Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция

Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Сущность изобретения. Предложены производные пирролидина формулы (I), где R¹ - гетерил(низший)алкил, (C₁-C₁₂) алкил и необязательно замещенный фенил(низший)алкил; R² - H, фенил(низший)алкоксикарбонил или необязательно замещенный фенилсульфонил; R³ - карбокси(низший)алкил, этерифицированный карбокси низший алкил, карбоксифенил или этерифицированный карбоксифенил; и его фармацевтически приемлемые соли, которые получают взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (XIV) или его солью. Предложена фармкомпозиция, обладающая антагонистическим действием в отношении тромбоксана A₂(TXA₂) и ингибирующая TXA₂ - синтазу, на основе соединения формулы (I). 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

я

2 Изобретение относится к новым производным пирролидина и их фармацевтически приемлемым солям.

В частности, изобретение относится к новым производным пирролидина и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонизмом к тромбоксану A₂ (TXA₂), а также активностью, ингибирующей TXA₂-синтетазу, которые могут быть использованы для лечения и/или предупреждения тромботических заболеваний, таких, как преходящее нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияния в мозг, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, недостаточность периферического кровообращения, кровоизлияния в мозг, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, недостаточность периферического кровообращения, образование тромба после чрескожной пластической операции на сосудах, генерализованный тромбогеморрагический синдром, и т.п. аллергических заболеваний, таких как астма или т.п. нефрита; пептической язвы; мигрени; диабетической невропатии; диабетической ангиопатии; рестеноза после пластической операции на сосудах; распираторного дистресс-синдрома у взрослых; шока; гепатита; церебрального вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния; гипертензии; атеросклероза; метастаз злокачественных опухолей; образования тромба при перфурии; образования тромба при трансплантации; и т.п. а также для снижения нефротоксичности, вызываемой иммунодепрессантами, такими, как циклоспорин при трансплантации почки; указанные производные пирролидина или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также использованы в сочетании с фибринолитическими агентами в целях усиления действия указанных фибринолитических агентов.

Производные пирролидина настоящего изобретения могут быть представлены формулой (I) где R¹ является алкилом; ар(низший)алкилом, который может иметь подходящий заместитель (заместители); или гетероциклическим(низшим)алкилом; R² является водородом или ацильной группой; и R³ является карбокси(низший)алкилом; защищенным карбокси(низший)алкилом, карбоксиарилом или защищенным карбоксиарилом.

В соответствии с изобретением новые производные пирролидина (I) получают по способу I варианты 1-5 приведенному в конце описания где R¹, R² и R³ являются такими, как они были определены выше; X галоген; R³_a защищенный карбоки(низший)алкил или защищенный карбоксиарил R³_в карбокси(низший)алкил или карбоксиарил; R⁸ водород, (C₁-C₄)алкил; арил, который может иметь соответствующий заместитель (и), ар(C₁-C₅)алкил, который может иметь соответствующий заместитель(и), гетероциклическая группа, или гетероциклический (C₁-C₅)алкил; R²_a1 ацильная группа; R¹_a ар(низший)алкил, имеющий защищенную аминогруппу; R¹_в ар(низший)алкил, имеющий аминогруппу.

Исходное соединение (II) может быть получено способами А и В, приведенными в конце описания.

где R², R²a,R³ определены выше, R⁴ иминозащитная группа; R⁵ низший алкил; R⁶ низший алкил; X¹ галоген; M щелочной металл; и R⁷ арил Ниже подробно объясняется терминология, используемая в описании изобретения и примерах, иллюстрирующих изобретение.

Термин "низший" означает имеющий 1-6 атомов углерода, а предпочтительно 1-4 атомов углерода, если это не оговорено особо.

Термин "алкил" означает, что соответствующий алкил с прямой или разветвленной цепью содержит 1-15 атомов углерода, примерами указанного алкила могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, петадецил, или т.п.

Соответствующий "низший алкил" и часть (низшего) алкила", обозначенные терминами "гетероциклический(низший)алкил", "карбоки(низший)алкил" и "защищенный карбокси(низший)алкил", является алкилом с прямой или разветвленной цепью, имеющим 1-6 атомов углерода, например, таким, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, гексил, или т.п. а предпочтительно, имеющим 1-4 атомов углерода.

Соответствующей "частью низшего алкила", обозначенной термином "ар(низший)алкил", является алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий, как упомянуто выше 1-6, атомов углерода, предпочтительно, 1-5 атомов углерода.

Соответствующими "арилом" и "арильной частью", обозначенными терминами "ар(низший)алкил", карбоксиарил", защищенный карбоксиарил" и "ар(C₁-C₅)алкил", могут быть фенил, нафтил и т.п.

Соответствующим "заместителем", обозначенным терминами "ар(низший)алкил, который может иметь соответствующий заместитель(и)", "арил, который может иметь соответствующий заместитель(и)", и "ар(C₁-C₅алкил, который может иметь соответствующий заместитель(и) "может быть циано, гидрокси, галоген (например, хлор, бром, фтор и йод), низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, гексил и т.п.), низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, пеетилокси, т-пентилокси, гексилокси и т. п.), арил (например, фенил, нафтил и т.п.) аминогруппа, ди(низшая аминогруппа (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино и т.п.), защищенная аминогруппа и т.п.

Соответствующая "защищенная аминогруппа" может быть ацил-аминогруппой или ей подобной.

Соответствующей "(C₁-C₅)алкильной частью", обозначенной терминами "ар(C₁-C₅)алкил" и "гетероциклический(C₁-C₅)алкил", может быть алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-5 атомов углерода, например, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил и т.п.

Соответствующим "(C₁-C₁₄)алкилом" может быть алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-14 атомов углерода, например, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентин, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецел, додецил, тридецил, тктрадецил или т.п.

Соответствующей "гетероциклической группой" и "гетероциклической частью", обозначенными терминами "гетероциклический низший алкил" и "гетероциклический (C₁-C₅)алкил" может быть насыщенная или ненасыщенная, моноциклическая или полициклическая гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один гетеро-атом, такой, как атом кислорода, серы, азота и т.п. Особенно предпочтительными являются такие гетероциклические группы, как: ненасыщенная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно 5-6 членов) гетероциклическая группа, имеющая 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, и его N-оксид, пиримидил, пиразинил, пиридазимил, триазолил (например, 4H-1, 2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, и т. п. ) тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.п. дигидротриазинил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-тразинил, 2,5-дигидро-1,2,4-триазинил и т.п.), и т.п.

ненасыщеная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атомов азота, например, пирролидинли, пиперидино, пиперазинил и т.п.

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло/1,5-в/пиридазинил, т.п.) дигидротриазолопиридазинил, и.п.

ненасыщенная, состоящая из 3-8 членов более предпочтительно 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, и т.п.) и т.п.

насыщенная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно, 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, морфолинил и т.п.

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.

ненасыщенная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно, 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, 1,2-тиазолил, тиазолинил, тиадиазолил (например, 1,2, 4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил), и т.п.

насыщенная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно, 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.п.

ненасыщенная, состоящая из 3-9 атомов (более предпочтительно, 5-6 членов) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом серы, например тиенил и т.п.

ненасыщенная, состоящая из 3-8 членов (более предпочтительно, 5-6 членов), гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например фурил, и т.п.

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил и т. п.

Соответствующим "ацилом" и "ацильной частью", обозначенным термином "ациламино", может быть низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пиваноил и т.п.), низший алкоксикарбонил (например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, т-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, и т. п.), низший алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, т-бутилсульфонил, пентилсульфонил, т-пентисульфонил, гексисульфонил, и т.п.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтисульфонил, и т.п.), ароил (например бензоил, нафтоил, и т.п. ар(низший) алканоил, (например фенилацетил, фенилпропионил и т.п.), цикло(низший)алкил(низший алканоил (например циклогексилацетил, циклопентилацетил и т.п.), ар(низший) алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, и т.п.), арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, и т.п.), гетероциклический сульфонил, такой, как гетеромоноциклический сульфонил (например, тиенил-сульфонил, фурилсульфонил, пиридилсульфонил, и т.п.), и т.п.

указанные ацильные группы могут быть замещенными 1-3 соответствующими заместителями, такими, как галоген, например, хлор, фтор, бром и йод, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, гексил, и т.п.), низшая алкокси-группа (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, т-бутокси, пентокси, т-пентокси, гексилокси и т.п.), нитро-группа, моно- или ди-, или три- гало(низший)алкил (например, хлорметил, бромометил, хлоропропил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 2,2-дихлорэтил, трифторметил, 1,2,2-трихлорэтил и т.п.) и т.п.

Соответствующей "защищенной карбоксильной частью", обозначенной терминами "защищенный низший алкил" и "защищенный карбоксиарил", может быть карбамоил; ацилкарбамоил, такой, как низший алкилсульфонилкарбамоил (например, метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил, пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, бутилсульфонилкарбамоил, т-бутилсульфонилкарбамоил, гексилсульфонилкарбамоил и т.п.) арилсульфонилкарбамоил (например, фенилсульфонилкарбамоил, нафтилсульфонилкарбамоил и т.п.) или т.п. этерифицированная карбоксильная группа, в которой указанный сложный эфир может быть одним из следующих соединений: сложный низший алкиловый эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный изопропиловый эфир, сложный бутиловый эфир, сложный изобутиловый эфир, сложный т-бутиловый эфир, сложный пентиловый эфир, сложный т-пентиловый эфир, гексиловый эфир, и т.п.); сложный низший алкениловый эфир (например, сложный этиниловый эфир, сложный пропиниловый эфир и т.п.); сложный моно(или ди-, или три-)-гало(низший)алкиловый эфир (например, сложный 2-иодоэтиловый эфир, сложный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т.п.) сложный алканоилокси(низший)алкиловый эфир (например, сложный ацетоксиметиловый эфир, сложный пропионилоксиметиловый эфир, сложный 1-ацетоксипропиловый эфир, сложный валерилоксиметиловый эфир, сложный пиваноилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, сложный 1-ацетоксиэтиловый эфир, сложный 2-пропионилоксиэтиловый эфир, сложный 1-изобутирилоксиэтиловый эфир, и т.п.), сложный низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, сложный мезилметиловый эфир, сложный 2-мезилэтиловый эфир, и т.п.). сложный ар(низший)алкиловый эфир, например, сложный фенил низший алкиловый эфир, который может быть замещен одним или более приемлемыми заместителями (например, сложный бензиловый эфир, сложный 4-метоксибензиловый эфир, сложный 4-нитробензиловый эфир, сложный фенетиловый эфир, сложный тритиловый эфир, сложный дифенилметиловый эфир, сложный бисметоксифенил метиловый эфир, сложный 3,4-диметоксибензиловый эфир, сложный 4-гидрокси-3,5-дитретиарилбутилбензиловый эфир, и т.п.), сложный низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир (например, сложный метоксикарбонилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, и т.п.), сложный ароилокси(низший)алкиловый эфир (например, сложный бензоилоксиметиловый эфир, сложный бензоилоксиэтиловый эфир, сложный толуолоксиэтиловый эфир, и т.п.), сложный ариловый эфир, который может иметь один или более приемлемый заместитель или приемлемых заместителей, например сложный фениловый эфир, сложный толиловый эфир, сложный трет-бутилфениловый эфир, сложный ксилиловый эфир, сложный мезитиловый эфир, сложный кумениловый эфир и т.п.

Соответствующим "галогеном" может быть хлор, бром, фтор, и йод.

Соответствующей "имино-защитной группой" может быть упомянутая ацильная группа и т.п.

Соответствующим "щелочным металлом" может быть натрий, калий и т.п.

Соответствующими фармацевтически приемлемыми солями целевого соединения (I) являются стандартные нетоксичные соли, а также соли металлов, такие, как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия, и т.п.) и соль щелочно-земельного металла например, соль кальция, соль магния и т.п.), соль аммония, соль органических оснований (например, триэтиламиновая соль, тиметиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N, N-дибензилэтилендиаминовая соль и т.п.), соль органической кислоты (например, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формат, толуолсульфонат, трифторацетат и т.п.), соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.), соль, образованная аминокислотой (например, агринином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой, лизином и т.п.) и т.п.

Предпочтительным целевым соединением (I) является соединение, в котором: R¹ ненасыщенный состоящий из 5-6 членов гетеромоноциклический (низший) алкил, в котором гетеромоноциклическая группа содержит 1-4 атомов азота, более предпочтительными являются: пиридил(низший)алкил, пиразинил(низший)алкил пирролил(низший)алкил или имидазолил(низший)алкил, наиболее предпочтительными: пиридил (C₁-C₄)алкил, пиразинил(C₁-C₄)алкил, пирролил(C₁-C₄)алкил или имидазолил(C₁-C₄)алкил, ненасыщенный конденсированный гетеробициклический(низший)алкил, в котором гетеробициклическая группа содержит 1-4 атома азота, более предпочтительным является: хинолил(низший)алкил, наиболее предпочтительным, хинолил(C₁-C₄)алкил, ненасыщенный конденсированный гетеробициклический(низший)алкил, в котором гетеробициклическая группа содержит 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, более предпочтительным является бензоксазолил(низший)алкил, наиболее предпочтительным является бензоксазолил C₁-C₄ алкил, ненасыщенный состоящий из 5-6 атомов гетеромоноциклический(низший)алкил, в котором гетеромоноциклическая группа содержит 1-2 атома серы и 1-3 атома азота /более предпочтительным является тиазолил(низший)алкил, наиболее предпочтительным является тиазолил(низший)алкил, наиболее предпочтительным тиазолил (C₁-C₄)алкил/, ненасыщенный, состоящий из 5-6 членов гетеромоноциклический(низший)алкил, в котором гетеромоноциклическая группа содержит атом серы /более предпочтительным является тиенил(низший)алкил, наиболее предпочтительным тиенил(C₁-C₄)алкил/, ненасыщенный, состоящий из 5-6 членов гетеромоноциклический(низший)алкил, в котором гетеромоноциклическая группа содержит атом кислорода /более предпочтительным является фурил(низший)алкил, наиболее предпочтительным фурил(C₁-C₄)алкил/, ненасыщенный конденсированный гетеробициклический(низший)алкил, в котором гетеробициклическая группа содержит 1-2 атома серы и 1-3 атома азота /более предпочтительным является бензотиазолил(низший)алкил, наиболее предпочтительным бензотиазолил C₁-C₄ алкил/, C₁-C₁₅-алкил, более предпочтительным является C₁-C₁₂ алкил фенил(низший)алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из: циано, гидрокси, галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, арила, аминогруппы, ди(низшей)алкиламино и защищенной аминогруппы, более предпочтительными являются фенил(низший)алкил, который может иметь 1--2 заместителя, выбранные из группы, содержащей циано, гидрокси, галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, фенила, амино, ди низшей алкиламино-группы и ациламино-группы, наиболее предпочтительными являются фенил(низший)алкил, цианофенил(низший)алкил, гидроксифенил (низший) алкил, моно (или ди-) галофенил(низший)алкил, фенил(низший)алкил, дифенил(низший)алкил, аминофенил(низший)алкил, ди(низший)алкил амино-фенил(низший)алкил, или низший алканоиламинофенил(низший)алкил, или нафтил(низший)алкил; R² водород, ар(низший)алкоксикарбонил, более предпочтительным является фенил низший алкоксикарбонил, или арильсульфонил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы и моно (или ди-, или три-) гало( низшего)алкила, более предпочтительным является фенилсульфонил, который может иметь 1-2 заместителя, выбранные из группы содержащей галоген, низший алкил, низший алкокси и моно (или ди- или три-) гало(низший)алкил, наиболее предпочтительным является фенилсульфонил, который может содержать галоген, низший алкил, низшую алкокси-группу или моно (или ди-, или три-) гало(низший)алкил; R³ карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, более предпочтительным является этерифицированный карбокси(низший)алкил, наиболее предпочтительным, низший алкоксикарбонил низший алкил, карбоксифенил или защищенный карбоксифенил, более предпочтительным является этерифицированный карбоксифенил, наиболее предпочтительным низший алкоксикарбонилфенил.

Ниже подробно описываются варианты способа получения целевого соединения (I) и исходного соединения (II) по изобретению.

Вариант 1.

Соединение (Ib) или его соль может быть получено при помощи реакции элиминирования карбоксильной защитной группы, которой подвергают соединение (Ia) или его соль.

Указанную реакцию осуществляют в соответствии со стандартными способами, такими, как гидролиз, восстановление и т.п.

В случае, если защитная группа является сложным эфиром, указанная защитная группа может быть удалена посредством реакции гидролиза. Гидролиз осуществляют, предпочтительно, в присутствии основания или кислоты, например кислоты Льюиса. Соответствующим основанием может быть неорганическое основание и органическое основание, такие, как щелочные металлы (например, натрий, калий и т.п.) щелочно-земельные металлы (например, магний, кальций и т.п.), их гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты; триалкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.) или им подобные.

Соответствующей кислотой может быть органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.), и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и т. п.).

Реакцию восстановления используют, предпочтительно, для удаления защитной группы, такой, как например, 4-нитробензил, 2-йодиэтил; 2,2,2-трихлорэтил или им подобной. Указанный способ восстановления, применяемый для осуществления реакции элиминирования, может быть выполнен, например, при использовании комбинации металла (например, цинка цинковой амальгамы, и т.п.) или соли соединения хрома, например, хлористого хрома, ацетата хрома, и т.п. ) и органической или неорганической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, соляной кислоты и т.п.); а также при использовании стандартного каталитического восстановления в присутствии стандартного металлического катализатора (например, палладированного угля, и т.п.).

Указанная реакция обычно протекает в растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.) метилленхлорид, тетрагидрофуран, их смеси или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательное воздействие на реакцию. В качестве растворителя могут быть также использованы жидкое основание или кислота. Температура реакции не является критическим параметром и реакция обычно протекает в режиме от охлаждения до нагревания.

Вариант 2.

Соединение (Ic) или соль может быть получено путем проведения реакции между соединением (II) или его солью и соединением (XIV) или его солью.

Указанная реакция может протекать в присутствии восстанавливающего агента, такого, как цианоборогидрид щелочного металла (например, цианоборгидрид натрия), борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия и т.п.) диборан и т.п.

Указанная реакция обычно протекает в растворителе, таком, как спирт (например, метанол, этанол и т.п.) метиленхлорид, тетрагидрофуран, хлороформ, их смесь, или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательное воздействие на реакцию. Температура реакции не является критическим параметром, и реакция обычно протекает в режиме от охлаждения до нагревания.

Вариант 3.

Соединение (Ie) или его соль могут быть получены при помощи реакции дацилирования, которой подвергают соединение (Id) или его соль.

Указанную реакцию осуществляют в соответствии со стандартными способами, такими, как гидролиз, восстановление или т.п.

Эту реакцию выполняют способом, аналогичным описанному в способе B , а следовательно, условия реакции соответствуют условиям реакции, описанным в указанном Способе B .

Вариант 4.

Соединение (Ig) или его соль могут быть получены при помощи реакции элиминирования аминозащитной группы, которой подвергают соединение (If) или его соль.

Указанную реакцию осуществляют в соответствии со стандартными способами, такими, как гидролиз, восстановление или т.п.

Эту реакцию выполняют способом, аналогичным описанному в способе B , а следовательно, условия реакции соответствуют условиям реакции, описанным в указанном Способе B .

Вариант 5.

Соединение (Id) или его соль могут быть получены при помощи реакции соединения (Ie) или его соли с ацилирующим агентом.

Ацилирующим агентом может быть органическая кислота (т.е. R²_a OH, где R²_a ацильная группа) или ее химически активное производное, или ее соль.

Соответствующим химически активным производным органической кислоты может быть стандартное соединение, такое, как галид кислоты, например хлорид кислоты, бромид кислоты, и т.п. азид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир, изоцианат, например, арилизоцианат, например, фенилизоцианат и т.п.

Если в качестве ацилирующего агента используют свободную кислоту, то реакцию ацилирования предпочтительно проводить в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого, как N, N'-дициклогексилкарбодиимид или ему подобного.

Указанную реакцию предпочтительно проводить в присутствии неорганического или органического основания, которые описываются в Способе B .

Указанная реакция обычно протекает в растворителе, не оказывающем нежелательного действия на реакцию, например, таком, как метанол, этанол, пропанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, хлороформ и т.п.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакция может протекать в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ A .

Соединение (VI) или его соль могут быть получены при помощи реакции соединения (IV) или его соли с соединением (V).

Указанная реакция обычно протекает в стандартном растворителе, таком, как дихлорметан, или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательного воздействия на реакцию.

Указанную реакцию предпочтительно проводить в присутствии неорганического или органического основания, как показано в Описании Способа B .

Способ A .

Соединение (VIII) или его соль могут быть получены при помощи реакции соединения (VI) или его соли с соединением (VII).

Указанная реакция обычно протекает в стандартном растворителе, таком, как диметилсульфоксид или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакция обычно протекает в режиме от небольшого повышения температуры до нагревания.

Способ A .

Соединение (IX) или его соль могут быть получены при помощи реакции гидрирования, которой подвергают соединение (VIII) или его соль. Указанную реакцию обычно проводят в присутствии катализатора, такого, как палладированный уголь или ему подобного.

Указанная реакция обычно протекает в стандартном растворителе, таком, как спирт, например, метанол, этанол и т.п. или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакция может протекать в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ A .

Соединение (Xa) или его соль могут быть получены при помощи реакции соединения (IX) или его соли с ацилирующим агентом.

Указанную реакцию выполняют способом, в основном аналогичном способу, описанному в способе 6 и поэтому условия этой реакции соответствуют условиям реакции, описанной в указанном способе 6.

Способ A .

Соединение (XIa) или его соль могут быть получены путем восстановления соединения (Xa) или его соли.

Реакция восстановления обычно протекает в присутствии восстанавливающего агента, такого, как ди(низший)алкилалюминогидрид (например, диизобутилалюминийгидрид и т.п.), алюминогидрид щелочного металла (например, алюминогидрид лития, алюминогидрид натрия, алюминогидрид калия и т.п.) или ему подобного.

Указанная реакция обычно протекает в стандартном растворителе, таком, как толуол, тетрагидрофуран или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакция может протекать в условиях охлаждения или при комнатной температуре.

Способ B .

Соединение (XIII) или его соль могут быть получены при помощи реакции соединения (XI) или его соли с растворителем (XII) или его солью.

Указанная реакция обычно протекает в стандартном растворителе, таком, как ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N'-диметилформамид, диметилсульфоксид, или любом другом растворителе, не оказывающем нежелательного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакция обычно протекает в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ B .

Соединение (II) или его соль могут быть получены при помощи реакции элиминирования имино-защитной группы, которой подвергают соединение (XIII) или его соль.

Указанную реакцию элиминирования осуществляют стандартным способом, таком, как гидролиз, восстановление и т.п. Гидролиз может быть проведен с использованием кислоты или основания и т.п. Эти способы могут быть выбраны в зависимости от вида удаляемой группы.

Среди стандартных способов гидролиз, проводимый с использованием кислоты, является одним из самых известных и предпочтительных способов для удаления защитной группы, такой, как замещенный или незамещенный алкоксикарбонил (например, т-пентилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил и т. п. ), алканоил (например, формил и т.п.), циклоалкоксикарбонил, замещенный или незамещенный аралкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, замещенный бензилоксикарбонил и т.п.), или им подобной.

Соответствующей кислотой может быть органическая или неорганическая кислота, например, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, и т.п. причем предпочтительной кислотой является муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.п. Кислота, приемлемая для указанной реакции, может быть выбрана в соответствии с видом удаляемой защитной группы. Если указанная реакция проводится с использованием кислоты, то она может протекать в растворителе или без растворителя. Соответствующим растворителем может быть стандартный органический растворитель (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран и т.п.), вода или их смесь.

Гидролиз в присутствии основания используют предпочтительно для удаления ацильной группы, например, галоидалканоила (например, дихлорацетила, дифторацетила и т.п.) и т.п.

Соответствующим основанием может быть, например, неорганическое основание, такое, как гидроокись щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.) гидроокись щелочно-земельного металла (например, гидроксид магния, гидроксид кальция и т. п. ), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат и т.п.), карбонат щелочно-земельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия, ацетат калия, и т. п. ), фосфат щелочно-земельного металла (например, фосфат магния, фосфат кальция и т.п.) кислый фосфат щелочных металлов (например, вторичный кислый фосфат щелочных металлов (например, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия и т.п.) и т.п. и органическое основание, такое, как триалкиламин (например, триэтиламин, триметиламин и т.п.) или им подобное. Гидролиз с использованием основания часто проводят в воде, стандартном органическом растворителе или их смеси. В случае, если ацильная группа является галоген-замещенным алкоксикарбонилом или 8-хинолилоксикарбонилом, элиминирование проводят путем обработки тяжелым металлом, таким, как медь, цинк или им подобным.

Восстановительное элиминирование обычно проводят в целях удаления защитной группы, например, галоалкоксикарбонила (например, трихлорэтоксикарбонила и т. п.), замещенного или незамещенного аралкоксикарбонила (например, бензилоксикарбонила, замещенного бензилоксикарбонила и т.п.) или им подобной. Соответствующая реакция восстановления может протекать, например, в присутствии борогидрида щелочного металла (например, борогидрида натрия и т. п.) и т.п.

Температура реакции не является критическим параметром и может быть выбрана в соответствии с видом имино-защитной группы и описанного выше способа элиминирования. Указанную реакцию предпочтительно проводить в мягких условиях, например, при охлаждении, комнатной температуре или слегка повышенной температуре.

Целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами к тромбоксану A₂(TXA₂) и ингибиторами TXA₂-синтетазы.

В целях иллюстрации ниже приводятся некоторые биологические данные целевого соединения (I).

В описанном ниже тесте, используемый 9,11-метаноэпокси PCH₂(И46619) фармакологически характеризуются как TXA₂ миметический агент и широко применяется для оценки TXA₂-антогонизма испытуемого соединения (см. например, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut: cs Vol. 234, ppm 435-441).

Испытуемое соединение.

(2S, 4R)-2-[(Z)-5-карбокси-1-пентенил] -4-/4-хлорофенил-сульфониламино/-1-(3-пиридилметил пирролидин /указанное соединение далее именуется соединением (1)/.

Испытание 1.

Ингибирование TXA₂-синтетазы.

(а) Способ испытания: Обработанная аспирином микросома человеческого тромбоцита (APM, Ran Biochem, Is real) использовалась в качестве источника TXA₂-синтетазы. APM суспендировали в 50 мМ Трис/100 мМ NaCl буфера (pH 7,5). Затем к 90 мкл суспензии APM добавляли 10 мкл раствора испытуемого соединения и полученную смесь инкубировали в течение 3 мин при 25^oC. А затем в эту смесь добавляли 2 мкл PGH₂ (10 мкг/мл в ацетоне, Ran Biochem). После 3-минутного инкубирования реакцию прекращали путем добавления 10 мкл раствора FeCl₂ (25 мМ H₂O) и оставляли при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем охлаждали льдом. Реакционную смесь центрифугировали при 10000 об/мин в 5 мин при 4^oC. TXB₂ в супернатанте измеряли при помощи радиоиммунного анализа. IC₅₀ (доза, подавляющая TXB₂-генерацию на 50%) определяли графически.

(в) Результат испытания: IC₅₀ испытуемого соединения (1) 4,610^-8 М Испытание 2.

Ингибирование агрегации человеческих тромбоцитов, индуцируемых И46619.

(а) Способ испытания: Человеческую кровь брали от здоровых доноров-мужчин и смешивали с 3,8 мас. /об. цитрата натрия в отношении 9:1. Из крови, обработанной цитратом, путем центрифугирования при 150 x г в течение 15 мин, получали плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP). Агрегацию тромбоцитов в PRP изучали фотометрически с помощью агрегометра (NKK HAEMAT-PACEP 1). Затем к 225 мкл PRP добавляли 25 мкл раствора испытуемого соединения и размешивали при 1000 об/мин в течение 2 мин при 37^oC. К этому раствору в качестве индуктора агрегирования добавляли 5 мкл И46619 (конечное кол-во 1,0 мкМ).

(в) Результат испытания: IC₅₀ испытуемого соединения 1 2,710^-7 М.

Целевое соединение (1) или его фармацевтически приемлемые соли могут быть введены млекопитающим, включая человека, в виде фармацевтической стандартной композиции, такой, как капсула, микрокапсула, таблетка, гранула, порошок, пастилка, сиром, аэрозоль, препарат для ингаляции, раствор, препарат для инъекции, суспензия, эмульсия, суппозиторий, мазь, капли в нос, глазные капли или им подобной.

Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать различные органические или неорганические носители, обычно используемые в фармацевтических целях, такие, как инертный наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т. п. ), связывающий агент (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатина, аравийская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал и т.п.), дезинтегратор (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилированный крахмал, натр