Замещенные фенилфенольные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Замещенные фенилфенольные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Антагонисты, имеющие замещенные фенилфенольные или замещенные фенольно-дифенильные структуры и их различные производные, являются специфическими антагонистами лейкотриенов. Описано их строение, использование и синтез. Раскрыты также фармацевтические композиции, используемые для лечения заболеваний и состояний, характеризующихся избыточным освобождением лейкотриена B₄, одного из метаболитов арахидоновой кислоты. Первичные структуры антагонистов лейкотриена B₄ представлены формулой в которой R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y, Z и A подробно охарактеризованы в описании к заявке на изобретение. Изобретение предусматривает также способ получения промежуточных соединений формулы XI в которой R₂₁, R₂₂ и R₂₃ и T имеют значения, указанные в заявке. 3 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Исследования в области аллергических реакций легкого показали, что производные арахидоновой кислоты, образованные действием липоксигеназ, соотносятся с различными болезненными состояниями. Некоторые из этих метаболитов арахидоновой кислоты классифицированы как члены семейства эйкозантетраеновых кислот, названных лейкотриенами. Полагают, что три из этих соединений являются основными компонентами вещества, которое ранее называли медленно реагирующим веществом анафилаксии (SRS-A) и обозначены как лейкотриены C₄, D₄ и E₄ (LDTC₄, LTD₄ и LTE₄, соответственно).

Другой метаболит арахидоновой кислоты лейкотриен B₄ (LTB₄) является предвоспалительным липидом, вовлечены в патогенез псориаза, артрита, хронических заболеваний легких, острых респираторных расстройств, шока, астмы, воспалительных заболеваний пузыря и других воспалительных процессов характеризующихся инфильтрацией и активированием нейтрофильных гранулоцитов и других предшествующих воспалению клеток. Активированные таким образом нейтрофильные гранулоциты освобождают разрушающие ткани ферменты и реакционноспособные химические соединения, вызывающие воспаление. Антагонизм LTB₄ поэтому должен обеспечить новый терапевтический подход к лечению этих состояний.

Целью изобретения является разработка новых химических средств, которые являются избирательными антагонистами лейкотриена B₄ и которые могут быть использованы терапевтически при лечении воспалений и аллергических расстройств, таких, как астма, при которых лейкотриены, по-видимому, являются причинными медиаторами.

Это изобретение предусматривает соединения формулы I: или их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, где R₁ представляет собой алкил с 1-5 углеродными атомами, алкенил с 2-5 углеродными атомами, алкинил с 2-5 углеродными атомами, алкокси с 1-4 углеродными атомами, (C₁-C₄-алкил)-тио, галоид, фенил, замещенный радикалом R₂; каждый из R₂ и R₃ независимо друг от друга является водородом, галоид, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 углеродными атомами, (C₁-C₄-алкил)-S(O)q-, трифторметилом или ди_(C₁-C₄-алкил)-амино; X представляет собой -O-, -S-, -C(=O)- или CH₂-; Y является -O- или -CH₂- или взятые вместе -X-Y- означает -CH=CH- или -C=C-; Z является прямой или разветвленной цепью алкилиденила с 1-10 углеродными атомами; A представляет собой связь, -O-, -S-, -CH=CH- или CR_aR_b, где R_a и R_b каждый независимо друг от друга является водородом, алкилом с 1-5 углеродными атомами или R₇-замещенным фенилом, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо с 4-8 углеродными атомами; R₄ является R₆ группой формулы: каждый R₆ независимо является COOH, 5-тетразолилом, -CON(R_g)₂ или -CONHSO₂R₁₀; каждый R₇ является водородом, C₁-C₄-алкилом, C₂-C₅-алкенилом, C₂-C₅-алкинилом, бензилом, метокси, -W-R₆, -T-G-R₆, (C₁-C₄-алкил)-T-(C₁-C₄-алкилиденил)-O- или гидрокси; R₈ представляет собой водород или галоид, каждый R₉ независимо представляет собой водород, фенил или алкил с 1-4 углеродными атомами, или взятые вместе с атомом азота образуют группу морфолино, пиперидино, пиперазино или пирролидино; R₁₀ представляет собой алкил с 1-4 углеродными атомами или фенил; R₁₁ является R₂, -W-R₆ или -T-G-R₆; Каждый W является связью или двухвалентным углеводородным остатком с прямой или разветвленной цепью с 1-8 углеродными атомами; каждый G является двухвалентным углеводородным остатком с прямой или разветвленной цепью с 1-8 углеродными атомами; каждый T является связью, -CH₂-, -O-, -NH-, -NHCO-, -C(=O)- или -S(O)q-; K представляет собой -C(=O)- или -CH(OH)-; каждое q независимо является 0, 1 или 2; p равно нулю или единице и t равно нулю или единице; при условии, что, если X является -O- или -S-, то Y не может -O-; при условии, что, если A представляет собой -O- или -S-6 то R₄ не является R₆; при условии, что, Z и A оба не могут быть связью, если Y является -O-; при условии, что, если A представляет собой -O- или -S- и Z является связью, то Y не может быть -O-; при условии, что Z не может быть связью, если Y является -O-, и при условии, что W не может быть связью, если p равно нулю.

Далее изобретение предусматривает способ лечения острых аллергических состояний, таких как воспаление или астма, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.

Изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение согласно изобретение, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем активного ингредиента.

Предусмотрены также промежуточные соединения для получения соединений формулы I. Такие соединения определяются формулой II: где R₁ представляет собой алкил с 1-5 углеродными атомами, алкенил с 2-5 углеродными атомами, C₂-C₂-алкинил, алкокси с 1-4 углеродными атомами (C₁-C₄-алкил)-тио, гало или R₂замещенный фенил; каждый R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой водород, гало, окси, алкил с 1-4 углеродными атомами, алкокси с 1-4 углеродными атомами, (C₁-C₄-алкил)-S(O)q-, трифторметил или ди-(C₁-C₃-алкил)-амино; X является -O-, -S-, -C(=O)- или -CH₂-; Y представляет собой -O- или -CH₂-; или взятые вместе -X-Y-являются -CH=CH- или -C=C-; Z представляет собой прямую или разветвленную цепь алкилиденила с 1-10 углеродными атомами; A является связью, -O-, -S-, -CH=CH- или CR_aR_b-, где R_a и R_b независимо друг от друга являются водородом, C₁-C₅-алкилом или R₇-замещенным фенилом, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо с 4-8 углеродными атомами; является , группой формул: каждый независимо является -COOR или -CN; каждый R₇ представляет собой водород, алкил с 1-4 углеродными атомами, алкенил с 2-5 углеродными атомами, алкинил с 2-5 углеродными атомами, бензил, метокси, -W- , -T-G- , (C₁-C₄-алкил-T-(C₁-C₄-алкилиденил)-O- или гидроксигруппу: R₈ является водородом или атомом галогена; каждый R₉ независимо представляет собой водород, фенил, алкил с 1-4 углеродными атомами или взятые вместе с атомом азота, образуют группу морфолино, пиперидино, пиперазино или пирролидино; R₁₀ представляет собой алкил с 1-4 углеродными атомами или фенил; R₁₁ является R₂, -W- , или -T-G-R₆ : R представляет собой алкил с 1-6 углеродными атомами: каждый W является связью или двухвалентным гидрокарбильным остатком с прямой или разветвленной цепью с 1-8 углеродными атомами; каждый G представляет собой двухвалентный гидрокарбильный остаток с прямой или разветвленной цепью с 1-8 углеродными атомами; каждый T представляет собой связь, -CH₂-, -O-, -NH-, -NHCO-, -C(=O)- или -S(O)q-; K является -C(=O)- или -CH(OH)-; каждое q независимо равно нулю, единице или двум; p равно нулю или единице и t равно нулю или единице, при условии, что, если X является -O- или -S-6 то Y не может быть -O-; при условии, что Z и A оба не могут быть связью, если Y является -O-; при условии, что, если A является -O- или -S-, то не может быть ; при условии, что если A является -O- или -S- и Z является связью, то Y не может быть -O-; при условии, что W не может быть связью, если p равно нулю.

Изобретение касается новых органических соединений, полезных при лечении состояний и заболеваний, связанных с избыточным выделением лейкотриена B₄. Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы Ia: и их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R₂ является гало, в частности атом фтора. Предпочтительными R₁-заместителями являются пропил и особенно этил.

Предпочтительные заместители Z включают алкилидены с 1-4 углеродными атомами, в частности -CH₂CH₂ и -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Предпочтительные группы A включают -O-, -CH₂-, CH-(R₇-замещенный фенил)- и -C-(CH₃)₂-. Предпочтительные группы R₄ включают -COOH, 5-тетразолил, или моно-, ди- или трициклическую группу, как показано выше, в которой имеется по меньшей мере одна кислотная группа, присоединенная к кольцу, такая как -W-COOH, -T-G-COOH или соответствующие производные тетразола. Предпочтительной частью молекулы W является связь или алкилиден с прямой цепью с 1-4 углеродными атомами; предпочтительной частью молекулы G является алкилиден с прямой цепью с 1-4 углеродными атомами. Предпочтительно, что R₅ или R₇ был алкил с 1-4 углеродными атомами, особенно н-пропил.

Особенно предпочтительными группами являются те группы, в которых A является -CH(R₇ - замещенный фенилом)- и R₄ является -COOH или 5-тетразолилом. Также предпочтительны те соединения, в которых A является -O- и R₄ - группа формулы: Предпочтительными аспектами этой субструктуры являются те соединения, в которых R₇ представляет собой алкил с 1-4 углеродными атомами, особенно н-пропил, и R₆ является группой -W-COOH. Особенно предпочтительны те соединения, в которых T означает -O- или -S- и W является связью.

Следующие определения касаются различных терминов, использованных в описании. Термин "алкил с 1-6 углеродными атомами" относится к алифатическим радикалам с прямой или разветвленной цепью с 1-6 углеродными атомами, таким как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил, гексил и т.п. Под это определение подпадает также термин "алкил с 1-3 углеродными атомами", "алкил с 1-4 углеродными атомами" и "алкил с 1-5 углеродными атомами". Термин "алкенил с 2-5 углеродными атомами" относится к прямым и разветвленным алифатическим радикалам с 2-5 углеродными атомами, содержащим одну двойную связь, таким как -CH=CH₂, -CH₂CH= CH₂, -CH₂CH₂CH= CH₂, -CH₂C(CH₃)= CH₂, -CH₂CH=C(CH₃)₂ и т.п. Термин "алкинил с 2-5 углеродными атомами касается прямых и разветвленных алифатических остатков с 2-5 углеродными атомами, содержащих одну тройную связь, таких как -C= C, -CH₂-C=C, -CH₂CH₂C=CH, -CH₂C=CCH₃и т.п. Термин "алкокси с 1-4 углеродными атомами" относится к метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Термин "гало" касается атома фтора, хлора, брома и иода.

Термин "алкилиден с 1-10 углеродными атомами" касается двухвалентного радикала, производного от алкана с 1-10 углеродными атомами, такого как -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂C(CH₃)₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, //-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, / -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)₁₀- и т. п. Под это определение подпадают термины "алкилиден с 1-4 углеродными атомами" и "алкилиден с 2-4 углеродными атомами.

Термин "циклоалкил с 4-8 углеродными атомами" касается циклоалкильного кольца с 4-8 углеродными атомами, такого как циклобутил, циклопентил, 4,4-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин "гидрокарбильный двухвалентный остаток с прямой или разветвленной цепью с 1-8 углеродными атомами" касается двухвалентных радикалов, производных от прямого или разветвленного алкана, алкена или алкина с 1-8 углеродными атомами. В зависимости от разветвления и количества углеродных атомов, как могут оценить химики-органики6 такая часть молекулы может содержать одну, две или три двойных или тройных связи или сочетание обеих. Как таковой этот термин может расцениваться как алкилиденовая группа в приведенном выше определении, содержащая от 1 до 8 углеродных атомов и от одной до трех двойных или тройных связей, или сочетание обеих, ограниченное как указано в предыдущем предложении.

Изобретение включает фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы I. Такие соли включают таковые, производные от неорганических оснований, таких как гидроокиси аммония и щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и т.п., а также соли, производные от основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, оксиалкиламины и т.п. Такие основания, полезные при получении солей согласно изобретению, включают, таким образом, гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и т.п. Особенно предпочтительны формы солей калия и натрия. Это изобретение включает как формы моносолей, т.е. когда соединение формулы I находится в отношении 1:1 с основанием, как описано ранее, так и форму дисолей в тех случаях, когда соединение формулы I имеет две кислотные группы. В дополнение это изобретение включает любые сольватные формы соединений формулы I или их солей, таких как сольваты этанола, гидраты и т.п.

Следует иметь в виду, что в соединениях, имеющих разветвленные алкильные, алкилиденовые или гидрокарбильные функциональные группы, и в соединениях, несущих двойные или тройные связи, могут существовать различные стереоизометрические формы. Это изобретение не ограничивается каким-либо конкретным стереоизомером, но включает все возможные отдельные изомеры и их смеси. Термин "5-тетразолил" относится к обоим таутомерам, т.п. (1H)-5-тетразолилу и (2H)-5-тетразолилу.

Соединения согласно изобретению могут быть получены стандартными, известными в данной области методами. Например, тетразольные соединения формулы I (в которых по меньшей мере один R₆ является 5-тетразолилом) могут быть получены из соответствующих промежуточных соединений формулы II, в которых соответствующая группа R₆ является нитрилом, любым из многообразных стандартных методов. В общем нитрил взаимодействует с азидным реагентом в инертном растворителе. Предпочтительные условия предполагают использование азида лития или аммония в диметилформамиде, азида натрия в диглиме и солянокислом N, N-диметилэтаноламине, или азида три-н-бутилолова в нереакционноспособном растворителе, таком как диметоксиэтан или тетрагидрофуран. При последних условиях реакционную смесь обычно нагревают до температуры образования флегмы реакционной смеси или близкой к ней. Превращение обычно завершается при этих условиях за два-три дня. Другие рабочие условия реакции включают взаимодействие нитрила формулы II с задом щелочного металла, таким как азид натрия, хлористым аммонием и (необязательно) хлористым литием в нереакционноспособном растворителе с высокой температурой кипения, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), предпочтительно при температуре примерно от 60 до 125^oC. Альтернативно вместо азида щелочного металла, хлористого аммония, хлористого лития и диметилформамида могут быть использованы азид три-н-бутилолова, или азид тетраметилгуанидиния в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиэтан или тому подобном.

Аналогично кислоты согласно изобретению (формула I, в которой по меньшей мере один R₆ является -COOH) получают из промежуточных соединений формулы II, в которых соответствующая группа является -COOR или -CN. Гидролиз таких сложных эфиров или нитрилов может быть осуществлен в любых многообразных кислотных или основных условиях, предпочтительно в водных условиях. Предпочтительные методы включают использование гидроокиси лития в смеси растворителя ацетон-вода, гидроокиси натрия в диоксане или гидроокиси калия или карбоната калия в смеси растворителя метанол-вода. В предшествующих условиях гидролиз обычно заканчивается в течение 12-18 ч в интервале температур 20-30^oC, тогда как последняя реакция обычно завершается в течение 1 ч при 20-30^oC.

Обычно предпочитают в соединениях, содержащих как нитрильную, так и эфирную функциональные группы, преобразовать нитрильную группу в тетразолил до гидролиза сложного эфира.

Промежуточные соединения формулы II могут быть получены целым рядом методов синтеза, как известно специалисту в данной области, в зависимости от конкретного желаемого соединения. Для соединений, в которых один из X или Y является -O-, вообще применима схема I.

где один из -X-E и -Z-B является -OH и другой является -CH₂-L, где L является легко удаляемой группой, такой как гало, особенно атом хлора, брома или иода, и R'' является окси или предпочтительно защищенной оксигруппой, такой как бензилокси.

Реакцию по схеме I обычно проводят с использованием эквимолярных количеств двух реагентов, хотя и другие соотношения, отличные от эквимолярных количеств, полностью работоспособны. Реакцию лучше всего проводить в нереакционноспособном растворителе, таком как кетоны, особенно ацетон или метилэтилкетон, или диметилформамид и в присутствии основания, предпочтительно гидрида щелочного металла или карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия. Особенно, если L является атомом хлора, то для повышения скорости реакции может быть использован катализатор, такой как йодид калия или натрия. Реакция может быть проведена в интервале температур от комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси, при этом первая температура предпочтительна.

В предпочтительном случае, когда оксигруппа защищена, защитную группу удаляют с последующим процессом присоединения, как описано выше. Как известно специалистам в данной области, средства для снятия защиты оксигруппы будут зависеть от выбора применяемой защитной группы. В предпочтительной ситуации, когда используют бензильную группу, бензильную группу удаляют каталитической гидрогенизацией, например, в присутствии 10% палладия на угле в этилацетате, чтобы получить желаемый фенол. Обычно эту операцию проводят перед обращением в R₄, однако, как известно специалистам, эту последовательность можно перевернуть в зависимости от вовлеченных в реакцию функциональных групп. Таким образом, присоединение, как замечено выше, может при определенных обстоятельствах, известных в данной области, сначала включать превращение группы (например, нитрила) в группу R₄ (например, 5-тетразолил) с последующим снятием защиты фенола.

Аналогичные серии реакций можно найти в схеме II.

где Q является атомом брома, хлора, иода, метилсульфонилом, толилсульфонилом или аналогичной удаляемой группой, и A' представляет собой -O- или -S. Аспекты этой схемы реакции и все вариации ее в общем те же, что и рассмотренные выше в связи со схемой I.

Другой путь получения промежуточных соединений формулы II можно найти в схеме реакции III.

где D представляет собой B(OH)₂, атом брома или хлора и Bn является бензилом или родственной защитной группой.

В приведенной выше схеме промежуточный бромистый фенил (3A, D является бромом) может быть обращен в соответствующую борную кислоту (3A, D = B(OH)₂) несколькими методами. В одном методе бромистый фенил сначала обрабатывают алкиллитиевым реактивом, таким как трет-н-бутиллитий в нереакционноспособном растворителе, с последующим взаимодействием с триалкилборатом, таким как триизопропилборат, и гидролизом водной кислотой, такой как разбавленная хлористоводородная кислота. Альтернативно производное лития (3A, D = литий) сначала может быть подвергнуто взаимодействию с силилирующим реагентом, таким как хлористый триметилсилил, чтобы получить промежуточное соединение, в котором D является триметилсилилом; взаимодействие этого промежуточного соединения с трехбромистым бором с последующей обработкой метанолом и водной кислотой аналогично приводит к получению желаемой фенилборной кислоты /(3A, D является B(OH)₂/.

Реакцию диарильного соединения, описанную в связи с приведенной выше схемой, можно затем осуществить взаимодействием по существу эквимолярных количеств бората фенила (3A, D является B(OH)₂) с бромистым фенилом 3B в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)-палладия (O) и водного карбоната натрия в смеси этанола и бензола. Если взаимодействие проводить при повышенной температуре, такой как температура обратного холодильника для реакционной смеси, то реакция обычно заканчивается в течение 2-18 ч.

Другой метод диарильного присоединения может быть осуществлен взаимодействием одного из двух промежуточных соединений бромистого фенила 3A или 3B с трет-бутиллитием в нереакционноспособном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующей обработкой хлористым цинком для получения соответствующего промежуточного соединения, в котором функциональная группа брома обращена в группу - ZnCl. Этот реактив затем подвергают взаимодействию с другим промежуточным соединением брома (или хлора) в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)-палладия (O) для получения желаемого соединения формулы II.

Другие варианты и сочетания химических реакций могут быть также применены для получения соединений согласно изобретению. Например, одна серия реакций показана на схеме IV, приведенной в конце описания; эта последовательность приведена для тех соединений, в которых X является -O-, но как известно специалистам в области органической химии, аналогичные превращения могут быть применимы и к другим вариантам значений X,где представляет собой алкил с 1-4 углеродными атомами и Bn означает бензил или аналогичную защитную группу фенола.

На схеме IV 2,5-диметоксибензойную кислоту (4A) сначала обращают в соответствующий галоидангидрид, например, хлорангидрид обработкой хлористым тионилом в хлористом метилене, который затем подвергают взаимодействию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом. Последующая обработка, например, хлористым тионилом обеспечивает защиту карбоновой кислоты как 5,5-диметил-2-оксазолина 4B. Обработкой этого промежуточного соединения соответственно замещенных фениловым реактивом Гриньяра в растворителе, таком как тетрагидрофуран, получают промежуточное дифенильное соединение 4C. Оксазолин превращают в соответствующий альдегид 4D последовательной обработкой иодистым метилом, борогидридом натрия в этаноле и хлористоводородной кислотой в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Обработка альдегида 4D окислителем, таким как мета-хлорнадбензойная кислота в хлористом метилене дает фенол 4E. Фенол защищают бензилом или аналогичной защитной группой при обработке бромистым бензилом (или подобным реактивом) в растворителе, таком как диметилформамид и в присутствии кислотного акцептора, такого как карбонат калия. Полученное промежуточное соединение 4F затем ацилируют реагентом -COCI или аналогичным реактивом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористое олово (4) в растворителе, таком как хлористый метилен, при этом предпочтительны охлаждающие температуры в интервале от -20^oC до 0^oC. Полученное ацилированное промежуточное соединение 4G затем дважды деблокируют до дифенила 4H обработкой реактивом, таким как треххлористый бор в растворителе, таком как хлористый метилен. Бензил (или аналогичную защитную группу) замещают таким же образом, как описано выше, чтобы получить промежуточное соединение 41, которое затем алкилируют, как описано ранее реагентом -A-Z-CH₂-L (см. схему I), особенно если L является атомом хлора или иода, для получения промежуточного соединения 4J. Бензильную группу удаляют каталитической гидрогенизацией, например, в присутствии 10% палладия на угле в этилацетате для получения фенола 4K. Восстановление ацильной части молекулы соединения 4K, например, обработкой триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте в растворителе, таком как четыреххлористый углерод приводит к получению соответствующего промежуточного соединения формулы II, которое может быть дальше преобразовано, как описано ранее.

Родственная последовательность представлена на схеме V, приведенной в конце описания: как и прежде, эта последовательность приведена для тех соединений, в которых X является -O-, но, как известно специалистам в области органического синтеза, подобные превращения применимы и к другим вариантам значений для X.

Бромистый диметоксифенил формулы 5A обращают в соответствующий дифенил формулы 5B обработкой подходящей борной кислотой в стандартных условиях. В дополнение к стандартным условиям использование катализатора, такого как хлористый бис-(трифенилфосфин)-никель с соответствующим арильным реактивом Гриньяра в тетрагидрофуране при температуре обратного холодильника или в диэтиловом эфире представляет собой альтернативный метод проведения этой конденсации. Затем дифенил 5B может быть ацилирован как описано выше, для получения соединения 5C, которое затем деблокируют треххлористым бором, как показано выше, чтобы получить фенол 5D. Таким же способом, как описано ранее, фенол может быть алкилирован реактивом -A-Z -CH₂-L (см. схему I), особенно если L является атомом хлора или иода, чтобы получить соединение 5E, которое, в свою очередь, восстанавливают до соединения 5F. Деметилирование соединения 5F для получения соответствующего фенола формулы II осуществляют обработкой триэтилатом натрия в диметилформамиде при повышенной температуре (например, 90-100^oC). Альтернативно неметилирование может быть проведено обработкой трехбромистым бором в растворителе, таком как хлористый метилен.

Вариация процесса по схеме V описана в схеме VI, приведенной в конце описания: как и прежде, эта последовательность приведена для тех соединений, в которых X является -O-, но, как известно специалистам в области органического синтеза, аналогичные преобразования могут быть применены к другим вариантам значений для X.

Промежуточное соединение формулы 4C (из схемы IV) деметилируют трехбромистым бором в хлористом метилене способом, аналогичным процессу превращения соединения 4C в соединение формулы 4H. Полученный фенол 6A имеет нетронутую защитную группу оксазолина и его алкилируют соответствующим реагентом -A-Z-CH₂-L (см. схему I), особенно, если L является атомом хлора или иода, в растворителе, таком как диметилформамид, необязательно в присутствии кислотного акцептора, такого как карбонат калия. Полученный продукт-соединение формулы 6B обращают затем в бензальдегид 6C, как описано выше при получении соединения 4D из 4C, окисляют до соответствующего фенола 6D, как описано выше при превращении соединения 4D в 4E, обращают в защищенный фенол 6E группой, такой как бензил, как описано при превращении соединения формулы 4E в 4F, и ацилируют для получения соединения 4I таким же путем, что и при обращении соединения 4F в 4G. С промежуточного соединения в 4I сначала может быть снята защита и затем оно может быть окислено, как предусмотрено в схеме IV; альтернативно операции могут быть реверсированы, т.е. соединение 4I может быть восстановлено до промежуточного соединения 6F обработкой триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в четыреххлористом углероде, и затем проводят снятие защиты для получения желаемого промежуточного соединения формулы II.

Иной вариант химических операций обобщен на схеме VII, приведенной в конце описания. Снова эту последовательность приводят для тех соединений, в которых X является -O-; в дополнение общая схема приведена для соединений, в которых R_a является R₇-замещенным фенилом, R_b является водородом и является -CN; как очевидно для специалистов в области органического синтеза, аналогичные преобразования будут применимы для других вариантов значений X, R_a, R_b и .

Галоидное промежуточное соединение формулы 7A подвергают взаимодействию с фенолом 7B таким же образом, как описано выше для схемы I. Полученное соединение 7C бромируют реагентом, таким как N-бромсукцинимид в растворителе, таком как хлористый метилен с получением бромистого промежуточного соединения 7D. Это промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с подходящим боратом фенила и тетракис-(трифенилфосфин)-палладием (O), как описано выше для схемы III, с получением продукта присоединения 7E. Соединение 7E затем может быть преобразовано в промежуточные соединения и конечные продукты согласно настоящему изобретению описанными ранее способами, то есть гидролизом, взаимодействием с азидом, дебензилированием и так далее. Вариации этой последовательности будут также очевидны, например, эта серия превращений может быть осуществлена с использованием реагента 7B, в котором группа R₁ заменена группой -CO, как показано на схемах IV, V и VI; полученное промежуточное соединение 7C или более поздние промежуточные соединения 7D или 7E могут быть затем восстановлены для получения соединений, в которых группа R₁ является -CH₂-.

Другой вариант, применяющий другие предшественники некоторых более предпочтительных соединений, в общем виде представлен на схеме VIII, приведенной в конце описания, хотя два примера таких преобразований показаны с применением феноксисоединения, но понятно, что такой химизм реакций применим к другим арильным группам и боковым цепям,где Px является защитной группой.

На схеме VIII соединение 8A является конкретным осуществлением соединения 2A (схема II), в котором R'' является -OH. Фенол защищен с получением соединения 8B (аналог соединения 2A, в котором R'' является защищенной оксигруппой). Одной предпочтительной защитной группой для последующих превращений является триметилсилилэтоксиметильная группа (SEM), которая может быть введена при обработке соединения 8A триметилсилилэтоксиметилхлоридом в присутствии диизопропилэтиламина в растворителе, таком как хлористый метилен. Другой полезной группой является алканоильная группа, такая как ацетил, которая может быть просто введена при обработке соединения 8A алканоильным ангидридом (например, уксусным ангидридом) в растворителе, таком как хлористый метилен и предпочтительно в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин.

Защищенное промежуточное соединение 8B затем подвергают взаимодействию с подходящим предшественником-промежуточным соединением таким же образом, как описано схем I и II выше, с получением продукта присоединения 8C. В приведенном для иллюстрации примере на схеме VIII используют защищенный оксибензальдегид, альдегидная часть которого защищена как циклический ацеталь. В примере на схеме VIII, в котором присоединяют фенол, Q предпочтительно является группой хлора, которая обработана каталитическим количеством иодида щелочного металла для облегчения реакции.

Полученное промежуточное соединение 8C может быть затем превращено в функционализованное соединение согласно изобретению обработкой производным малоновой кислоты. Например, после обработки ацеталя 8C разбавленной хлористоводородной кислотой и тетрагидрофураном обработка полученного бензальдегида метилмалоновой кислотой в солянокислом пиридинии и толуоле дает в результате 2-метилпропеновую кислоту 8D. В случае триметилсилилэтоксиметильной защитной группы снятие защиты фенола фтористым тетрабутиламмонием в тетрагидрофуране дает конечный продукт этого изобретения. Аналогично применение малоновой кислоты с последующим гидролизом соединения 8C дает акриловую кислоту 8E; в случае, когда защитной группой является алканоильная часть молекулы, например, ацетил, обработка соединения 8E карбонатом калия в метаноле и воде дает соответствующий фенол согласно этому изобретению.

Многие промежуточные соединения для получения некоторых групп R₄ (или ) более предпочтительных соединений согласно изобретению известны в данной области. Многие группы R₄ и , который являются простыми дифениловыми эфирами, дифенилтиоэфирами и дифениламинами, могут быть получены одним из ряда путей синтеза, однако имеется один общепринятый путь - это синтез Ульмана, при котором, например, фенол конденсируют с йод- или бромбензолом в присутствии пиридина, карбоната калия и медной бронзы с получением соответствующего простого дифенилового эфира. Йодистую медь (I) и трет-бутилат калия можно применять вместо медной бронзы и карбоната калия. В общем эти реакции дают низкий выход и трудны для разработки особенно в крупномасштабном производстве.

Изобретение включает предпочтительный способ получения дифениловых соединений формулы XI в которой R₂₁ представляет собой водород, алкокси с 1-4 углеродными атомами, алкил с 1-4 углеродными атомами, трифторметил, -COOR₂₅ или гало; R₂₂ представляет собой водород, алкокси с 1-4 углеродными атомами, алкил с 1-4 углеродными атомами, трифторметил или гало; R₂₃ представляет собой водород, алкокси с 1-4 углеродными атомами, алкил с 1-4 углеродными атомами, нитро, трифторметил, необязательно замещенное фенокси, необязательно замещенное фенилтио или пирролидино, и T представляет собой -O-, -S- или -NR₂₀-, где R₂₀ является водородом или C₁-C₃-алкилом и R₂₅-алкил с 1-4 углеродными атомами, при условии, что цианогруппа находится во 2- или 4-положении фенильного кольца относительно точки присоединения к T, включающий взаимодействие производного фенола, тиофенола или анилина формулы XII: в которой T, R₂₁ и R₂₂ имеют те же значения, которые определены для них выше, с производным фторбензонитрила формулы XIII: где R₂₃ имеет значения, определенные для него ранее, и цианогруппа находится во 2- или 4-положении фенильного кольца относительно группы фтора, в апротонном растворителе в присутствии сильного основания.

В условиях, описанных в этом разделе, реакция сочетания происходит почти с количественным выходом и поэтому предполагает экономически выгодный процесс реакции с высоким выходом, в котором не используют медные реактивы. Установлено, что реакция ограничена фторбензонитрилами, как определено выше в формуле XIII, и не работает на сравнимых бромированных, хлорированных, иодированных или метоксианалогах таких фторпроизводных. Более того, только 2- и 4-фторбензонитрилы, по-видимому, работают в этой последовател