Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью

Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью

Реферат

 

Использование: в качестве соединений, обладающих антимикробной активностью. Сущность изобретения: продукт формулы I, где а - 1, b - 2, с - 1-2; гидроксигруппа, гидроксиалкил C₁ - C₆; R₂-H, алкил C₁-С₆; и Q - группа формулы 2, где R₃-алкил C₁-C₆, замещенный или незамещенный циклоалкильной группой с 3 - 6 атомами углерода, 2,4-дифторфенильной группой; А - атом азота или группа формулы 3, где R⁴-H, алкил C₁-C₆ или атом галоида, R³+R⁴ - трициклическое кольцо формулы 4, где X - атом галогена, y-H, алкил C₁ - C₆. Реагент 1: спироциклическое кольцо формулы 5. Реагент 2: соединение формулы 6 или 7. Структура соединений формул 1 - 7 соответственно: 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 9 ил. 1 табл.

Изобретение относится к бактерицидным спиросоединениям, которые являются ценными в качестве лекарств для людей, ветеринарных лекарств или лекарств для использования в рыборазведении или в качестве антисептиков, и к бактерицидным композициям, содержащим одно или более этих соединений в качестве активных ингредиентов.

Известно множество производных синтетических бактерицидных соединений. Однако многие из высокоактивных производных не поглощаются достаточно хорошо при оральном применении.

Заявитель изобретения добился разработки производных хинолина, которые обладают высокой бактерицидной активностью и показывают достаточную оральную скорость поглощения.

Изобретение относится к спиросоединениям общей формулы 1 где a означает целое число, равное 0 или 1, b означает целое число, равное 2 5 включительно, c означает целое число, равное 0 или 1, и d означает целое число, равное 0 2 включительно; Z означает атом кислорода или серы, где R¹ означает атом водорода, аминогруппу, моноалкиламиногруппу из 1 6 атомов углерода, диалкиламиногруппу, содержащую 1 6 атомов углерода на алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу из 1 6 атомов углерода или гидроксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода; R² означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, гидроксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода, формильную группу или алкилкарбонильную группу из 2 7 атомов углерода R³ означает атом водорода или алкильную группу из 1 6 атомов углерода; Q представляет собой структурный фрагмент формулы II где R⁴ означает алкильную группу из 1 6 атомов углерода, алкенильную группу из 2 6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу из 3 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, алкоксигруппу из 1 6 атомов углерода или алкиламиногруппу из 1 6 атомов углерода; R⁵ означает атом водорода, замещенную или незамещенную аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу из 1 -6 атомов углерода или атом галогена; A означает атом азота или где R⁷ означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, атом галогена, алкоксигруппу из 1 -6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода или цианогруппу; R⁴ может, взятый вместе с R⁵ и/или R⁷, образовать замещенное или незамещенное кольцо, которое может включать атом кислорода, азота или серы, где заместителем является алкильная группа из 1 6 атомов углерода или галоалкильная группа из 1 6 атомов углерода; X означает атом галогена, предпочтительно атом фтора; Y означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, алкоксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода, фенилалкильную группу, содержащую 1 6 атомов углерода в ее алкильном фрагменте, группу дигалоидного бора, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксигруппу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-замещенную-2-оксо-1,3-диоксазол-4-илметильную группу или 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, и солям этих соединений. Более конкретно, изобретение относится к спиросоединениям общей формулы 1, где a означает 1, b означает 2, c равно 0, d означает 1 и Z означает и солям этих соединений. Изобретение также относится к спиросоединениям общей формулы 1, где a означает 1:b означает 3, c равно 0 и d равно 1. и Z означает и солям этих соединений. Изобретение относится к спиросоединениям общей формулы 1, где a означает 1, b означает 2, c равно 0 и d означает 2 и означает и солям этих соединений. Более конкретно изобретение относится к спиросоединениям общей формулы 1, где указанные спиросоединения являются оптически чистыми. Более конкретно, изобретение относится к 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте, 10-(7-амино-5-азаспиро [2,4]гептан-5-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3(S)-метил-7-оксо-2H-пиридо[1,2,3-de] [1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоте, 1-циклопропил-7-(4,7-диапаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-гидрокси-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-1-(2-метил-2-пропил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоте, 7-(7-гидроксиламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте, 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(8-гидроксиметил-6-азаспиро[3,4] октан-6-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-гидроксиметил-2-азаспиро[4,4]нонан-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-гироксиметил-2-азаспиро[4,5] декан-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, 7-(8-амино-6-азаспиро[3,5] октан-6-ил)-1-циклопропил-6,8 -дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте, 10-(8-амино-6-азаспиро[3,4] октан-6-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислоте или 7-(4-амино-2-азаспиро[4,4] нонан-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте. В дальнейшем аспекте изобретение относится к бактерицидной композиции, содержащей соединение общей формулы I в качестве активного ингредиента.

Соединения изобретения характеризуются тем, что каждое из них является соединением циклического амина, имеющим спирокольцо, а также тем, что к нему присоединена производная хинолина через "7-эквивалентое положение". Термин "7-эквивалентное положение" производной хинолина означает, например, 7-положение соединений необязательно замещенной 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 10-положение 7-окспопиридо [1,2,3-de] [1,4]-бензоксазин-6-карбоновой кислоты или 8-положение бензо[ij] хинолизин-2-карбоновой кислоты.

Спирокольцо должно быть в интервале от 3-членного до 6-членного колец, из которых предпочтительными являются 3-членное и 4-членное.

Размер кольца циклического амина, исключая спирокольцо, должен быть в интервале от 4- до 8-членных колец, из которых 5-членное и 6-членное кольца являются предпочтительными. Циклический амин присоединен через его атом азота к "7-эквивалентному положению" производной хинолина.

Этот циклический амин может дополнительно содержать один или более гетероатом, такой как кислород, сера и азот, из которых предпочтительным является азот. Этот атом азота может быть замещен, например, алкильной группой из 1-6 атомов углерода, гидроксиалкильной группой из 1-6 атомов углерода, галоалкильной группой из 1-6 атомов углерода, формильной группой и алкилкарбонильной группой из 2-7 атомов углерода.

Ниже приведены некоторые примеры структур циклического амина, несущих спироциклическое кольцо; 5-азаспиро[2,4] гептановая структура, 6-азаспиро[3,4] октановая структура, 2-азаспиро[4,4]нонановая структура, 2-азаспиро[4,5] декановая структура, 5-азаспиро[2,5]октановая структура, 6-азаспиро[2,5] октановая структура, 6-азаспиро[3,5]нонановая структура, 7-азаспиро[3,5] нонановая структура, 7-азаспиро[4,5]декановая структура, 8-азаспиро[4,5] декановая структура, 2-азаспиро[5,5]ундекановая структура, 3-азаспиро[5,5] ундекановая структура, 4,7-диазаспиро[2,5]октановая структура, 5,8-диазаспиро[3,5] нонановая структура, 6,9-диазоспиро[4,5]декановая структура, 7,10-диазаспиро[5,5] ундекановая структура, 7-аза-4-оксаспиро[2,5]окстановая структура, 8-аза-5- оксаспиро[3,5] нонановая структура, 9-аза-6-оксаспиро[4,5] декановая структура, 7-аза-4-тиаспиро [2,5]октановая структура, 8-аза-5-тиаспиро[3,5] нонановая структура, 9-аза-6-тиаспиро[4,5] декановая структура, 7-аза-4-тиаспиро[2,5]октан-4-оксидная структура, 8-аза-5-тиаспиро[3,5] нонан-5-оксидная структура и 9-аза-6-тиаспиро[4,5]декан-6-оксидная структура.

Если в кольце указанного циклического амина существует дополнительный гетероатом, такой как кислород, сера или азот, или особенно, если такой гетероатом не находится там, то могут существовать группы полярных заместителей на кольце амина, такие, например как аминогруппа, моноалкиламиногруппа из 1-6 атомов углерода, диалкиламиногруппы, содержащие 1-6 атомов углерода на алкильную группу, аминоалкильные группы из 1-6 атомов углерода, аминный фрагмент которых замещен или незамещен алкильной группой из 1-6 атомов углерода или гидроксиалкильной группой из 1-6 атомов углерода, гидроксильная группа, гидроксиалкильная группа из 1-6 атомов углерода, гидроксииминогруппа и алкоксигруппа из 1-6 атомов углерода. Предпочтительными являются аминогруппы.

Эти заместители на спирозамещенном циклическом амине защищены или незащищены соответствующими защищающими группами. Такие защищающие группы могут быть выбраны из групп, которые обычно используются для этого. Например, подходящие защищающие группы включают алкокси-карбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил, и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, пара-метоксибензилоксикарбонильная группа, ацильные группы, такие как ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, формильная группа и бензоильная группа, алкильные или аралкильные группы, такие как трет-бутильная группа, бензильная группа, паранитробензильная группа, параметоксибензильная группа и трифенилметильная группа, эфирные группы, такие как метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа, и силильные группы, такие как триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа.

Если заместитель иной, чем спирокольцо, существует на спирозамещенном циклическом амине и атом углерода, к которому присоединен заместитель, является асимметричным атомом углерода, то существуют стереоизомеры циклического амина. Если такой циклический амин используют как смесь стереоизомеров в качестве заместителя для "7-эквивалентного положения", то получающееся спиросоединение 1 может быть смесью диастереомеров, если в спиросоединении существует второй асимметричный атом углерода. Смесь диастереомеров является смесью соединений, различающихся физическими константами, и не может быть использована в качестве лекарства. В таких случаях циклический амин следует отфракционировать на изомеры перед реакцией.

Если продукт спиросоединения 1 является рецемическим соединением, то рацемат может быть использован. Однако, есть случаи, в которых оптически активная форма является биологически более полезной, чем рацемат. В таких случаях рацемат должен быть подвержен оптическому разделению.

Например, что касается бактерицидной активности двух энантиомеров, имеющих 7-амино-5-азаспиро[2,4] гептановую структуру, то один из них обладает повышенной бактерицидной активностью по сравнению с другим. Обнаружено, что производная 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептана является более активным энантиомером. Этот факт был подтвержден рентгенографическим кристаллографическим анализом одного из изомеров 7-(7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, который дает более активный изомер 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Циклический амин, замещенный спирокольцом, может быть синтезирован следующим образом: Если в качестве примера взять 7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан, то сначала проводят реакцию этилацетоацетата с 1,2-диброметаном в присутствии основания с получением этил-1-ацетил-1- цикопропанкарбоксилата. Затем с помощью брома ацетильную группу этого соединения бромируют с получением этил 1-бромацетил-1-циклопропанкарбоксилата. Это бромацетильное соединение затем циклизуют с бензиламином с получением 5-бензил-4,7-диоксо-5- азаспиро[2,4]гептана. Если проводят реакцию этого соединения с гидроксиламингидрохлоридом, то кетон в 7-положении превращается в оксим с получением 5-бензил-7-(гидроксиимино)-4-оксо-5-азаспиро[2,4] гептана. Этот оксим восстанавливают литийалюминийгидридом с получением спирокольца, содержащего соединения аминопирролидина, а именно 7-амино-5-бензил-5-азаспиро[2,4]-гептана. Если бензильную группу этого соединения элиминируют по обычной методике, такой как каталитический гидрогенолиз, то получают 7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан, который является рацемическим соединением. Если происходит отщепление бензильной группы, то после того, как аминогруппу защищают по реакции с 2-(третбутоксикарбониламино)-2- фенилацетонитрилом), далее для краткости называемом BOC-ON, получают 7-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]гептан.

Оптические изомеры 7-амино-5-азаспиро[2,4] гептана могут быть получены следующим образом.

Сначала проводят реакцию 7-амино-5-бензил-5-азаспиро[2,4] гептана с (R)-N-пара-толуолсульфонилпропилхлоридом с получением 7-[(R)- N-пара-толуолсульфонилпропил]амино-5-бензил-5-азаспиро[2,4]гептана. Эатем проводят реакцию этого соединения с бензилхлоркарбонатом с получением 7-[(R)-N-пара-толуолсульфонилпропил] амино-5-бензилоксикарбонил-5-азаспиро[2,4] гептана. Этот продукт может быть фракционирован на оптически активные соединения с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (далее для кратности называемой HPLC). После разделения каждое соединение обрабатывается 2 нормальной гидроокисью натрия, в процессе которого отщепляются пролиновый фрагмент и бензилоксикарбонильная группа с получением соответствующего оптически активного 7-амино-5- азаспиро[2,4]гептана.

Также было найдено, что когда циклизацию этил-1-бромацетил-1-циклопропанкарбоксилата проводят с использованием оптически активного 1-фенэтиламина вместо бензиламина, то последующее оптическое разделение рацемического соединения облегчается.

Следующая методика является альтернативным синтезом, исходя из 1-ацетил-1-циклопропанкарбонового сложного эфира. Вначале сложноэфирную группу 1-ацетил-1-циклопропанкарбонового сложного эфира расщепляют кислотным или основным гидролизом или каталитическим гидрогенированием. Проводят реакцию этой свободной кислоты с R-/+/-1-фенилэтиламином с получением N-[1-(R)-фенилэтил] -1-ацетил-1- циклопропилкарбоксамида, производной амида. Затем карбонильный фрагмент ацетильной группы этого среднения превращают в кетальную группу и, таким образом, получают N-[1-(R)-фенилэтил]-1-(1,1-этилендиоксиэтил)-1-циклопропанкарбоксиамид. Метильную группу, примыкающую к кетальной группе этого соединения, затем галогенируют, например N-[1-(R)-фенилэтил]-1-(1,1-этилендиоксиэтил)-1-циклопропанкарбоксиамид превращают в N-[1-(R)-фенилэтил] -1-(2-бром-1,1-этилендиоксиэтил)-1- циклопропанкарбоксамид. Это галометильное соединение циклизуют в присутствии основания в 4,7-диоксо-5-[1-(R)-фенилэтил] -5-азаспиро[2,4] гептан-4-этиленацеталь, который является производной пирролидона, несущей спироциклическое кольцо и кетальную функцию. Кетальная функция этого соединения может быть отделена с помощью известной методики гидролиза с получением 4,7-диоксо-5-азаспиро[2,4]гептана. Это соединение можно привести к спироциклическому амину с помощью вышеописанной методики.

Ниже обсужден синтез 4,7-диазаспиро[2,5]октана. Сначала проводят реакцию циклопропан-1,1-диамина с бромом и основанием с получением циклопропан-1,1-дибромамида, который, в свою очередь, обрабатывают алкоксидом с получением спирогидантоина, а, именно, 4,6-диазаспиро[2,4]гептан-5,7-диона. Затем проводят реакцию этого соединения со щелочью с получением 1-аминоциклопропанокарбоновой кислоты. Аминогруппу этого соединения защищают трет-бутоксикарбонильной группой с получением 1-(трет-бутоксикарбониламино)-1-циклопропанкарбоновой кислоты, в которую затем конденсируют с глицинэтиловым сложным эфиром в присутствии дициклогексилкарбодиимида с получением этил(1-трет-бутоксикарбониламино-1- циклопропилкарбониламино)ацетата. После удаления аминозащищающей группы вышеуказанное соединение циклизуют при нагревании с получением спирокольцосодержащего дикетопиперазинового соединения, а, именно, 4,7-диазаспиро[2,5]октан-5,8-диона. Это соединение восстанавливают литийалюминийгидридом с получением спирокольцо-содержащего пиперазинового соединения, а именно 4,7-диазаспиро[2,5]октана.

Синтез производной циклического амина, несущей спироциклическое кольцо, может быть осуществлен по способу, пример которого приведен ниже. Конденсация дисложного эфира циклического алкильного кетона и малоновой кислоты в присутствии тетрагидрохлорида титана дает дисложный эфир циклоалкилиденмалоновой кислоты. Реакция этого дисложног эфира циклоалкилиденмалоновой кислоты и нитрометана в присутствии основания дает аддукт Майкла (например, дисложный эфир (1-нитрометил-1-циклоалкил) малоновой кислоты. Восстановительная циклизация дисложного эфира (1-нитрометил-1-циклоалкил) малоновой кислоты дает сложный эфир пирролидонкарбоновой кислоты, несущий спироциклическое кольцо, например, если спироциклическим кольцом является 4-членное кольцо, то получается сложный эфир 7-оксо-6-азаспиро[3,4]октан-8-карбоновой кислоты. Для восстановительной циклизации более удобным является каталитическое восстановление. Однако, другие химические восстановительные методы также являются приемлемыми. Этот сложный эфир пирролидонкарбоновой кислоты может быть превращен в производную циклического амина, несущую спироциклическое кольцо и трет-бутоксикарбониламинозаместитель по реакции Крутиуса в трет-бутаноле свободной карбоновой кислоты, которую получают расщеплением сложного эфира известным способом, таким как гидролиз или гидрогенолиз. Восстановление пирролидона, несущего спироциклическое кольцо и аминозаместитель после удаления трет-бутоксикарбонильной группы, приводит к получению производной пирролидона, имеющей спироциклическое кольцо и аминозаместитель. Восстановление сложного эфира пирролидонкарбоновой кислоты гидридами металла, такими как литийалюминий гидрид, дает производную пирролидина, несущую спироциклическое кольцо и гидроксиметильный заместитель.

Производное хинолина, которое присоединено к такому спирокольцосодержащему циклическому амину, включают бициклические соединения, такие как 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, и 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, и трициклические соединения, такие как 2,3-дигидро-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de] [1,4] бензоксазин-6-карбоновую кислоту, 6,7-дигидро-1,7- диоксо-1Н, 5Н-бензо[ij] хинолизин-2-карбоновую кислоту, и 6,7-дигидробензо[ij]хинолизин-2-карбоновую кислоту, тетрациклическое соединение, такое как 9,1-эпоксиметано-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4- карбоновую кислоты. Структурные фрагменты показаны на фиг. 1.

Что касается соединений 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, то заместителем в 1-положении может быть, например низшая алкильная группа из 1-6 атомов углерода, такая как этильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа, галоалкильная группа из 1-6 атомов углерода, такая как 2-фторэтильная группа, низшая алкенильная группа из 2-6 атомов углерода, таких как винильная группа, изопропенильная группа, циклоалкильная группа из 3-6 атомов углерода, которая является замещенной или незамещенной, такая как циклопропильная группа, цис-2-митилциклопропильная группа и 2-гем-дигалоциклопропильная группа, арильная или гетероарильная группа, которая является замещенной или незамещенной, такая как 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа и 2-фтор-4-пиридильная группа, алкоксигруппа, или алкиламиногруппа из 1-6 атомов углерода, такая как метиламиногруппа и этиламиногруппа. Среди этих групп заместителей предпочтительными являются этильная группа, 2-фтор-этильная группа, винильная группа, циклопропильная группа, цис-2-метилциклопропильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-4-пиридильная группа, метоксигруппа и метиламиногруппа.

Заместитель во 2-положении предпочтительно означает атом водорода или алкильную группу из 1- 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа и пропильная группа.

Предпочтительным заместителем в 5-положении является атом водорода, аминогруппа, незамещенная моно-C₁-С₆алкиламиногруппа или ди-C₁-C₆алкиламиногруппа, такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диметиламиногруппа и диэтиламиногруппа, гидроксильная группа, гало-C₁-C₆-алкильная группа, C₁-C₆алкоксигруппа, такая как метоксигруппа и этоксигруппа, или атом галогена.

6-положение предпочтительно замещено на атом галогена, особенно на фтор или хлор.

8-положение производной хинолина является замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают атом галогена C₁-C₆алкильную группу, C₁-C₆алкоксигруппу, гало-C₁-C₆алкильную группу и цианогруппу. Предпочтительные заместители означают хлор, фтор, метильную и метоксигруппы.

Что касается структуры хинолина, она может быть не только бициклической структурой, но также трициклической или тетрациклической структурой, образованной между 1-положением и либо 8-положением, либо 2-положением, или между 1-положением и каждым из 8- и 2-положений хинолинового кольца. Кольцо, образуемое в таких случаях, находится предпочтительно в интервале от 4-членного до 7-членного колец и более желательно в виде 5-членного или 6-членного колец.

Образуемое таким образом кольцо может включать атомы азота, кислорода и серы. Более того, могут содержаться не только обычные связи, но также и двойные связи, и кольцо может быть ароматическим. Кроме того, такие кольца являются замещенными или незамещенными C₁-C₆алкильными группами или гало-C₁-C₆алкильными группами.

Что касается производных трициклического хинолина, то беря в качестве примера 2,3-дигидро-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de] [1,4]бензоксазин-6-карбоновую кислоту, 3-положение может быть замещено алкильной группой из 1-6 атомов углерода, которая предпочтительно находится в S-конфигурации. 9-положение предпочтительно замещено атомом галогена, который предпочтительно означает фтор или хлор. Вышеуказанный статус замещения может быть эквивалентно применен к другим производным трициклического хинолина, таким как 2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de] [1,4]бензотиазин-6-карбоновая кислота и 6,7-дигидро-1H, 5H-бензо[ij] хинолизин-2-карбоновая кислота. В случае 3-алкил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[3,2,1-ij]-1,3,4-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 9-положение предпочтительно замещено атомом галогена, который означает предпочтительно фтор или хлор.

Предпочтительными производными хинолина, которые могут быть присоединены к указанному спирокольцосодержащему циклическому амину, являются соединения 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Спирокольцосодержащий циклический амин может быть введен в такую производную хинолина по способам, описанным в Европейском патенте (EP)-A-167763, EP-A-195841, EP-A-160578 и EP-A-206283.

Способы получения настоящих соединений описаны ниже с помощью схемы реакции, где a, b, c, d, z, A, R⁴, R⁵, R⁶, Y и X принимают определенные выше значения; X' означает атом галогена, предпочтительно атом фтора. Таким образом, когда проводят реакцию спирокольцосодержащего циклического амина с 7-галохинголинпроизводной, то атом азота пирролидинового кольца присоединяется к 7-положению хинолонового кольца с получением целевой производной хинолона.

В исходном соединении производной хинолона, например 1-циклопропил-6-фтор-7-гало-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, атом галогена в 7-положении может быть хлором или фтором. Эти исходные соединения могут быть синтезированы по способам, описанным в EP-A-167763 и EP-A-195841. Другие соединения хинолона могут быть также синтезированы известными способами.

(Например, 7-хлор-6-фтор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, EP-A-27752; 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[3,2,1-ij] -1,3,4-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота, заявка Японии (Japan Kokai) 88-132891; 9,1-эпотксиметано-7,8-дифтор-5-оксо-5H-тиазоло[3,2-a] хинолин-4-карбоновая кислота, заявка Японии (Japan Kokai) 89-117888; 7,8-дифтор-5-оксо-5H-тиазоло[3,2-a] хинолин-3-карбоновая кислота, патент США 4450104; 7-галогено-6-фтор-1-метил-4-оксо-4H-[1,3]-тиазэто[3,2-a] хинолин-3-карбоновая кислота, заявка Японии (Japan Kokai) 88-107990; 9,10-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de] [1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота, EP-A-47005).

В способе, описанном в EP-A-195841, интермедиатное соединение 3-хлор-2,4,5-трифторбензойной кислоты синтезируют в 10 реакционных стадий. В противоположность этому, заявитель настоящего изобретения предложил способ синтеза вышеуказанного соединения в одну стадию, исходя из 3-амино-2,4,5-трифторбензойной кислоты, и нашел, что этот способ применим также для других производных бензойной кислоты.

Кроме того, в качестве исходного вещества для реакции со спирокольцосодержащим амином возможно использование производной хинолона, карбоксильная группа которой в 3-положении (или 3-эквивалентном положении) этерифицирована замещенным соединением бора. Этот сложный эфир, например, является соединением, имеющим следующую группу-заместитель в 3-положении (или 3-эквивалентном положении) хинолонового ядра, образующую хелат с карбонильной группой в 4-положении или (4-эквивалентном положении) кольца хинолона.

Вышеуказанный атом фтора может быть различным атомом галогена или ацетоксигруппой.

Дигалогенированное соединение бора может быть легко получено из производной свободной карбоновой кислоты и соответствующего соединения тригалогенированного бора, такого как трифторид бора эфирный комплекс.

Таким образом, производную карбоновой кислоты суспендируют или растворяют в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, и добавляют избыток комплекса трифторид бора диэтиловый эфир. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакция может быть проведена при комнатной температуре, но при необходимости и при нагреванием вплоть до 100^oC. Реакция завершается через интервал времени от 30 мин до 24 ч. Так как продукт реакции обычно осаждается, то осадок отбирают, промывают инертным растворителем, таким как эфир, и сушат при пониженном давлении (EP-A-206283).

Производные, в которых карбоксильный фрагмент в 3-положении (или 3-эквивалентном положении) этерифицирован, являются полезными синтетическими интермедиатами или предшественниками лекарств. Например, сложные эфиры такие как, алкильные сложные эфиры, бензильные сложные эфиры, алкоксиалкильные сложные эфиры, фенилалкильные сложные эфиры или фенильные сложные эфиры, являются полезными в качестве синтетических интермедиатов.

Реакцию введения спирокольцосодержащего циклического амина обычно проводят в присутствии кислотного акцептора. В то время как кислотным акцептором может быть органическое основание или неорганическое основание, обычно предпочтительно использовать органическое основание.

Предпочтительные органические основания включают третичные амины, включая триалкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламин, N,N-диизопропилэтиламин и трибутиламин, анилиновые соединения, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин, и гетероциклическое соединение, такие как N-метилморфолин, пиридин и N,N-диметиламинопиридин.

Примеры неорганических оснований включают гидроокиси, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий. Конкретно могут быть упомянуты гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбоант калия.

Также возможно использование стехиометрического избытка исходного соединения спирокольцосодержащего циклического амина, так что оно может служить как реагентом, так и кислотным акцептором.

Реакционным растворителем может служить растворитель любого типа, который является инертным к реакции. Подходящие растворители включают ацетонитрил, амиды, такие как N,N-диметилфтормамид, N-метил-2-пирролидон и N,N-диметилацетамид, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, амиловый спирт, изоамиловый спирт, циклогексиловый спирт и 3-метоксибутанол, и эфиры, такие как диоксан, диметилцеллозольв, диэтилцеллозольв и диглим. Если растворитель является водорастворимым, то он может быть использован в смеси с водой. В этом случае указанный акцептор кислоты предпочтительно является органическим основанием.

Реакция может быть проведена в температурной области от 50 до 180^oC, предпочтительно от 80 до 130^oC.

Время реакции составляет от 10 мин до 48 ч и обычно достаточно для проведения реакции от 30 мин до 30 ч.

Если спирокольцосодержащий циклический амин используется в реакции после защиты группы-заместителя его ядра, то последующее удаление его защищающей группы из продукта реакции может быть осуществлено известным методом, таким как гидролиз, гидрогенолиз.

Если карбоксильный фрагмент в 3-положении (или в 3-эквивалентном положении) не является свободной гидроксильной группой, то производная может быть превращена в свободную карбоновую кислоту с помощью известной методики, приемлемой в каждом конкретном случае. Например, если производная является сложным эфиром, то может быть применена стандартная реакция гидролиза с использованием гидроокиси щелочного металла в водной среде. В случае соединения бора может быть использован метод, использующий протонное вещество, такое как спирт. В этом случае в реакционной системе может находится акцептор кислоты. Например, можно упомянуть обработку этанолом в присутствии триэтиламина.

Целевое спиросоединение 1 может быть очищено любым приемлемым методом или их комбинацией перекристаллизации, переосаждения, обработки активированным углем, хроматографией или другими известными методиками.

Следующие соединения являются некоторыми примерами новых соединений, включенных в настоящее изобретение: 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)8 хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6,8-дифтор(1-)2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гертан-5-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-6- фтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6,8-дифторо-1,1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 8-хлор-1-циклопропил-7(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 8-хлор-7-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 8-хлор-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 8-хлор-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6- фтор-1(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6,8-дифтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 8-хлор-7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-1-винил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-6-фтор-винил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 10-(7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-9- фтор-3-(S)-метил-2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота; 10-(4,7-диазаспиро[2,5] октан-7-ил)-9-фтор-3-(S)-метил-2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de] [1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота; 8-(3-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-9-фтор-5-(S)-метил-6,7-дигидро-1,7-диоксо-1H,5H-бензо[ij]хинолизин-2-карбоновая кислота; 8-(4,7-диазаспиро[2,5] оксан-7-ил)-9-фтор-5-(S)-метил-6,7-дигидро-1,7-диоксо-1H,5H-бензо[ij]хинолизин-2-карбоновая к