть энантиомеров и/или диастереоизомеров. В объем предлагаемого изобретения входят как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси. Терапевтические свойства заявляемых соединений в большей или меньшей степени могут быть приписаны и рацемату и энантиомерам.

Было найдено, что C₁-метилированные производные формулы I, в которых метильныЙ заместитель находится в цис-конфигурации относительно 2-амино заместителя с C₂, являются сильными агонистами 5-гидрокситриптаминового рецептора. Предпочтительные соединения имеют 1S-, 2R-конфигурацию.

Для получения нетоксичных физиологически приемлемых аддитивных солей кислот предлагаемых соединений могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты. В качестве примера можно привести серную, азотную, фосфорную, щавелевую, соляную, бромистоводородную, лимонную, уксусную, молочную, винную, памовую кислоты, этансульфокислоту, сульфаминовую, янтарную, циклогексилсульфаминовую, фумаровую, малеиновую и бензойную кислоты. Эти соли легко получают общеизвестными способами.

К предпочтительным соединениям относят такие, в которых Q представляет фенил, фторфенил, тиенил или фуранил или группы COR¹, в которых R¹ означает CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, циклопропил, метилциклопропил, метилциклобутил, и R² означает C_1-6-алкил, а R означает водород.

Соединения предлагаемого изобретения можно получить одним из следующих способов, которые составляют еще один аспект изобретения.

а) Превращают соединение формулы II где X представляет уходящую группу, например трифторметансульфонатную (ТФ), фосфонатную, галогенидную, например Br или J, и R, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, путем замещения группы X карбоксильной группой COR¹ с получением соединения формулы IA.

Соединение II можно превратить в соединение IA с помощью следующего каталитического цикла. Металл (М) должен быть переходным металлом с нулевой валентностью М⁰, таким как Pd или Ni, который способен подвергаться окислительному присоединению к арил-X-связям, например арилгалогеновым связям. М⁰ может получаться in situ путем обработки М¹¹ окисью углерода (CO). М¹ должен быть таким металлом, как Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li который способен к трансметаллированию первоначально образованным карбонилированным -арил-металл-X-комплексом (например, s-арил-металгалогенидным комплексом).

Дополнительными реагентами являются окись углерода, амин, такой как триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил и т.д. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 40 до 120^oC и давлении от 1 до 5 бар.

b) Соединение IA можно получить с помощью обратного процесса.

Реакцию осуществляют в виде каталитического цикла с использованием переходного металла нулевой валентности М⁰, например Pd или Ni, обладающего способностью окислительного присоединения к группе R¹-X, где R¹ имеет вышеуказанные в формуле IA значения, а X означает уходящую группу, такую как галогенид, осуществляют обработку окисью углерода с последующим добавлением соединения формулы III.

R¹-CO-M¹¹-X может также получаться непосредственно из R¹-COCl. Условия реакции и реагенты аналогичны используемым в вышеуказанном способе "а".

с) превращают соединение формулы II где X означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатная (ТФ), фосфатная, галогенидная, например Br, или J, а R, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, путем замещения группы Х 5- или 6-членным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O или S, и является или замещенным, или сконденсированным у двух соседних атомов углерода с арильным кольцом, как указано выше, с образованием соединения формулы IB.

Соединение формулы II может превращаться в соединение Ib с помощью реакции с переходным металлом с нулевой валентностью М⁰, таким как Pd или Ni, обладающим способностью к окислительному присоединению к арил-X-связи. Подходящий арил-заместитель может быть введен при использовании триалкил-арилстаннана.

Дополнительными реагентами являются амин, например триэтиламин, и соль лития, например хлористый литий. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диоксане, ацетонитриле или диметилсульфоксиде, при температуре от 40 до 120^oC.

d) превращают соединение формулы V , где X означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатную, Z означает галоген, а R, R², R³ имеют вышеуказанные значения, с помощью замещения группы X группой Q, которая означает группу COR¹ или 5- или 6-членный арил, определенный выше.

е) превращают соединение формулы IV (описанное в EP N 272534) , где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, путем замещения нитрила карбоксигруппой COR¹ с образованием соединения формулы IA. Реакцию проводят с помощью обработки соответствующим металлоорганическим реагентом, предпочтительно литийорганическим соединением или реактивом Гриньяра в инертном органическим растворителе, предпочтительно в неполярном апротонном растворителе, таком как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, после чего осуществляют гидролиз промежуточного комплексного соединения с образованием целевого продукта.

Фармацевтические препараты В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I вводятся, как правило, перорально, ректально или с помощью инъекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активное вещество или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, например хлоргидрата, бромгидрата, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и аналогичных, в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может быть представлена в виде жидкого, полужидкого или твердого препарата. Активное вещество обычно составляет от 0,1 до 99 мас. препарата, более конкретно от 0,5 до 20 мас. для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50 мас. для препаратов, предназначенных для перорального приема.

Для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I в форме единичной дозы для перорального введения, выбранное соединение может смешиваться с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатиной или поливинилпирролидоном, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.д. и затем прессоваться в таблетки. Для получения таблеток с покрытием сердцевину, полученную вышеуказанным способом, можно покрывать концентрированным раствором сахара, который может включать, например, аравийскую смолу, желатин, диоксид титана и т.д. В альтернативном варианте таблетку можно покрывать любым известным специалисту полимером, растворенном в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. Можно добавлять в указанные покрытия красящие вещества для упрощения различения таблеток, содержащих различные активные вещества или разные количества активных соединений.

Для получения капсул из мягкой желатины активное вещество можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Капсулы на основе твердой желатины могут содержать гранулы активного вещества с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (картофельного, кукурузного или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы можно также заполнять лекарственным препаратом в жидкой или полужидкой формах.

Единичные дозы для ректального применения могут быть в форме растворов или суспензий, либо их можно получить в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, либо желатиновых капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального использования могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих примерно от 0,2 до 20 мас. активного вещества, описанного здесь, а остаток составляет сахар, и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие препараты могут не обязательно включать красящие вещества, отдушки или вкусовые агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие известные в данной области наполнители.

Растворы для парентерального применения в виде инъекций можно получить в форме водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации примерно от 0,5 до 10 мас. Указанные растворы могут также содержать стабилизаторы и/или буферные агенты. Для удобства указанные растворы могут производиться в ампулах с различной дозировкой для приема.

Подходящая суточная доза предлагаемых соединений при терапевтическом применении к человеку составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела при пероральном введении и от 0,001 до 100 мг/кг массы тела при парентеральном приеме.

Пример 1. (+/-)-2-(Дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралин Раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (7,0 г, 24,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют к смеси карбоната калия (3,4 г, 24,8 ммоль) и 8-гидрокси-2- (дипропиламино)тетралина (3,06 г, 12,4 ммоль) в дихлорметане (300 мл), выдерживают смесь при -70^oC. Охлажденную ванну удаляют, и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь экстрагируют охлажденным льдом, насыщенным водным раствором карбоната калия. Органический слой сушат (карбонат калия), фильтруют и концентрируют. После очистки остатка на колонке из глинозема при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:8), получают 5,01 г масла, которое превращают в гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси этанол/простой эфир получают 5,01 г (97%) очищенного хлористоводородного 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина. (+)-(R)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин и (-)-(S)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин получают аналогичным способом из соответствующих энантиомеров 8-гидрокси-2-(дипропиламино)тетралина, которые можно получить с высоким выходом и оптической чистотой.

Пример 2. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (455 мг, 1,2 ммоль), тетраметилолова (257 мг, 1,44 ммоль), хлорида лития (158 мг, 3,7 ммоль), дихлор-[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl₂) (дффф); 61 мг, 0,07 ммоль), молекулярных сит (4; 120 мг) и диметилформамида (10 мл), перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 14 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат, распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Чистые фракции сливают и концентрируют, и после обработки полученного масла эфирным хлористым водородом получают 158 мг (70%) очищенного гидрохлорида 8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина, который может перекристаллизовываться из CHCl₃ диэтилового эфира. Т. пл. - 125-127^oC.

Пример 3. Гидрохлорид (+/-)-метил-2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (3,5 г, 9,2 ммоль), триэтиламина (1,86 г, 18,4 ммоль), ацетата палладия (11) (62 мг, 0,28 ммоль), 1,1¹-бис(дифенилфосфино)ферроцена (306 мг, 0,55 ммоль), метанола (5,7 г, 184 ммоль) и диметилсульфоксида (70 мл), перемешивают в течение ночи при положительном давлении окиси углерода. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлористого натрия и эфиром. Органический слой сушат (используя сульфат натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке глинозема с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Оставшееся масло превращают в хлористоводородную соль. При перекристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/хлороформ получают 2,08 г (92%) гидрохлорида метил 2-(дипропиламино)-тетралин-8-карбоксилата. Т. пл. 136-137^oC.

Пример 4. (+/-)-8-Карбокси-2-(дипропиламино)тетралин Раствор гидрохлорида 2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата (1,5 г, 4,6 ммоль), гидроокиси натрия (736 мг, 18,4 ммоль), метанола (25 мл) и воды (4 мл) перемешивают в течение ночи. Метанол выпаривают. Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока pH не станет примерно 6. Затем раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют, получая 1,23 г (97%) чистого 8-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла. Гидрохлорид плавят при температуре 245-247^oC, его можно перекристаллизовывать из смеси метанол/диэтиловый эфир.

Пример 5. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина 5%-ный раствор метиллития в простом эфире (0,6 мл, 0,96 ммоль) добавляют к резко охлажденной суспензии гидрохлорида (+/-)-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина (100 мг, 0,32 ммоль) в простом эфире. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Осторожно добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой сушат (карбонатом калия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 4). Очищенные фракции сливают, концентрируют и превращают в гидрохлорид. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил/простой эфир дает 55 мг (56%) чистого гидрохлорида 8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина.

Пример 6. (+)-Ацетил-2-(дипропиламино)тетралин Смесь (+)-2-(пропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (300 мг, 0,79 ммоль), тетраметилстаннана (167 мг, 0,95 ммоль), хлористого лития (104 мг, 2,5 ммоль), дихлор[1,1¹-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl₂) (дффф) (40 мг, 0,047 ммоль), молекулярных сит (4, 120 мг), 2,6-дитретбутил-4-метилфенола (каталитическое количество) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают, и после концентрирования получают 120 мг (42%) (+)-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла.

Пример 7. Гидрохлорид (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина Смесь (-)-2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (910 мг, 2,4 ммоль), тетраметилстаннана (514 мг, 2,88 ммоль), хлористого лития (315 г, 7,44 ммоль), дихлор-[1,1¹-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12 мг, 0,144 ммоль), молекулярных сит (4 240 мг), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатора) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 18 часов при 90^oC. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло превращают в гидрохлорид, при перекристаллизации которого из смеси хлороформ/простой эфир получают 323 мг (44%) чистого (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина гидрохлорида. Т. пл. 114-116^oC, []_D: -123,2^oC (с 1,0, MeOH).

Пример 8. Гидрохлорид (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино)тетралина Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметил)окси] тетралина (200 мг, 0,52 ммоль), фенилтриметилстаннана (154 мг, 0,64 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), дихлор[1,1¹-бис- (дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (26 мг, 0,332 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (в качестве катализатора) и молекулярных сит (4, 40 мг) в диметилформамиде перемешивают при температуре 110^oC в атмосфере окиси углерода в течение 15 часов. Смесь разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир, 1:16. Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывают эфирным хлористым водородом, получая 100 мг (52%) чистого гидрохлорида (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино)тетралина.

Пример 9. (+/-)-8-(1-Оксопентил)-2-(дипропиламино)тетралин Смесь гидрохлорида 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси] тетралина (216 мг, 0,52 ммоль), тетрабутилстаннана (218 мг, 0,64 ммоль), триэтиламина (105 мг, 1,04 ммоль), хлористого лития (68 мг, 1,6 ммоль), дихлор-[1,1¹- бис-(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (26 мг, 0,03 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (в каталитическом количестве) и молекулярных сит (4, 40 мг) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 120^oC. Смесь отфильтровывают, а полученный фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывает эфирной щавелевой кислотой, давая 150 мг (71%) оксалата в виде масла.

Пример 10. Оксалат (+/-)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралина Смесь рацемического 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (450 мг, 1,2 ммоль), триметилфенилстаннана (433 мг, 1,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (69 мг, 0,06 ммоль), хлористого лития (153 мг, 3,6 ммоль) и 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 15 мл диоксана и 1,5 мл диметилформамида перемешивают при 105^oC в колбе с притертой пробкой в течение 3 дней. Полученную смесь фильтруют (целит), концентрируют и разделяют на слой насыщенного раствора бикарбоната калия и эфирный слой. Органический слой сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании вначале петролейным эфиром, а затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), и после этого простым эфиром/петролейным эфиром (1: 20). Чистые фракции собирают и обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая 232 мг (48%) оксалата (+/-)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. 162-163^oC. (+)-(R)-8-фенил(дипропиламино)тетралин и (-)-(S)-8-фенил-2-(дипропиламино)тетралин получают аналогично из (R)- и (S)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина, соответственно.

Пример 11. Оксалат (+/-)-8-(2-фуранил)-2-(дипропиламино)тетралина Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,26 ммоль), фуран-2-ил-триметилстаннана (75 мг, 0,32 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) (12 мг, 0,014 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), молекулярных сит (60 мг) и 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 3 мл диметилформамида перемешивают при температуре 90^oC в герметичной колбе в течение ночи. Смесь фильтруют (через целит) и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя смесь простой эфир/петролейный эфир в качестве элюента. Чистые фракции собирают, обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая белый порошок, после перекристаллизации которого из смеси MeOH/простой эфир получают 36 мг (36%) оксалата (+/-)-8-(фуран-2-ил)-2-(дипропиламино) тетралина. Т. пл. 113-114^oC.

Пример 12. Оксалат (+/-)-8-(бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина Смесь рацемического 2-дипропиламино-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (400 мг, 1,04 ммоль), бензофуран-2-илтриметилстаннана (444 мг, 1,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (60 мг, 0,52 ммоль), хлористого лития (140 мг, 3,24 ммоль) и 266-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 12 мл 1,4-диоксана и 1,2 мл диметилформамида перемешивают при 105^oC в герметичной колбе в течение 3 дней. Смесь фильтруют (через целит), концентрируют и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната калия и простым эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании петролейным эфиром, затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), далее смесью простой эфир/петролейный эфир (1: 20) и, наконец, простым эфиром. Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирной щавелевой кислотой получают 220 мг (48%) оксалата (+/-)-8-(бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. - 168-170^oC.

Пример 13. (1S,2R)-1-Метил-2-(дипропиламино)-8- (трифторметилсульфонилокси)тетралин Раствор гидрохлорида (1S,2R)-1-метил-8-метокси-2-(дипропиламино)тетралина (J. Med. Chem. 1987, 30, 2105-2109) в свежеперегнанном 48%-ном растворе HBr перемешивают при 120^oC в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между охлажденным льдом насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток неочищенного (1S,2R)-8-гидрокси-1-метил-2-(дипропиламино)тетралина используют непосредственно на следующей стадии. К смеси деметилированного исходного материала и карбоната калия (1,0 г, 6,6 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляют раствор ангидрида трифлововой (трифторметансульфоновой) кислоты (1,3 г, 4,4 ммоль) в 10 мл дихлорметана при -78^oC в течение 15 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между насыщенным раствором карбоната калия и эфиром. Органический слой сушат карбонатом калия, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь простой эфир/петролейный эфир (1:8). Очищенные фракции собирают и концентрируют, получая 744 мг (86%) свободного основания трифлата.

Пример 14. (1S,2R)-8-Бензоил-1-метил(дипропиламино)тетралина гидрохлорид Смесь, состоящую из (1S,2R)-1-метил-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,25 ммоль) (пример 13), фенилтриметилстаннана (80 мг, 0,33 ммоль), хлористого лития (33 мг, 0,77 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (13 мг, 0,015 ммоль), 2,2-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) и молекулярных сит (4, 40 мг) в 3 мл диметилформамида, перемешивают при 90^oC в атмосфере окиси углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют (через целит), концентрируют и хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирным HCl получают белый порошок, после перекристаллизации которого хлороформом и простым эфиром получают 45 мг (47%) гидрохлорида (1S, 2R)-8-бензоил-1-метил-2-(дипропиламино)тетралинаю Т. пл. - 147,5-150^oC.

Пример 15. Получение оксалатной соли 2-ди-п-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталина 2-Ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) растворялся в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 25,7 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане). Смесь перемешивалась при -78^oC в течение одного часа, после чего добавлялось 2,4 мл (32,9 ммоль) пропиональдегида. Смесь нагревалась до комнатной температуры, затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 9,1 г желтого масла.

Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалось смесью 3%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 6,5 (82,0%) 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде светлого масла.

Вышеупомянутый продукт растворялся в 250 мл метиленхлорида, и добавлялось 17 г (78,7 ммоль) пиридинийхлорформата (PCC) наряду с 30 г молекулярных сит 4 Смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуры, после чего добавлялось 250 мл простого эфира и целита. Смесь выливалась на короткую силикагельную колонку и элюировалась простым эфиром. Для растворения коричневой суспензии добавлялся метанол, и после добавления простого эфира к реакционной смеси осаждался осадок. Данное вещество добавлялось на колонку и элюировалось 10% -ным метанолом в метиленхлориде. Элюент концентрировался, давая коричневое масло, которое затем очищалось хроматографией на колонке с использованием смеси гексан/простой эфир (2:1), а затем чистого эфира в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукт, объединялись и концентрировались, давая 4,7 г продукта. Образовывалась оксалатная соль 2,5 г данного вещества и перекристаллизовывалась три раза из смеси этанол/простой эфир, давая продукт в виде белого твердого вещества (1,5 г). Т. пл. - 114,5-115^oC.

Элементный анализ: вычислено: C 66,82, H 8,29, N 3,71; найдено: C 67,07, H 8,20, N 4,00.

Пример 16. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-бутаноил- 1,2,3,4-тетрагидронафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) растворялся в 50 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждалась до -78^oC, после чего добавлялся 21 мл н-бутиллития (0,92 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и добавлялась в 1,85 мл (21,0 ммоль) бутиральдегида. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи, после чего она выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 6,4 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью 2%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидрооксидаммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 4,8 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде густого масла.

Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворялось в 200 мл метиленхлорида и добавлялись 4 молекулярные сита (30 г). Смесь перемешивалась, и добавлялось 10,0 г (46,2 ммоль ) PCC. Перемешивание продолжалось в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего смесь выливалась на силикагельную колонку и элюировалось последовательно простым эфиром и 3%-ным метанолом в метиленхлориде, содержащем следы гидрооксида аммония, давая продукт в виде коричневого масла.

Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалась смесью 3%-ного метанола и метиленхлорида, содержащей следы гидроокиси аммония.

Соответствующие фракции объединялись, давая масло, которое растворялось в простом эфире, вызывая образование коричневого осадка. Осадок удалялся фильтрованием, фильтрат упаривался, давая 3,0 г светло-коричневого масла в виде свободного основания целевого соединения.

Один грамм масла превращался в гидробромидную соль и перекристаллизовывался из смеси метанола и этилацетата, давая 0,9 г целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. 122-123^oC. После второй перекристаллизации получали 750 мг. Т. пл. 125-126,5^oC.

Элементный анализ: вычислено C 62,82, H 8,43, N 3,66; найдено: C 63,09, H 8,22, N 3,66.

Пример 17. Получение гидробромидной соли 2-ди-п-пропиламино-8(-метилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 3,5 мл (1,0 М в гексане) н-бутиллития. Спустя 30 минут к полученной смеси добавлялось 0,41 мл (3,5 ммоль) метилизобутирата, смесь перемешивалась в течение 30 минут при -10^oC и затем выливалась в 10%-ный водный раствор соляной кислоты, промывалась простым эфиром, и значение pH доводилось до 10. Смесь затем экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,72 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 190 мг свободного основания целевого соединения.

Соединение превращалось в его гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 80 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. -175-176,5^oC.

Элементный анализ: вычислено C 62,82, H 8,43, N 3,66; найдено: C 62,54, H 8,53, N 3,44.

Пример 18. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(b-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 3,5 н-бутиллития (1,0 М в гексане). Спустя 20 минут добавлялось 0,53 мл (3,5 ммоль) этилизовалерата, и смесь нагревалась до -10^oC и оставлялась стоять в течение 30 минут. Смесь затем выливалась в разбавленную кислоту, промывалась простым эфиром, и показатель pH доводился до 10. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,83 г остатка.

Остаток помещался на колонку из силикагеля и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 50 мг свободного основания целевого соединения.

Свободное основание превращалось в гидробромидную соль, которая перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и гексана, давая 30 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневого порошка. Т. пл. 131-132^oC.

Элементный анализ: вычислено C 63,63, H 8,64, N 3,53; найдено: C 63,35, H 8,42, N 3,83.

Пример 19. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8- диметилпропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г 3,2 ммоль) растворялся в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 4,7 мл н-бутиллития (0,82 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при -78^oC, после чего добавлялось 0,56 мл (4,2 ммоль) метилтриметилацетата. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 1,6 г остатка.

Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 140 мг свободного основания целевого соединения.

Свободное основание превращалось в гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из смеси метанол/этилацетат, давая 80 мг целевого соединения. Т. пл. 157-158^oC.

Элементный анализ: вычислено C 63,63, H 8,65, N 3,53; найдено C 63,39, H 8,46, N 3,43.

Пример 20. Получение оксалатной соли 2-ди-н-пропиламино-8- циклогексанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина Способ A: 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до -78^oC, после чего добавлялось 2,8 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Смесь перемешивалась при -78^oC в течение 45 минут, после чего добавлялось 0,59 мл (3,5 ммоль) этилциклогексанкарбоксилата. Смесь нагревалась до комнатной температуры и затем выливалась в 10% -ный раствор соляной ки