Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение касается соединений формулы A-X--Y-NH-B, где A происходит от возможно замещенного бензотиофена, индола, 4-аза- и 7-аза-бензотиофена или -индола; A несет в своей 5-й позиции водород, галоген, возможно замещенный алкил, гидрокси, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкоксикарбонил, сульфамоил, циано, триметилсилил, карбокси, карбамоил, фосфат, оксикарбамоил, гетероциклический радикал или группу простого или сложного эфира; X--Y - -CR₈-N= или CH(R₈)-NH, где R₈ - H или алкил, и присоединен к A в позиции 3, а B - гетероциклический радикал или остаток формулы где R₁₀ - H, возможно замещенный алкил, циклоалкил, арил, адамантил, ацил или карбамоил, и X - алкилтио или NR₃R₁₀, где R₃ - H или алкил, или R₃ и R₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал в свободном виде или в виде соли, которые проявляют фармацевтическую активность, например для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение касается аминогуанидинов, применяемых в фармакологии, способов их получения, включающих их фармацевтических композиций и использования их в качестве фармацевтических препаратов.

Более точно, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где W S или -NR₁, у которого R₁ водород, C₁-C₆алкил или ацил; R₂ водород, галоген или C₁-C₆алкил; R₅ водород, галоген, C₁-C₆алкил, гидрокси, нитро, амино, C₁-C₄алкиламино, ациламино, C₂-C₆алкоксикарбонил, SO₂NR_aR_b, у которого каждый R_a и R_b независимо водород или C₁-C₆алкил; циано или триметилсилил; или, если A -CR₇= R₅ также C₁-C₆алкил, замещенный -SO₂ -C₁-C₆алкилом, -SO₂NR_aR_b, -CONR_aR_b, -NH-SO₂-C₁-C₆алкилом, -N(C₁-C₆алкил)-SO₂-(C₁-C₆алкил), -NR_aR'_b, у которого R'_b водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₃-C₆ алкенил, фенил или фенил-C₁-C₃ алкил, у которого фенильное кольцо возможно замещено C₂-C₆ алкоксикарбонил, -PO(C₁-C₄алкил)₂ или гетероциклический радикал; карбокси; CONR_aR_b; -PO(C₁-C₄ алкил)₂; OCONR_cR_d, у которого каждый из R_c и R_d независимо являются C₁-C₆ алкилом; или гетероциклический радикал; R₆ водород или, если R₅ OH, то R₆ водород или галоген; Z -CR₄= у которого R₄ водород, галоген, гидрокси или C₁-C₆ алкил или, если R₅ водород или гидрокси, то Z - также -N= A -N= или -CR₇= у которого R₇ водород, галоген, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси, или R₁ и R₇ вместе представляют -(CH₂)_m или -X₃(CH₂)_p-, где m 2, 3 или 4, p 2 или 3 и X₃ - кислород, S или -N(C₁-C₆ алкил)-, причем X₃ присоединен к 6-членному кольцу; X--Y -CR₈=N или -CH(R₈)-NH-, у которого R₈ - водород или C₁-C₆ алкил; и B радикал формулы (a) или (b) где n 1 или 2; A₁ C=0 или CH₂; X₁ S, NR₁₁ или CR₁₂R₁₃, у которого R₁₁ водород или ацил, а каждый из R₁₂ и R₁₃ независимо водород, C₁-C₄ алкил или C₅-C₇ циклоалкил; R₁₀ водород; C₁-C₁₂ алкил; C₁-C₆алкил, замещенный гидрокси, арилом, арилокси, адамантилом, гетероциклическим радикалом, -NR₁₅-CO-R₁₆ или -NH-SO₂-арилом; C₅-C₇циклоалкил; арил; адамантил; ацил или -CONHR₁₄, в котором R₁₄ C₁-C₁₀ алкил, C₅-C₇ циклоалкил, C₅-C₇ циклоалкил, C₅-C₇ циклоалкил-C₁-C₄ алкил, арил, арил-C₁-C₄ алкил или гетероциклический радикал, R₁₅ - водород или C₁-C₄ алкил, и R₁₆ C₁-C₆ алкил, C₅-C₇ циклоалкил, C₅-C₇ циклоалкил-C₁-C₄ алкил, арил или арил-C₁-C₄ алкил, и X₂ -SR₂₀ или -NR₃R'₁₀, у которого R₂₀ C₁-C₆ алкил, R₃ водород или C₁-C₆ алкил, и R'₁₀ имеет одно из значений, данных выше для R₁₀, или R₃ и R'₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный насыщенный или неароматический ненасыщенный гетероцикл, который может включать дальнейший гетероатом, выбранный из N, S и O, и которые могут быть далее свернуты в бензольное кольцо, при условии, что: I) если B радикал формулы (b), только один из R₁₀ и R'₁₀ может быть другим, чем водород, а X₂ может быть -SR₂₀, только если R₁₀ водород, и II) R₅ не водород, если B радикал формулы в которой R'₁₀ 4-метилфенил в виде арила, каждый из Z и A являются -CH= W--NH-, R₂ и R₆ каждый водород, и X --Y это CH=N-, и его физиологически гидролизуемый или приемлемый сложный или простой эфир, если R₅ гидрокси, в свободном виде или в виде соли.

Выражение "физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные или простые эфиры" в применении к соединениям формулы I, когда R₅ гидрокси, означает эфиры, у которых R₅ этерифицирован, и которые могут гидролизоваться при физиологических условиях с получением спирта или кислоты, которые являются физиологически приемлемыми, то есть нетоксичными при желаемых уровнях дозировки.

Примеры эфирной группы в качестве R₅ включают, например, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси, замещенный гидрокси, C₁-C₄ алкокси, ацилокси, NR_aR'_b, CONR_aR_b, у которого R_a, R_b и R'_b такие, как определено выше; C₂-C₆ алкенилокси, Z может быть такжеN-, если R₅ эфирная группа.

Примеры сложного эфира качестве R₅ включают, например, ацилокси и пиридил-карбонилокси. Если R₅ сложный эфир, то он предпочтительно является пиридил-карбонилокси. Если A CR₇= то R₅ в качестве эфирной группы является предпочтительно ацилокси или пиридил-карбонилокси.

У соединений формулы I алкильные цепи могут быть разветвленными или прямыми. Если R₅, R₁₀ или R'₁₀ замещены алкилом, то заместитель предпочтительно размещен на конце алкильной цепи.

Под галогеном предпочтительно понимают фтор или хлор. Если R₅ - это гидрокси-замещенный C₁-C₆ алкокси, то он может также быть алкокси, полизамещенным гидрокси, например, 2,3-дигидрокси-пропокси.

Арил предпочтительно фенил или нафтил, предпочтительно фенил и может быть замещен. Арил-C₁-C₄ алкил, предпочтительно - фенил-C₁-C₄ алкил, например бензил или фенэтил, и может быть замещен на фенильном кольце.

Арилокси предпочтительно фенокси, и может быть замещен. Арил-C₁-C₆ алкокси является, например, бензилокси, и может быть замещен на фенильном кольце. Если арил или арильные группы замещены, то они могут быть моно- или полизамещенными, например, галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₆ алкокси. Примерами являются, например, фенил или фенильные группы, моно- или полизамещенные хлором, метилом или метокси.

Ацильные группы или ацилы в составе ацилокси являются предпочтительно RCO, где R -C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₅-C₇ циклоалкил или арил, предпочтительно C₁-C₁₀ алкил.

Если каждый из R₁ и R₁₁ независимо являются ацилом, то это предпочтительно R'CO, где R' C₁-C₆ алкил, фенил или фенил-C₁-C₄алкил, в частности C₁-C₆ алкил. Если R₁₀ ацил, то это предпочтительно R"CO, где R" это C₁-C₁₀ алкил, фенил или фенил-C₁-C₄ алкил, в частности C₁-C₁₀ алкил. Если R₅ ацилокси, то это предпочтительно R'-CO-O.

Гетероциклический радикал в виде R₅ является, например, радикалом, происходящим от оксазола, тиазола, изоксазола, оксадиазола или тиадиазола. Если R₅ является гетероциклическим радикалом или включает такой радикал, предпочтительно радикал формулы (a) где t 0, 1, 2 или 3; водород или C₁-C₆ алкил; X' N или CH; Y O; и Z' N.

Гетероциклический радикал в виде R₁₀, или образованный совместно R₃ и и атом азота, к которому они присоединены, является предпочтительно радикалом, происходящим от 5- или 6-членного насыщенного, ароматического или ненасыщенного гетероцикла, предпочтительно сконденсированного с бензольным кольцом, например пиридин, имидазол, бензимидазол, пирролидин, пирролидон, пиперидин, пиразин или пергидроиндол, или радикал формулы (c), (d) или (e) у которых R₂₂ водород или C₁-C₄ алкил; B -CH₂CH₂-, -COCH₂- или -(CH₂)₃-, у которых один или два H могут быть замещены посредством C₁-C₄ алкила или 1,2-фениленом; E -CH₂CH₂-, -CH₂N(R₁₇)- или -(CH₂)₃-, у которых один или два H могут быть замещены C₁-C₆ алкилом или 1,2-фениленом; E₁ CO или CH₂; R₁₇ водород или CC₁-C₄ алкил; G CO, -CHCOOR₁₈, -CHCOR₁₉, 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-илиден- или 1,3-диоксолан-2-илиден, где R₁₈ - водород или C₁-C₆-алкил, а R₁₉ C₁-C₆ алкил; и n' 0 или 1.

Этот гетероциклический радикал может быть далее замещенным, например, галогеном.

Примерами алкила, замещенного гетероциклическим радикалом, являются, например, 2-(2-пирролидон-1-ил)-этил, 3-бензимидазоллил-пропил.

Если B является радикалом (b), у которого R₁₀ водород, а X₂ предпочтительно R₃ и оба не являются водородом.

У соединений формулы I следующие значения являются предпочтительными либо индивидуально, либо в любом сочетании или под-сочетании: 1. W S, -NH-, -NCH₃- или -NC₂H₅-. Более предпочтительно W -NH.

2. R₂ H, CH₃, C₁ или Br. Более предпочтительно, R₂ H.

3. Z CR₄= 4. R₄ H или C₁-C₄ алкил, предпочтительно H или метил.

5. Z -N= R₅-гидрокси или C₁-C₄ алкокси, и A - CR₇= 6. R₅ H; -OH; или C₁-C₆ алкокси; или, если A - -CR₇= то R₅ также C₁-C₆-алкил, замещенный -SO₂-C₁-C₆ алкилом, -SO₂NR_aR_b, -CONR_aR_b, -NH-SO₂-C₁-C₆ алкилом, -N(C₁-C₆ алкил)-SO₂-C₁-C₆ алкилом или PO(C₁-C₄ алкил)₂; ацилокси; карбокси; CONR_aR_b; -PO(C₁-C₄ алкил)₂; или OCONR_cR_d.

7. A -CR₇= 8. R₇ H или CH₃.

9. X -- Y -CR₈=N-.

10. R₈ H или CH₃.

11. B радикал формулы (a), предпочтительно радикал формулы (a), в которой X₁- -NH-.

12. B является радикалом формулы (b).

13. R₁₀ H.

14. X .

15. R₃ водород или C₁-C₄ алкил.

16. водород, C₁-C₁₀ алкил, R"CO, CONHR₁₄, -(CH₂)_1-5-NH-CO-R₁₆ или C₁-C₆-алкил, замещенный в арилом, радикалом формулы (d) или бензимидазолилом. Более предпочтительно C₁-C₁₂ алкил.

17. R₃ и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членную, насыщенную или неароматически ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может включать далее гетероатом, выбранный из N, S и O, и которая может быть далее сконденсирована с бензольным кольцом. Более предпочтительно R₃ и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперидином или пергидроиндолом.

18. Радикал формулы (d) является Одна группа соединений по изобретению является группой соединений формулы I, в которой W, R₂, A, X -- Y и B такие, как определено выше, Z - CR₄= как определено выше, и R₅ водород; C₁-C₆ алкил, гидрокси, C₁-C₆ алкокси; C₁-C₆ алкокси, замещенный гидрокси, C₁-C₄ алкокси, ацилокси, , CONR_aR'_b или CSNR_aR_b, где каждый из R_a и R_b независимо являются водородом или C₁-C₆ алкилом, а водород, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₃-C₆ алкенил, фенил или фенил-C₁-C₃ алкил, где фенольное кольцо возможно замещено; C₂-C₆ алкенилокси; пиридил-карбонилокси; нитро; амино; C₁-C₄ алкиламино; ациламино; C₂-C₆ алкоксикарбонил; SO₂NR_aR_b; циано, или триметилсилил; или, если A -CR₇= R₅ также является C₁-C₆ алкилом, замещенным -SO₂-C₁-C₆ алкилом, SO₂NR_aR_b, CONR_aR_b, -NH-SO₂-C₁-C₆ алкилом, -N (C₁-C₆ алкил)-SO₂-(C₁-C₆ алкил), , C₂-C₆ алкоксикарбонилом или -PO(C₁-C₄ алкил)₂; ацилокси; карбокси; CONR_aR_b; -PO(C₁-C₄ алкил)₂; или OCONR_cR_d, где каждый из R_c и R_d независимо является C₁-C₆ алкилом.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, у которых W NH, R₂ H, Z -CH= или -CCH₃= A - -CH= или -CCH₃= R₅ водород, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил, замещенный -SO₂-C₁-C₆ алкилом, SO₂NR_aR_b-CONR_aR_b, -NH-SO₂-C₁-C₆ алкилом, N (C₁-C₆ алкил)-SO₂-C₁-C₆ алкилом, или -PO(C₁-C₄ алкил)₂, ацилокси, карбокси, CONR_aR_b, -PO(C₁-C₄ алкил)₂ или OCONR_cR_d.

Также особенно предпочтительными являются соединения формулы I, у которых W NR₁; R₂ H; Z -N= A -CH= или -CCH₃; R -OH или C₁-C₆ алкокси.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются те из них, у которых W, R₂, Z, A и R₅ имеют одно из значений, данных выше, а B является радикалом или радикалом формулы (b).

Соединения формулы I могут существовать в свободном виде, в виде соли, а также в виде сольвата или гидрата. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли и соли, которые могут быть получены, когда R₅ карбокси. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для применения в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, включают, например, хлоргидратные, сульфатные, ацетатные, оксалатные, малеинатные и фумаратные соли. Если R₅ карбокси, то подходящими солями являются, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, или соли замещенного или незамещенного аммония.

Следует иметь в виду, что соединения формулы I, в которой X -- Y это -CR₈=N- и B радикал формулы (b') могут существовать как таутомеры где R₂, R₅, R₆, R₈, A, W, Z и такие, как описано выше.

Соединения формулы I, в которой Z -N= и R₅ гидрокси, также могут существовать как таутомеры где W, A, R₂, B и X -- Y такие, как определено выше.

Следует учитывать, что когда возникают таутомерные формы, то изобретение охватывает все таутомерные формы и их смеси, то есть хотя соединения формулы I определены для удобства со ссылкой только на одну гуанидиновую и одну оксо-форму, следует понимать, что изобретение никоим образом не ограничивается конкретной номенклатурой и использованным графическим изображением. То же касается и исходных материалов, проявляющих гуанидин-таутомеризм, как описано выше.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, предусматривающему: a) для получения соединения формулы I, в которой X -- Y это -CR₈=N-, реакцию соединения формулы II где A, W, Z, R₂, R₅, R₆ и R₈ такие, как определено выше с соединением формулы III: H₂N-NHB, где B такой, как определено выше, или b) для получения соединения формулы I, в которой X -- Y это -chr₈=NH-, гидрогенирование соединения формулы I, в которой Y -- X это -CR₈=N-; c) для получения соединения формулы I, в которой B радикал формулы (b'), алкилирование, ацилирование или карбамоилирование соединения формулы Ia где A, W, Z, R₂, R₅, R₆ и X -- Y такие, как определено выше, d) для получения соединения формулы I, в которой R₅ гидрокси, расщепление по эфирной связи соединения формулы Ib, где A, W, Z, R₂, R₆, X -- Y и B такие, как определено выше, и R_5a расщепляемая эфирная группа; или e) для получения физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого простого или сложного эфира соединения формулы I, в которой R₅ гидрокси, этерифицирование или ацилирование соединения формулы I, где R₅ гидрокси, и выделение соединений формулы I или их физиологически гидролизуемых и физиологически приемлемых эфиров, полученных таким образом в свободном виде или в виде сольвата или гидрата.

В способе, стадия a) может осуществляться аналогично известным методам, например удобно в присутствии кислоты, например неорганической кислоты, такой как хлорводородная или бромводородная кислота, или органической кислоты, такой как уксусная, p-толуол-сульфоновая или пиридин-p-толуолсульфоновая кислота. Реакция может быть удобно осуществлена в присутствии протонном растворителя, например метанола, этанола или изопропанола. Реакцию преимущественно осуществляют при температуре между комнатной и кипения.

Стадия b) может быть проведена согласно известным методам гидрогенирования. Если R₅ бензилокси, то он может быть одновременно присоединен к гидрокси-группе.

Стадия c) может быть проведена путем известных в данной области методов. Алкилирование или ацилирование соединений формулы Ia может быть удобно осуществлено путем реакции с алкилом, циклоалкилом или арил-галогенидом или ацил-гелогенидом или ангидридом соответственно, предпочтительно в присутствии основания, например, триэтиламина или основания Хунига (Hunig). Карбамоилирование может быть удобно проведено путем реакции с изоцианатом, таким как R₁₄NCO, предпочтительно, в присутствии растворителя, например, диметилформамида.

Стадия d) способа может быть проведена аналогично известным в данной области методам эфирного расщепления. Если R_5a бензилокси, то она (стадия d) может быть удобно осуществлена посредством гидрогенирования в присутствии катализатора, например палладия на древесном угле. Эта реакция может проводиться в растворителе, например в спирте, при температуре примерно от комнатной до 60^oC.

R_5a может быть алкокси, замещенный алкокси, алкенилокси или бензилокси.

Стадия e) способа может, например, осуществляться путем реакции соединения формулы I, в которой R₅ гидрокси, с ацилгалогенидом, предпочтительно с ацил-хлоридом. Соединения формулы I, в которой R₅ - пиридил-карбонилокси, могут быть приготовлены путем реакции соединения формулы I, в которой R₅ гидрокси, с галогенидом никотиновой кислоты. Эта реакция может быть удобно осуществлена в растворителе, таком как трифторуксусная кислота или трифторметан-сульфоновая кислота.

Исходные материалы формул II или III либо уже известны или могут быть получены аналогично методам, известным и применяемым в данной области.

Например, соединения формулы II, в которой W -NR₁-, могут быть получены согласно следующей схеме реакции Соединения вышеуказанной формулы IV могут быть удобно получены путем реакции соединения формулы V с реагентом Бредерека, например, (CH₃)₂NCH(OCH₃)₂, в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя, такого как пирролидин, с последующим восстановлением, например, водородом в присутствии палладиевого катализатора или гидразином в присутствии никеля Ренея (Raney).

Соединения формулы II, в которой W -NR₁-, могут быть удобно получены путем подвергания соединения формулы IV модифицированной реакции Вилсмайера, и затем алкилированию или ацилированию.

Модифицированная реакция Вилсмайера может быть осуществлена с использованием диметил-алкиламида в присутствии POCl₃, согласно известным в данной области методам. Алкилирование или ацилирование может быть осуществлено известным образом, например, в присутствии основания, например, K₂CO₃ или C₂H₅MgBr, в растворе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран.

Соединения формулы III, в которых B радикал формулы (b), в которой X₂ не SR₂₀, могут быть удобно получены путем реакции соединения формулы VI в которой R₁₀ такой, как определено выше, и R₂₁ либо или NHNH₂, либо с гидразином, если R₂₁ это , либо с амином формулы , если R₂₁ это -NHNH₂.

Реакцию можно преимущественно проводить посредством нагревания при температуре кипения. Ее можно удобно проводить в растворителе, например в спирте, таком как метанол или этанол, вода или диметилформамид, в отсутствии или в присутствии щелочного соединения, например, гидроксида или карбоната калия.

Соединения формулы III, в которой B является радикалом формулы (b), в которой X₂ это -SR₂₀, могут быть удобно приготовлены путем алкилирования соединения формулы VII с помощью R₂₀-дел соединения, в соответствии с известными методами.

Поскольку получение исходных материалов не описывается подробно, то следует использовать известные соединения или соединения, которые могут быть получены аналогично известным и используемым в данной области методам, или как раскрыто в следующих примерах.

Эти примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его, и все температуры, указанные в них, даны в градусах Цельсия.

Использованы следующие сокращения: ТГФ тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, EтOH этиловый спирт, MeOH метиловый спирт, AcOEт - этиловый ацетат, (II) образование пены, (III) образование шлака.

Пример 1. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегидамино [3-(2'-пирролидинон-1'-ил)-пропиламино] метиленгидразон.

К раствору 0,9 г 5-гидрокси-индол-3-карбоксальдегида диаминометиленгидразона (4,1 ммоль) в 10 мл ТГФ, содержащего 2 мл ДМФ и 0,9 мл Eт₃N (6,2 ммоль) при комнатной температуре добавляют 1,3 г 3-(2'-пирролидинон-1-ил)-1-бромпропана (6,2 ммоль). Смесь перемешивают до утра при 50^oC. Здесь смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют над SiO₂ (элюент: толуол (EтOH) NH₃ в соотношении 70:30: 2,5) с получением вышеуказанного в названии соединения в кристаллическом виде. Т. пл. 158^oC (II). Масс-спектральный анализ (относительная интенсивность): 343,3 (MH⁺, 100); 217,2 (20); 168,2 (20); 143,2 (23).

Пример 2. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегид амино (N-метил-N-гептиламино)метиленгидразона.

К раствору 0,48 г 5-бензилокси-индол-3-карбоксальдегида амино (N-метил-N-гептиламино)-метилен-гидразона (1,1 ммоль) в EтOH добавляют 0,25 г 10% Pd/C. Суспензию гидрогенируют до утра при 45^oC. Затем суспензию фильтруют через силикагель, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: толуол (EтOH) NH₃ в соотношении 85:15:1) с получением целевого соединения. Чистый материал кристаллизуют из CH₂Cl₂ (гексан в соотношении 2:8). Т. пл. 110^o(III). Масс-спектр: m/z: 329 (M⁺, 40); 128 (40); 111 (60); 73 (50).

Исходные материалы могут быть получены следующим образом: а) К раствору 3,2 г 5-бензилокси-индол-3-карбоксальдегида (12,7 ммоль) и 5,0 г 1-(N-метил-N-гептил)-3-N'-аминогуанидина, гидроиодида (16,0 ммоль) в 100 мл MeOH добавляют при 5^o, раствор MeOH/HCl до pH 3. Через 2 ч, растворитель выпаривают и остаток помещают в AcOEт. Раствор промывают раствором Na₂CO₃(2N). Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют (элюент: толуол (EтOH) NH₃ в соотношении 85:15:0,5) с получением целевого соединения. Масс-спектр m/z (относительная интенсивность): 420 (MH⁺, 100); 330 (7); 249 (4); 172 (16).

б) 1-(N-метил-N-гептил)-3-N'-аминогуанидина гидроиодид.

Раствор, содержащий 4,7 г 3-метил-изотиополукарбазида гидроиодида (20 ммоль) и 3,7 мл N-метил-N-гептиламина (22 ммоль) в 30 мл метанола подвергают рефлюксу в течение 6 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают с получением 1-(N-метил-N-гептил)-3-N'-аминогуанидина гидроиодида. Полученный сырой материал используют для следующего этапа без дополнительной очистки.

Пример 3. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегид амино (N-циклогексилуреидо)метиленгидразона К раствору 0,8 г 5-гидрокси-индол-3-карбоксальдегида диаминометиленгидразона (3,7 ммоль) в 20 мл ДМФ добавляют в течение 5 мин при 0^o к раствору 0,5 мл циклогексил-изоцианата (4,0 ммоль) в 5 мл ДМФ. Раствор перемешивают в течение 4 ч. Растворитель затем выпаривают и остаток хроматографируют (элюент: толуол (EтOH) NH₃ 85:15:0,5) с получением целевого соединения в виде кристаллов. Т. пл. 135^o(II). Масс-спектр: m/z (относительная интенсивность): 343 (MH⁺, 100); 244 (50); 218 (85); 159 (33).

Пример 4. 5-Гидрокси-6-фтор-индол-3-карбоксальдегид амино(пентиламин)-метилен-гидразона.

Целевое соединение получают по примеру 2. Т. пл. 125^o(II).

5-Бензилокси-6-фтор-индол-3-карбоксальдегид, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом: а) 2-нитро-4-фтор-5-бензилокси-толуол.

К раствору 85,6 г 2-нитро-4-фтор-5-гидрокси-толуола (0,5 моль) в 1300 мл ацетона добавляют при комнатной температуре 138 г K₂CO₃ (1,0 моль). 72 мл бензил-бромида (0,6 моль) добавляют затем по каплям в течение 1 ч и полученную смесь перемешивают до утра при 60^o. Растворитель выпаривают и остаток помещают в AcOEт. Преципитат удаляют фильтрованием, и раствор промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают, и остаток рекристаллизуют из гексана с получением 2-нитро-4-фтор-5-бензилокси-толуола. Т. пл. 95^o. Масс-спектр: m/z 261 (M⁺).

b) 2-[1'-(N, N-диметиламино)-этен-2'-ил] -4-бензилокси-5-фтор-нитробензол.

Раствор 126 г 2-нитро-4-фтор-5-бензилокси-толуола (0,48 моль) в 200 г бис-диметиламино-т-бутокси-метана (1,15 моль) перемешивают до утра при 90^o. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из MeOH с получением b) целевого соединения в виде красных кристаллов. Т. пл. 146^o. Масс-спектр: m/z 316 (M⁺).

c) 5-Бензилокси-6-фтор-индол.

Раствор 9,5 г соединения b) (30,0 ммоль) в 150 мл толуола и 30 мл ТГФ, содержащего 1 г Raney-никеля, гидрогенизируют при комнатной температуре. Через 4 ч суспензию фильтруют через "Ryflo", и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют при среднем давлении (элюент: толуол) с получением целевого соединения, которое кристаллизуют из гексана. Т.пл. 126^o. Масс. спектр: m/z 241 (M⁺).

d) 5-Бензилокси-6-фтор-индол-3-карбоксальдегид.

3,3 мл POCl₃ (36,0 ммоль) добавляют по каплям при 0^o к 14 мл ДМФ (180 ммоль). Через 15 мин по каплям в течение 10 мин добавляют 7,30 г соединения c) (30 ммоль) в 14 мл ДМФ. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляют холодной водой, а затем добавляют по каплям 7,2 г NaOH в 50 мл воды. Остаток фильтруют и промывают водой. Полученное твердое вещество хроматографируют на SiO₂ (элюент: CH₂Cl₂) и кристаллизуют из эфира с получением целевого (d) соединения. Т. пл. 190^o. Масс. спектр: m/z (относительная интенсивность): 269 (M⁺, 72); 178 (20); 150 (15); 91 (100); 65 (38).

Пример 5. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегид амино (бутириламид) метиленгидразона.

К раствору 0,5 г 5-гидрокси-индол-3-карбоксальдегида диаминометиленгидразона (2,3 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляют по каплям раствор 0,4 мл бутан-ангидрида (2,5 ммоль) в 5 мл ДМФ. Через 7 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на SiO₂ (элюент: толуол (EтOH) NH₃ 85: 15:0,3). Таким образом получают целевое соединение, которое осаждают из гексана. Т. пл. 90^o (II). Масс. спектр: m/z (относительная интенсивность): 287 (M⁺, 16); 217 (8); 200 (4); 158 (30); 98 (100); 70 (46).

Пример 6. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегид амино (пентил-амино)-метиленгидразона трифторацетат.

Температура плавления 138^o.

Пример 7. 5-Гидрокси-индол-3-карбоксальдегида амино (пентиламино)-метиленгидразона трифторацетат.

К раствору 1,0 г 5-гидрокси-индол-3-карбоксальдегид-амино (пентиламино) метиленгидразона (3,5 ммоль) в 10 мл CF₃CO₂H добавляют 0,72 мл гексаноилхлорида (5,2 ммоль) при 0^o. Через 3 ч реакцию гасят 2N раствором Na₂CO₃, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют AcOEт, и отделяют органический слой, который промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель затем выпаривают, и остаток промывают эфиром с получением кристаллического целевого соединения. Т. пл. 205^o. Масс. спектр: m/z 385 (М, 20); 160 (30); 158 (25); 69 (100).

Путем описанной выше следующей процедуры, могут быть получены соединения формулы IA в которой R₅, R₆ и такие, как определено в табл.I.

Путем описанной выше процедуры, могут быть получены следующие соединения формулы IB, в которой: R₅, R₄ и X такие, как определено в табл.II ниже.

Пример 87. 5-Гидрокси-3-[(N'-2'-имидазолин-4'-онил) -гидразометил]-индол.

Температура плавления 110^o (II).

Пример 88.

Т. пл. 239^o.

Следующей процедурой, как раскрыто выше, могут быть получены соединения формулы IC, в которой R₁, R₃, R₄, R₅, R₇ и R'₁₀ такие, как определено в табл.III ниже.

Путем следующей процедуры, раскрытой выше, могут быть получены соединения формулы ID, в которой R₅ и такие, как в табл. IV ниже.

Путем следующей процедуры, как раскрыто выше, могут быть получены следующие соединения формулы IE в которой R₇ и такие, как определено в табл.V ниже.

Пример 113. (7-Азаиндол)-3-карбоксальдегид амино(пентиламино) метилен-гидразина.

Т. пл. 78^o (III).

Пример 114. 5-Гидрокси-6-фтор-индол-3-карбоксальдегид амидингидразона.

Т. пл. 168^o (II).

5-(Диметилфосфиноксид)-индол-3-карбоксальдегид, используемый в качестве исходного вещества для получения соединения по примеру 52, может быть приготовлен по примеру 4 d) из индол-5-диметилфосфина оксида.

Индол-5-диметилфосфина оксид может быть приготовлен таким образом: Пример 115. Индол-5-(диметилфосфина оксид).

Раствор т-бутил-лития в гексане (10 ммоль, 1,7 М) добавляют при -78^o к раствору 5-бром-N-бензил-индолина (5 ммоль) в 30 мл эфира. Через 10 мин к смеси добавляют раствор ClPO(Me)₂ (10 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры в течение 6 ч. Добавляют воду и AcOEт, органический слой отделяют, и водную фазу экстрагируют AcOEт. Органические фазы соединяют и промывают рассолом, сушат, и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на SiO₂ (элюент: CH₂Cl₂/MeOH 95:5) с получением целевого a)-соединения. Т. пл. 180^o.

b) Индолин-5-(диметилфосфина оксид).

Раствор соединения a) (1,5 ммоль) в 20 мл MeOH, содержащем 0,2 г Pd/C гидрогенизируют в течение 2 ч. Раствор фильтруют через Hyflo, и растворитель выпаривают с получением целевого b)-соединения.

c) Индол-5-(диметилфосфина оксид).

Раствор соединения b) (1,5 ммоль) в 25 мл ксилола, содержащего 100 мг Pd/C подвергают нагреванию с кипячением в течение 3 ч. Раствор фильтруют через Hyflo, и катализатор промывают CH₂Cl₂. Растворитель выпаривают с получением целевого соединения c). Т. пл. 195^o.

5-Гидрокси-бензотиофен-3-карбоксальдегид и 5-метоксибензотиофен-3-карбоксальдегид, используемые в качестве исходных веществ для получения соединений по примерам 104-107; могут быть приготовлены следующим образом: Пример 116. 5-Метокси-бензотиофен-3-карбоксальдегид.

a) (4-Метокси-бензил)ацетонила сульфид.

0,165 моль гидрида натрия добавляют по частям при 0^o к раствору 4-метокси-тиофенола (0,15 моль) в 300 мл ТГФ. Через 1 ч добавляют хлорацетон. Смесь перемешивают до утра при комнатной температуре. Затем выпаривают растворитель, и смесь растворяют в CH₂Cl₂ и промывают 2N Na₂CO₃. Органическую фазу сушат, и растворитель выпаривают с получением целевого соединения a), которое используют без дополнительной очистки.

b) 3-Метил-5-метокси-бензотиофен.

0,15 моль соединения a) добавляют в течение 1 ч при кипячении к раствору полифосфорной кислоты (0,17 моль) в 1 л хлорбензола. Этот раствор перемешивают при кипячении до утра. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Сырой продукт хроматографируют на SiO₂ (элюент: гексан с получением целевого b) соединения.

c) 5-Метокси-3-бромметил-бензотиофен.

0,01 моль NBS и кристалл дибензоилпероксида добавляют к раствору соединения b) (0,01 моль) в 60 мл тетрахлоруглерода. Смесь перемешивают при кипячении в течение 1,5 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученное масло кристаллизуется при его охлаждении и далее используется без дополнительной очистки.

d) 5-Метокси-бензотиофен-3-карбоксальдегид.

0,09 моль тетраамина гексаметилена добавляют к раствору соединения c) (0,08 моль) в 150 мл хлороформа. Смесь перемешивают при кипячении в течение 6 ч. После охлаждения суспензии к ней добавляют эфир; и твердое вещество отделяют фильтрованием. Остаток растворяют в 100 мл 50% CH₃COOH и смесь нагревают при кипячении в течение 3 ч. Затем добавляют 130 мл воды и 25 мл конц. HCl и смесь кипятят в течение еще 5 мин. Смесь охлаждают на льду. Кристаллизовавшееся целевое соединение d) отделяют фильтрованием и промывают водой. Т. пл. 50^o.

Пример 117. 5-Гидрокси-бензотиофен-3-карбоксальдегид.

Раствор BBr₃ (0,07 моль) в 15 мл CH₂Cl₂ добавляют при 0^o к раствору 0,014 моль 5-метокси-бензотиофен-3-карбоксальдегида в 80 мл CH₂Cl₂. После 4 ч стояния добавляют 2N Na₂CO₃ до pH 7. Органический растворитель выпаривают и суспензию фильтруют. Твердое вещество промывают водой с получением сырого продукта в названии примера, который рекристаллизуют из смеси CH₃OH/H₂O. Т. пл. 200^o.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее упоминаемые как соединения по изобретению) проявляют фармацевтическую активность и являются поэтому полезными в фармакологии.

В частности, соединения по изобретению обладают стимулирующим действием на работу желудочно-кишечного тракта (перистальтику), что может быть продемонстрировано на стандартных тестовых моделях, например, так.

Однополюсные электроды имплантируют в серозную сторону стенки кишечника (тонкая кишка) собак (Beagle). Из этих электродов сигналы поступают в усилитель и фильтруются с целью регистрации потенциалов низкой и высокой частоты, чтобы отделить медленные сокращения от резких. Количество пиков (резких сокращений) определяют за период в 2 мин. Исходя из этого, получают следующие результаты: длительность фазы I-III, интервал между блоками двух последовательных фаз III, скорость распространения. Один-два цикла записывают перед введением лекарства, которое осуществляют подкожно через 10-15 мин после фазы III, прошедшей большинство дистальных электродов. Контрольные опыты осуществляют обычно посредством введения растворителя. У накормленных собак количество резких сокращений за 30 мин определяли дополнительно. В этом эксперименте соединения по изобретению стимулируют миоэлектрическую активность в дозах порядка примерно от 0,001 до 10 мг/кг s. с. (подкожно).

Далее, стимуляторный эффект на активность работы желудочно-кишечного тракта соединений по изобретению демонстрируется также, например, их действием на перистальтический рефлекс на отделенную ободочную кишку морской свинки.

Мужских особей морских свинок весом 200-400 г глушили и обескровливали. Участки концевого участка ободочной кишки длиной 4-5 см удаляют и суспендируют, как описано Тренделенбургом в "Arch. Exp. Path. Pharmacol." 81, 55-129 (1917), в 20 мл бане при начальной загрузке 1 г. Ткань выдерживают при 37^o в модифицированном растворе Кребса (NaCl 118,6; CaCl₂ 2,7; KCl 4,7; KH₂PO₄ 1,2; MgSO₄ 0,1; NaHCO₃ 25,0; глюкоза 5,6 мМ), и продували 5% CO в кислороде. Перистальтику вызывали на 30 с путем увеличения давления в просвете от нуля до 1-4 см с помощью воды. Измерения проводят на реакцию продольной (гладкой) мус