Производные 1-амино-2-замещенного фенилэтанола, способ их получения (варианты)

Производные 1-амино-2-замещенного фенилэтанола, способ их получения (варианты)

Реферат

 

Соединения формулы I , [где R⁰ - водородный атом, метил или гидроксиметил; R¹ -замещенный алкил; каждый из R² и R³ - атом водорода или галогена, гидрокси, алкокси-, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, алкил, нитрогруппа, галоидалкил или замещенный алкил; X - атом кислорода или серы; а Ar - возможно замещенный фенил или нафтил] и их фармацевтически приемлемые соли обладают различными ценными фармацевтическими активностями, включая сюда антидиабетическую активность и активность против ожирения; кроме того, они пригодны для лечения или профилактики гиперлипемии и гипергликемии, а благодаря ингибированию действия альдозоредуктазы они также могут быть эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетом. 3 с. и 42 з.п. ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к ряду соединений, которые характеризуются 2-[2-/замешенный фенилокси-, -тио- или -метил-/-1-метил-этил]-аминоэтанольной структурой и которые обладают ценными антидиабетическими свойствами и являются средствами борьбы с полнотой. Кроме того, они являются средствами лечения и профилактики гиперлипемии и гипергликемии, а благодаря ингибированию действия альдозоредуктазы они оказываются также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Помимо этого, они эффективны при лечении и профилактике связанных с полнотой гипертонии, остеопороза. В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения и способы применения и их содержащие композиции.

Известен ряд соединений этого общего типа, причем известны сведения о том, что некоторые из них обладают антидиабетическим действием и/или действием против полноты. Известные соединения, которые структурно относятся к соединениям настоящего изобретения, могут быть представлены нижеследующей общей структурной формулой (А): Так, например, Д. Т. Коллин и др. (J. Med. Chem. 13, 674-680, 1970 г.) описывают соединения, у которых символом Q, помимо прочего, обозначена изопропильная группа, трет-бутильная группа или 2-фенил-1-метил-этильная группа и по меньшей мере один из символов обозначает водородный атом, а два других символа из обозначают, например, гидроксильные группы, алкоксигруппы, карбоксильные группы (или этирифицированные карбоксильные группы) или оксиметильные группы. Указано, что такие соединения обладают агонистическим действием против бета-адренергических рецепторов, и не говорится о том, что они проявляют то же действие, что и соединения настоящего изобретения.

В описании к пат. Великобритании N 15551260 также сказано, что то же действие проявляют соединения, отвечающие общей формуле (А), но у которых символом Q обозначена фениламиноэтильная группа.

В описании к пат. Великобритании N 1200886 также предлагаются соединения, отвечающие общей формуле (А), но у которых символом Q обозначена оксибензиловая, алкоксибензиловая или 2-фенокси-1-метил-этиловая группа, и утверждается, что они проявляют бета-адренергетическое стимулирующее действие и блокирующее действие.

В описании к Европейской патентной публикации N 6735 предлагается ряд соединений формулы (А), у которых Q обозначает группу формулы (В): где R^A4 обозначает карбоксильную группу или остаток ее соли, алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, или алкилкарбамоильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, R^A5 обозначает атом водорода, хлора или фтора, метильную группу, метоксигруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или остаток ее соли, алкилоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, или алкилкарбамоильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов; R^A6 обозначает водородный атом или метильную, этильную или пропильную группу; R^A7 обозначает водородный атом или метильную, этильную или пропильную группу; X^A обозначает кислородный атом или одинарную связь; а Y^A обозначает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, или одинарную связь, и говорится о том, что они обладают антигипергликемическим действием и действием против полноты.

В описании к Европейской патентной публикации N 21636, которая в настоящий момент рассматривается заявителем как ближайшая по техническому решению к настоящему изобретению, предлагаются соединения, отвечающие общей формуле (A), у которой символом Q обозначена группа формулы (B) и у которой каждый из символов R^A1 и R^A2 обозначает водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, оксиметильную группу или трифторметильную группу, причем значения символов R^A1 и R^A2 могут быть как идентичными, так и различными; R^A3 обозначает атом водорода; R^A4 обозначает гидроксильную группу или низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой или низшей ацилоксигруппой; R^A5 обозначает водородный атом; каждый из R^A6 и R^A7 обозначает водородный атом или метильную группу, причем значения символов R^A6 и R^A7 могут быть как идентичными, так и различными; X^A обозначает кислородный атом или одинарную связь; а У^A обозначает метиленовую или этиленовую группу. Сообщается также, что они обладают антигипергликемийным действием и действием против полноты. Некоторые из соединений настоящего изобретения выбраны из соединений, описанных в вышеуказанной ссылке, а их достоинство состоит в том, что они оказывают слабое действие на рецепторы центральной нервной системы, в частности, на мускарин, N-метил-D-аспартат и серотонин (5-HT₁, 5-HT₂ и 5-HT₃). Они не оказывают также никакого воздействия на сердечно-сосудистую систему, поскольку не проявляют никакого инотропного действия (правое предсердие) или хронотропного действия (правое предсердие). Таким образом, соединения настоящего изобретения оказывают значительно меньше побочных эффектов и, следовательно, могут найти более широкий диапазон практического применения.

В описании к Европейской патентной публикации N 25331 предлагаются соединения, отвечающие общей формуле (A), где Q обозначает группу формулы (C): каждый из R^A1, R^A2 и R^A3, которые могут быть как идентичными, так и различными, представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома или трифторметильную группу; каждый из R^B1, R^B2, R^B3 и R^B4 представляет собой водородный атом или низшую алкильную группу, причем значения символов R^B1, R^B2, R^B3 и R^B4 могут быть как идентичными, так и различными; R^B5 обозначает карбоксильную группу, остаток ее низшего алкильного эфира или группу формулы -CONHR^B6 (где R^B6 обозначает водородный атом или низшую алкильную группу); а У_B обозначает алкиленовую группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома. Сообщается, что они обладают антигипергликемическим действием и действием против избыточной полноты.

В описании к американскому патенту N 4338333 говорится, что соединения, отвечающие общей формуле (A), у которой символом Q обозначена группа формулы (B), а R^A1 обозначает атом водорода или галогена, гидроксильную, оксиметильную или трифторметильную группу; каждый из R^A2 и R^A3, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает атом водорода или галогена или гидроксильную группу; каждый из R^A6 и R^A7, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или метильную группу; R^A6 обозначает водородный атом; X^A обозначает кислородный атом или одинарную связь; Y^A обозначает метиленовую или этиленовую группу; а R^A5 обозначает группу формулы -O-Z^A-COOH, где Z^A обозначает алкиленовую группу, содержащую менее 3 углеродных атомов, или алкениленовую группу, содержащую менее 3 углеродных атомов, а также их соли, сложные эфиры и амиды обладают действием против гипергликемии и ожирения.

Более того, в описании к Европейской патентной публикации N 262785 говорится, что из соединений, отвечающих данной формуле, 2-[2-/4-карбоксиметоксифенил/-1/R/-1-метилэтил]-амино-1/R/-/3-хлорфенил/-этанол, его метиловый сложный эфир и фармацевтически приемлемые соли (называемые RR-изомером), которые могут включать в себя некоторое количество 2-[2-/4-карбоксиметоксифенил/-1-/S/-1-метил-этил] -амино-1-/S/-/3-хлорфенил/-этанола, его метилового сложного эфира и фармацевтически приемлемых солей /SS-изомера/ при условии, что содержание SS-изомера не превышает 50 масс. от смеси RR- и SS-изомеров, особенно эффективны как антигипергликемические лекарства или лекарства против ожирения.

Авторами настоящего изобретения был открыт ограниченный ряд новых 2-[2-/замещенный фенилокси, -тио или -метил/-1-метил- этил]-аминоэтанольных производных, которые обладают ценным антидиабетическим действием и действием против ожирения в сочетании с низкой токсичностью и значительно уменьшенными побочными эффектами. Более того, соединения изобретения обладают способностью ингибировать действие альдозоредуктазы, благодаря чему они могут оказаться также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Они эффективны также при лечении и профилактике связанных с ожирением гипертонии и остеопороза.

Таким образом, целью настоящего изобретения является ряд соединений данного типа.

Дополнительной и более специфической целью изобретения является создание таких соединений, которые обладают антидиабетическим действием и действием против ожирения, предпочтительнее в сочетании с низкой токсичностью и значительно более слабыми побочными эффектами.

Тем не менее еще одной целью изобретения является разработка способов применения и создание композиций, включающих в себя такие соединения.

Другие цели и достоинства изобретения очевидны из нижеследующего описания.

Соединения изобретения представляют собой соединения общей формулы (I): где R⁰ водородный атом, метильная группа или гидроксиметильная группа; R¹ замещенная алкильная группа, содержащая от 1 до 12 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним из заместителей А, определенных ниже; R² и R³, которые могут быть как идентичными, так и различными, и каждый обозначает водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую от 1 до б углеродных атомов, замещенную гидроксилом; X атом кислорода; Ar группу формулы (II) или (III): где R⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и каждый обозначает водородный атом, атом галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, или галоидалкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов; вышеуказанные заместители А выбирают из карбоксильных групп, алкоксикарбонильных групп, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов, карбамоильных групп, гидроксикарбамоильных групп, гидроксильных групп, ацилоксигрупп, содержащих от 1 до 6 углеродных атомов, и 2,4-диоксотиазолидин-5-ильных групп; и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с изобретением предлагается также фармацевтически приемлемая композиция для лечения или профилактики диабетов, ожирения, гиперлипемии, гипергликемии, осложнений диабетов, связанных с ожирением гипертонии и остеопороза, которая включает в себя эффективное количество активно-действующего соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где активно-действующее соединение выбирают из класса, который охватывает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с изобретением предлагается также способ лечения или профилактики диабетов, ожирения, гиперлипемии и гипергликемии, осложнений диабетов, связанных с ожирением гипертонии и остеопороза у млекопитающих, в особенности, человека, причем при осуществлении указанного способа предусмотрено введение в организм упомянутого млекопитающего эффективного количества активно-действующего соединения, где такое активно-действующее соединение выбирают из класса, который охватывает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения, которые более подробно описаны ниже.

В формуле соединений изобретения R¹ обозначает незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, которая замещена по меньшей мере одним заместителем, выбираемым из класса, который охватывает заместители A, определенные выше и подтвержденные примерами, приведенными ниже. Указанная группа может представлять алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная, изопропильная, изобутильная, втор.бутильная, трет.бутильная, 1-метилбутильная, 2-метил-бутильная, З-метилбутильная, 1-этилпропильная, 1,1-диметилпропильная, 1,2-диметилпропильная, 2,2-диметилпропильная, 3-гексильная, 1-метилпентильная, 2-метилпентильная, З-метилпентильная, 4-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 3,3-диметилбутильная, 1,1,2- триметилпропильная, 1,2,2-триметилпропильная, 1-метилгексильная, 1-этилпентильная и 1-пропилбутильная группы. Из них авторами настоящего изобретения предпочтение отдается алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до б углеродных атомов, а наибольшее предпочтение отдается алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, которые содержат по 1-3 углеродных атома.

Эта алкильная группа, обозначенная символом R¹, замещена по меньшей мере одним из заместителей А. Число таких заместителей практически не ограничено, за исключением того ограничения, которое обусловлено числом замещаемых углеродных атомов или, возможно, пространственными затруднениями. Однако обычно авторы изобретения предпочитают, чтобы число заместителей находилось в интервале от 1 до n, где n число водородных атомов в незамещенной алкильной группе или 8, смотря что меньше. Таким образом, в случае метильной группы число заместителей составляет от 1 до 3; в случае этильной группы оно находится в интервале от 1 до 5; в случае пропильной и изопропильных групп оно находится в пределах от 1 до 7, в случае бутильной и высших алкильных групп оно равно от 1 до 8. Во всех случаях предполагаемый максимум может быть обусловлен стерическими эффектами, как это хорошо известно в данной области техники. Примерами таких заместителей А являются нижеследующие радикалы.

Заместитель А представляет собой карбоксильную, карбамоильную, гидроксильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-ильную группу, алкоксикарбонильную группу С₂-С₇, гидроксикарбамоильную группу, С₁-С₆-ацилоксигруппу.

Когда заместитель А представляет собой алкоксикарбонильную группу, она может оказаться алкоксикарбонильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 7 углеродных атомов, примеры которой охватывают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, втор. бутоксикарбонильную, трет. бутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную и 2,2-диметилпропоксикарбонильную группы, из которых заявитель предпочитает алкоксикарбонильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 5 углеродных атомов, а наиболее предпочтительными являются алкоксикарбонильные группы с прямыми цепями, каждая из которых содержит 2 или 3 углеродных атомов.

В том случае, когда заместитель А представляет собой ацилоксигруппу, она представляет собой алифатическую карбоксильную ацилоксигруппу, которая является группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до б углеродных атомов. К ее примерам относятся формилокси-, ацетокси, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, и гексаноилоксигруппы. Из них заявителем предпочтительными считаются ацилоксигруппы с прямыми или разветвленными цепями, которые содержат по 1-5 углеродных атомов, а наиболее предпочтительными из них являются те ацилоксигруппы, которые содержат по 1-3 углеродных атома.

Группы R² и R³ могут быть идентичными между собой или же различными. В том случае, когда R² или R³ означает атом галогена, он может представлять собой, например, атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительнее атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом фтора или хлора.

В том случае, когда R² или R³ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, она может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, примеры которой охватывают метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет.бутильную, 2-пентильную, 3-пентильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную и 2,2-диметилпропильную группы. Из них заявитель предпочитает те алкильные группы с прямыми и разветвленными цепями, каждая из которых содержит от 1 до 4 углеродных атомов, причем более предпочтительными являются алкильные группы с прямыми или разветвленными цепями, каждая из которых содержит от 1 до 3 углеродных атомов.

В том случае, когда R⁴, R⁵ или R⁶ обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, она может представлять собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 5, предпочтительнее от 1 до 3 углеродных атомов, к примерам которой относятся метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- и пентилоксигруппы. Из них заявитель предпочтение отдает тем алкоксигруппам, каждая из которых содержит от 1 до 3 углеродных атомов, причем более предпочтительными являются метокси- и этоксигруппы.

В том случае, когда R⁴, R⁵ или R⁶ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, она может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, а ее примеры включают в себя метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, изопропильную, изобутильную, втор. бутильную, трет.бутильную, 2-пентильную, З-пентильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную и 2,2-диметилпропильную группы. Из них заявителем предпочтение отдается алкильным группам с прямыми или разветвленными цепями, каждая из которых содержит от 1 до 4 углеродных атомов, причем более предпочтительными являются такие алкильные группы с прямыми или разветвленными цепями, каждая из которых содержит от 1 до 3 углеродных атомов.

К предпочтительным соединениям относятся соединения общей формулы 1, в которых R⁰ обозначает водородный атом, метильную группу или гидроксиметильную группу; R¹ обозначает замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов и замещенную по меньшей мере 1, но не более, чем 8 заместителями, выбираемыми из заместителей A¹, которые определены ниже; каждый из R² и R³, которые идентичны или различны, обозначает водородный атом, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, или замещенную гидроксилом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов; X обозначает атом кислорода, Ar обозначает группу формулы (II) или (III), определенную по п.1; R⁴ обозначает водородный атом, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, этоксигруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, трифторметильную группу; R⁵ обозначает водородный атом, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, а R⁶ обозначает водородный атом, атом фтора, атом хлора, метоксигруппу или метильную группу; причем указанные заместители А¹ выбирают из карбоксильных групп, алкоксикарбонильных групп, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов, карбамоильных групп, гидроксикарбамоильных групп, гидроксильных групп, алифатических ацилоксигрупп, содержащих от 1 до 6 углеродных атомов, и 2,4-диоксотиазолидин-5-ильных групп.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R⁰ обозначает водородный атом; R¹ обозначает метоксикарбонилметильную, этоксикарбонилметильную, 2-метоксикарбонилэтильную, бис-/метоксикарбонил/-метильную, гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную, 1,2-дигидроксиэтильную, 1,3-дигидрокси-2-пропильную, 1-метоксикарбонил-1-гидроксиметильную, 2-метоксикарбонил-2-гидроксиэтильную, 2-ацетоксиэтильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу; R² обозначает водородный атом, атом хлора или гидроксиметильную группу; R³ обозначает водородный атом; а Ar обозначает фенильную, 2-хлорфенильную, З-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, З-бромфенильную, З-фторфенильную, З-метилфенильную, З-метоксифенильную, З-трифторметилфенильную, 3-хлор-4-фторфенильную или 2-нафтильную группу.

Предпочтительными соединениями являются следующие соединения: 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси-/1-метилэтил]-амино-1 -/3-хлорфенил/-этанол; 2-{ 2-[4-/2-метоксикарбонилэтил/-фенокси] -1-метилэтил} - амино-1-фенилэтавол; 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил] -амино-1-/3-бромфенил/-этанол; 2-[2-/4-мето-ксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил] -амино-1-/3,5/дихлорфенил/-этанол; 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил] -амино-1- фенилэтанол; 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил]-амино-1-/3-хлор-4-фторфенил/-этанол; 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил]- амино-1-/3-метоксифенил/-этанол; 2-[2-/4-метоксикарбонилметилфенокси/-1-метилэтил]-амино -1-/3-трифтор-метилфенил/-этанол; и их соли.

Соединения настоящего изобретения способны существовать в форме различных стереоизомеров, как это очевидно из формулы (IV): где значения символов R⁰, R¹, R², R³, X и Ar определены выше, в том случае, когда R⁰ обозначает водородный атом, существуют по меньшей мере два асимметричных углеродных атома (обозначены символами ^*1 и ^*3), а в случае, если R⁰ обозначает метильную или оксиметильную группу, существуют по меньшей мере три асимметричных углеродных атома (обозначены символами ^*1, ^*2 и ^*3). Хотя все они представлены в данном случае одной общей формулой, рамками настоящего изобретения охватываются как индивидуальные, изолированные изомеры, так и смеси (в которых содержание изомеров может быть одинаковым или различным), включающие в себя их рацематы. В тех случаях, когда в качестве исходных материалов используют оптически активные соединения или применяют технологию стереоспецифического синтеза, индивидуальные изомеры могут быть получены непосредственно. С другой же стороны, при получении смесей изомеров индивидуальные изомеры могут быть выделены с применением соответствующей техники растворения.

Из соединений изобретения заявитель предпочитает те изомеры, у которых асимметричные углеродные атомы, обозначенные символами ^*1 и ^*3 образуют R-конфигурацию.

Примерами конкретных соединений изобретения являются такие соединения формулы (1-1), у которых имеются различные замещающие группы (см. приложение) и формулы (1-2), у которых имеются различные замещающие группы, Соединения изобретения могут быть получены в соответствии с самыми различными хорошо известными способами. Так, например, их в общем можно получить реакцией соединения формулы (Y): (где значения символов Ar и R⁰ определены выше; Z обозначает водородный атом или гидроксизащитную группу) с соединением формулы (VI): где значения символов X, R¹, R² и R³ определены выше с последующим, если необходимо, восстановлением соединения; а также, если необходимо, удалением всех блокирующих групп и, возможно, реакцией солеобразования со всеми образующими соединениями.

Как более подробно описано ниже, продукт реакции соединений формул (V) и (VI) содержит двойную связь, его восстанавливают с получением соединения формулы I.

Конкретные примеры процессов, которые можно проводить для получения соединений изобретения, описаны в методах 1 и 2.

Метод 1.

При осуществлении этого метода проводят реакцию аминоспирта формулы (V'): (где значения символов R⁰ и Ar определены выше) (см. например, работу Д. Т. Коллинса в "J. Med. Chem. 13, 674-680, 1970) с кето-соединением формулы VI): (где значения символов R¹, R², R³ и X определены выше) с получением соединения формулы (IX): (где значения символов R⁰, R¹, R², R³, x и Ar определены выше (стадия А), после чего полученное соединение восстанавливают (стадия В).

Соединение формулы (VI) можно получить с использованием обычных средств, например, реакцией галоидацетона с фенольным или тиофенольным соединением в соответствии с методами, которые хорошо известны в технике.

На стадии А этой реакции соединение формулы (IX) получают реакцией аминоспирта формулы (V) с кетосоединением формулы (VI). Эту реакцию можно проводить в присутствии или без использования обезвоживающего агента, в частности, безводного карбоната натрия, безводного карбоната калия, безводного сульфата натрия, безводного хлорида кальция, безводного сульфата магния или обезвоживающего молекулярного сита.

Обычно реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, в частности, бензол, ксилол, гексан и гептан; галоидированные углеводороды, в особенности, галоидированные алифатические углеводороды, в частности, хлороформ, хлористый метилен и четыреххлористый углерод; простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности, метанол и этанол; сульфоксиды, в частности, диметилсульфоксид; сульфолан; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, которые перечислены выше.

Такую реакцию проводят в широком интервале температур, а конкретно выбираемая реакционная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель находит удобным проводить эту реакцию при температуре в пределах от достигаемой при охлаждении льдом до точки кипения используемого растворителя. Подобным же образом в широком диапазоне можно варьировать продолжительность времени, которое требуется для протекания реакции, в зависимости от многих факторов, прежде всего, от реакционной температуры и природы используемых реагентов. Однако в большинстве случаев, когда реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточной является продолжительность от 0,5 до 10 ч.

Эту реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, в частности, углеводорода или спирта, в течение промежутка времени от 1 до 5 ч при температуре от достигаемой охлаждением льдом до температуры кипения (с обратным холодильником). Еще предпочтительнее проводить реакцию с бензоле путем выдержки при температуре кипения с обратным холодильником в течение периода времени от 1 до 3 ч с одновременным удалением образующейся воды.

На стадии В соединение формулы (I) получают восстановлением соединения формулы (IX), которое может быть получено согласно вышеизложенному при описании стадии A. Эту реакцию обычно проводят с использованием восстановительного агента или путем гидрогенизации в присутствии катализатора. В том случае, когда восстановление проводят с использованием восстановительного агента, для осуществления изобретения природа восстановительного агента не имеет значения, поэтому в ходе этой реакции можно с равным успехом использовать любой из тех восстановительных агентов, которые обычно применяют в ходе проведения реакций такого типа. Примеры подходящих восстановительных агентов включают в себя гидриды металлов, в частности, литийборгидрид, натрийборгидрид, натрийцианоборгидрид, литийалюминийгидрид и диизобутилалюминийгидрид. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого значения не имеет при условии, что он не оказывает никакого нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть как алифатическими, так и ароматическими, в частности, бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, в частности, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности, метанол, этанол или изопропанол; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше.

Эта реакция протекает в широком диапазоне температур, причем конкретно выбираемая реакционная температура решающего значения для осуществления изобретения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при любой температуре от достигаемой охлаждением льдом до повышенных, составляющих, например, 50 ^oC или больше. Промежуток времени, который необходим для проведения реакции, также варьируется в широком диапазоне в зависимости от многих факторов, в особенности, от реакционной температуры и природы реагентов. Однако в большинстве случаев промежуток времени в пределах от 0,5 до нескольких дней, как правило, считается достаточным.

Такую реакцию предпочтительнее проводить с использованием натрийборгидрида или натрийцианоборгидрида в присутствии спиртового растворителя и при температуре от достигаемой охлаждением льдом до 50 ^oC в течение промежутка времени от 1 до 24 ч.

В том случае, когда реакцию восстановления проводят путем гидрогенизации в присутствии катализатора, в качестве этого последнего можно использовать любой из катализаторов, которые обычно применяют при каталитическом восстановлении, а природа катализатора при осуществлении изобретения значения не имеет. Примеры предпочтительных катализаторов охватывают палладий на древесном угле или окись платины. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. К примерам приемлемых растворителей относятся простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности, диметилформамид и диметилацетамид; спирты, в частности, метанол, этанол или изопропанол; сложные эфиры, в частности, метилацетат и этилацетат, а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. В случае использования палладиевого катализатора каталитическую гидрогенизацию предпочтительнее проводить под давлением от среднего до высокого, предпочтительнее от 1 до 5 кг/кв. см. При использовании платинового катализатора гидрогенизацию предпочтительнее проводить под атмосферным давлением. Такую реакцию проводят в широком диапазоне температур, причем конкретно выбранная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при температуре в интервале от комнатной до 50 ^oC. Предпочтительнее также проводить реакцию в среде спиртового растворителя, в частности, метанола или этанола.

В том случае, когда соединение формулы (V) является оптически активным благодаря наличию асимметричных углеродных атомов в положениях, которые обозначены символом ^*1 и/или ^*2, стереохимическая целостность у соединения формулы (IХ) может быть сохранена, в результате чего образуется соединение формулы (I). Более того, в случае, когда на стадии В может быть проведена обычная реакция асимметричной гидрогенизации, соединения формулы (I) могут быть получены в форме стереоизомеров, в молекулах которых в положении, обозначенном символом ^*3, имеются асимметричные углеродные атомы.

Метод 2.

Соединение формулы (I) можно получать (стадия А1) реакцией карбонильного соединения формулы (XIII): (где значения символов R⁰ и Ar определены выше, а Z обозначает водородный атом или гидроксиблокирующую группу) с аминосоединением формулы (XI): с получением соединения формулы (XIV): (где значения символов R⁰, R¹, R², R³, X, Ar и Z определены выше), после чего (стадия В1) полученное соединение формулы (XIV) восстанавливают с получением соединения формулы (XV): (где значения символов R⁰, R¹, R², R³, X, Ar и Z определены выше), а затем, если необходимо, удаляют защитную группу из молекулы соединения, у которого Z обозначает гидроксиблокирующую группу, в результате чего получают соединение формулы (I).

Стадии A1 и B1 по существу идентичны вышеописанным стадиям A и B метода 1, поэтому их можно осуществлять в аналогичных условиях.

Природа гидроксиблокирующей группы, которая обозначена символом Z, для осуществления изобретения решающего значения не имеет, поэтому любая такая группа, которую обычно применяют в качестве оксиблокирующей группы, в равной степени приемлема для использования при проведении данной реакции. Примеры таких групп включают в себя тетрагидропираниловую, метоксиметиловую, дифенилметиловую, тритиловую, триметилсилиловую, трет.бутилдиметилсилиловую и трет. бутилдифенилсилиловую группы. В том случае, если по завершении стадий А1 и В1 необходимо удалять блокирующие группы, тип реакции их удаления зависит от природы блокирующей группы, что хорошо известно в данной области техники. Также хорошо известны и проводимые с этой целью реакции. Примеры таких реакций удаления приведены Т.У.Грином в работе "Protective Groups in Organic Synthesis", издание "Джон уили энд санс" и в работе дж.Ф.Макони "Protective Groups in Organic Chemistry", издательство "Пленум пресс", которые упомянуты в данном описании в качестве ссылок.

Те соединения формулы (XIII), у которых R⁰ обозначает водородный атом, то есть соединения формулы (XVI): могут быть получены в соответствии с процедурой, которая суммарно проиллюстрирована с помощью нижеследующей схемы реакций В: В вышеприведенных формулах значения символов Ar и Z определены выше, а символом В обозначена низшая алкильная группа, предпочтительнее группа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, в частности, такая, примеры которой приведены в связи с вышеупомянутыми заместителями В.

На стадии 1 этой схемы реакций соединение формулы (f) обрабатывают обычными средствами, например, согласно изложенному в работе Organic Synthesis 1, стр. 336, которая в данном описании упомянута в качестве ссылки, с получением соединения формулы (g).

Этот процесс обычно проводят посредством реакции соединения формулы (f) с цианистым водородом или триметилсилилцианидом в присутствии иодистого цинка и в среде растворителя или без него, в результате чего получают циангидриновое производное, после чего полученное циангидриновое производное подвергают гидролизу, который катализируют кислотой. Реакцию получения циангидринового соединения обычно проводят в широком диапазоне температур, например, от достигаемой охлаждением льдом до повышенной, предпочтительнее при температуре от комнатной до 100 ^oC. Гидролиз, катализируемый кислотой, как правило, проводят с использованием обычной кислоты, например, минеральной кислоты, в частности, соляной кислоты или серной кислоты, или органической кислоты, в частности n-толуолс