Физическая форма (r)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4- трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил]-n-(2- метилфенилсульфонил)бензамида, способ ее получения, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена

Физическая форма (r)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4- трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил]-n-(2- метилфенилсульфонил)бензамида, способ ее получения, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена

Реферат

 

Физическая форма соединения (R)-3-метокси-4-[1-метил-5- (2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил] -N- (2-метилфенилсульфонил) бензамид, по существу свободная от других физических форм, которая является кристаллической и имеет порошковую рентгенограмму с характерными максимумами при 2=14,0, 19,4, 22,0, 22,4 и 24,7^o, способы получения этой формы и фармацевтические составы, содержащие ее. Соединение представляет собой средство, противодействующее лейкотриенам, которое можно применять для лечения таких заболеваний как, например, астма. 3 с.п. ф-лы, 1 табл. 2 ил.

Изобретение касается новых фармацевтических веществ,в частности новой физической формы производного карбамоила, способа ее получения и фармацевтических составов, содержащих ее.

В Европейской заявке N 432984 A2 раскрыты соединения (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол- 3-илметил] -N-(2-метил-фенилсульфонил)-бензамид (дальше будет называться соединение), способы получения его и фармацевтические составы, содержащие его. Сообщается, что данное соединение является антагонистом фармакологического действия одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены, и поэтому его можно использовать для лечения заболеваний, которые вызваны лейкотриенами, например, его можно применять для лечения аллергических или воспалительных заболеваний, эндотоксичных или травматических шоковых состояний.

Примеры 2 и 3, представленные в Европейской заявке N 432984, описывают способы получения этого соединения. В примере 2 соединение в форме белого твердого вещества получили путем осаждения из водного раствора хлористоводородной кислоты. В примере 3 соединение в форме белого кристаллического твердого вещества получили путем кристаллизации из смеси этанола и ацетона.

Продукты, полученные в двух примерах, подвергли рентгеновскому анализу. Этот анализ показал, что оба продукта имеют различные физические формы соединения. В частности, продукт в примере 2 (дальше будет называться форма А) является аморфным. Его рентгеновский спектр не имеет различимых пиков. Однако продукт примера 3 (дальше будет называться форма В) является кристаллическим. Его рентгеновский спектр имеет различимые пики при 2 13,4 и 17,6^o.

Обе эти формы исследовали ввиду их простоты получения и пригодности для применения в качестве фармацевтических средств. Было обнаружено, что форму А, по существу свободную от других физических форм, трудно получить, причем она может быть морфологически неустойчивой. Кроме того, поскольку ее получают осаждением, то необходимо приготовлять ее из химически чистого источника соединения. Обнаружили, что форму В, по существу свободную от других физических форм, легче получить, чем форму А. Однако выявлено, что она является морфологически неустойчивой, когда ее подвергают сдвиговым усилиям, например, при измельчении на шаровой мельнице. Также форма В при 110^oC превращается в еще одну кристаллическую форму соединения (форма C). Эта форма имеет температуру плавления примерно 142^oC, и считают, что она является физической формой, в которую превращается соединение, когда определяют температуру плавления продукта примера 3. Легкость, с которой происходит взаимное превращение форм В и С, затрудняет анализ их формологической чистоты, который является важной процедурой для контроля качества во время изготовления фармацевтического продукта.

В настоящее время было обнаружено, что указанное соединение может иметь еще одну физическую форму.

Соответственно, согласно изобретению, была получена новая физическая форма (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4- трифторбутилкарбамоил)-индол-3-илметил] -N-(2-метил-фенил-сульфонил) бензамида, по существу свободная от других физических форм, причем эта форма является кристаллической и имеет порошковую рентгенограмму с конкретными пиками при 2q=14,0, 19,4, 22,0, 22,4 и 24,7^o. Эта форма также имеет инфракрасный спектр (0,5% в КВч) с острыми пиками при 3390, 1620, 1250, 1250 и 885 см^-1.

Новая физическая форма (называемая далее как форма Д) может быть легко получена по существу свободной от других физических форм, и имеет значительно лучшую морфологическую стабильность, чем любая из форм А или В.

Когда в этом описании дается ссылка на форму Д, по существу свободную от других физических форм, то это преимущественно означает то, что по крайней мере 90 мас. соединения присутствуют в этой физической форме, более предпочтительно, по крайней мере, 95% например, 96, 97 или 98% В этом описании спектры рентгеновских лучей на порошке были определены с применением материала образца, установленного в стандартном держателе Филипс с глубокой набивкой, в диапазоне сканирования 4-40^o2 2 и отсчетом времени 4 с/точку с интервалами 0,02^o для получения записи расстояния в зависимости от интенсивности и излучения для этого диапазона. Пример спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы Д представлен на фиг.1.

Инфракрасные спектры были определены с применением 0,5% дисперсии материала образца на диске из бромида калия в диапазоне волнового числа 4000-400 см^-1. Пример инфракрасного спектра для формы Д представлен на фиг.2.

Температура плавления формы Д соединения вообщем зависит от уровня ее чистоты. Было обнаружено, что форма Д имеет эндотермический максимум, определенный посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 10^oC/мин) при температуре свыше 180^oC, например 189^oC.

В соответствии с другим признаком изобретения предложен способ получения формы Д соединения, по существу свободной от других физических форм, который заключается в образовании кристаллов из раствора соединения в растворителе, выбранном из метанола, пропанола, изопропанола, этилацетата, ацетонитрила и диметоксиэтана. Обнаружено, что метанол обеспечивает особенно хороший выход кристаллов с высоким уровнем чистоты и поэтому он является предпочтительным.

Обычно раствор приготовляют путем растворения источника соединения в растворителе, нагрева с орошением, уменьшения объема растворителя испарением и затем охлаждения смеси. Например, когда растворителем является метанол, то соединение обычно растворяют при концентрации 1 кг/15-25 л растворителя, затем объем растворителя уменьшают для получения концентрации 1 кг/8-12 л растворителя и полученную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Как было указано, соединение обладает свойствами противодействовать лейкотриенам.

Для демонстрации активности формы D соединения в качестве антагониста лейкотриена по методике, описанной в упомянутой выше европейской патентной заявке N 432984, были проведены анализ связывания рецептор-лиганд и испытание с аэрозолем на морских свинках. Результаты исследований показали, что форма Д дает величину pKi (результат анализа связывания) равную примерно 9,4 и значение ЕД₅₀ около 1,1 мкмоль/кг.

Таким образом, он противодействует эффекту одного или нескольких метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены, например, С₄, Д₄ и/или Е₄, которые являются, как известно, сильными спазмогенами, вызывающими судорогу (особенно в легких), увеличивая проницаемость сосудов, и способствуют развитию таких болезней, как, например, астма и воспалительные процессы (см. Дж. Л. Маркс, Сайнс, 1982, 215, 1380-1383), а также эндотоксичный шок (см. Дж. А.Кук и другие, журнал Pharmacol, Exp. Ther. 1985, 235, 470) и травматический шок (с. Дензлингер и другие. "Сайнс", 1985, 230, 330). Таким образом, это соединение можно использовать для лечения заболеваний, вызванных лейкотриенами, и тех, которые требуют противодействия их эффекту. Такие болезни включают в себя, например, аллергические легочные расстройства, например астма, сенная лихорадка и аллергические риниты, и определенные воспалительные процессы, например бронхит, эктопическая и атопическая экзема, псориаз, а также спастическое сосудистое заболевание и эндотоксичные и травматические шоковые состояния.

Форму Д соединения можно назначать отдельно, например, посредством ингаляции в виде тонкоизмельченного порошка либо в виде фармацевтического препарата.

Согласно другому признаку изобретения, предложен фармацевтический состав, который содержит форму Д соединения, по существу свободную от других физических форм, и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтический препарат можно приготовить обычным способом, причем он может быть обычно в форме таблеток, капсул или суспензий для приема внутрь; в виде суспензий для ингаляций при помощи ингалятора или распылителя с дозированной дозой; и в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавителями, например лактоза для приема через ингаляцию.

Форму Д можно также использовать в качестве промежуточного продукта для приготовления фармацевтически приемлемого раствора соединения, если требуется состав в виде раствора.

Доза формы Д, назначаемая пациенту, будет зависеть от массы пациента и тяжести заболевания, требующего лечения, а также способа приема лекарства. Для приема через ингаляцию доза аэрозоля обычно будет содержать 0,01-2,0 мг формы Д, предпочтительно 0,02-1,0 мг, а лучше 0,05-0,6 мг. Лекарство можно принимать 1-8 раз в день, предпочтительно 1-4 раза в день. Типичная ежедневная доза для пациента весом 70 кг будет составлять 0,01-16 мг, предпочтительно 0,02-4 мг. Для приема внутрь можно применять таблетку или капсулу, содержащую до 250 мг (например, 5-100 мг) формы Д. Типичная ежедневная доза, назначаемая внутрь, будет составлять 0,01-25 мг/кг (например, 0,1-5 мг/кг).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Раствор соединения приготовляют путем растворения формы В (2,02 кг) в метаноле (40 л) при 60^oC. Затем раствор охлаждают до 50^oC, фильтруют и снова нагревают для удаления 20 л метанола путем перегонки. Полученный раствор охлаждают до 55^oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, снова охлаждают до 20^oC и после этого выдерживают при этой температуре еще в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют, а кристаллическое твердое вещество на фильтре промывают дважды метанолом (11,5 л, 11,0 л). Затем продукт сушат под вакуумом на фильтре и сушат под вакуумом и сушилке при 50^oC для получения 1,555 кг формы Д соединения.

Как было указано, форму В можно получить способом, описанным в примере 3 в Европейской заявке N432984. Описание конечной стадии этого способа представлено ниже.

В смесь 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-ил-метил)-3-метокси-N- (2-метилфенилсульфонил) бензамида (103,5 г), 4-диметил-аминопиридина (112,4 г) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (51,8 г) в тетрагидрофуране (перегнанный их натрийбензофенонкетила) (2,0 л), которую перемешивают в течение 2 ч, добавляют (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламинхлоргидрат (42,6 г); и реакционную смесь перемешивают всю ночь (примерно 18 ч, неполная реакция), затем нагревают в течение 2 ч (полная реакция) для орошения. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л), промывают 1N соляной кислоты (дважды) и рассолом, высушивают (MgSO₄) и испаряют. Остаток (138,6 г) соединяют с неочищенным продуктом из подобных процессов (28,0 г) и очищают посредством хроматографии с мгновенным испарением, извлекают метиленхлоридом; этилацетатом (последовательно 1:0, 9:1 и 3:1), получая твердое вещество, которое превращают в порошок дважды с простым эфиром, получая неочищенный (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4- трифторбутилкарбамоил)-индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид (135,2), который рекристаллизует из этанола (1,2 л) и ацетона (0,3 л) (концентрирован посредством кипячения до примерно 0,9 л и охлажден) и высушивают под вакуумом для получения формы В (117,1 г, 65% извлечения) в виде белого кристаллического твердого вещества; температура плавления 141,5-143,5^oC; ядерный магнитный резонанс, NMR (300 МГц,DMSO-d₆):1,01 (d, 3H, CH₃), 2,0-2,2 (m, 2H, CF₃CH₂), 2,3-2,5 (m, 1H, CH CH₃), 2,61 (S, 3H, Ar CH₃), 3,23 (br t, 2H, CH₂N), 3,76 (S, 3H, NCH₃), 3,92 (S, 3H, OCH₆), 4,07 (S, Ar CH₂Ar), 7,13 (S, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (S, 1H), 8,46 (br, t, 1H, NHCO).

Анализ для C₃₁H₃₂F₃N₃O₅S; Вычислено, C 60,48; H 5,24;N 6, 83 Обнаружено, C 60,47; H 5,27;N 6,67 Пример 2. В колбу загружают соединение (100,0 г) в аморфной форме (Форма А) и метанол (2000 мл) и начинают продувку азотом. Затем смесь нагревают до орошения и выдерживают в течение 30 мин или пока не будет получен прозрачный раствор. После этого раствор охлаждают до температуры в интервале 50-55^oC и продувку азотом прекращают. Затем раствор профильтровали в другой колбе и начали продувку азотом. Отфильтрованный раствор нагревают до орошения и выдерживают в условиях орошения в течение 10 мин для обеспечения полного растворения. Затем отгоняют 1000 мл метанола. Остальному раствору позволяют охладиться до температуры окружающей среды и выдерживают в течение 1 ч при 15-20^oC. Кристаллический продукт, состоящий из формы Д, фильтруют, промывают метанолом (100 мл) и сушат в сушилке при 55^oC под вакуумом. Нашли, что этот способ обеспечивает выход формы Д примерно 90% Сравнительный пример 1. Применяя ступку с пестиком, измельчали 0,5 г формы В в течение 5 мин. Температура плавления полученного твердого вещества была 119-129^oC, что характерно для формы А. Дифференциальная сканирующая калориметрия показала значительную конверсию в форму А, хотя все же присутствовала некоторая форма В. 0,5 г формы Д измельчали в течение 5 мин в ступке с пестиком. Температура плавления полученного твердого вещества равнялась 180-183^oC и это указывало на то, что не произошло какого-либо морфологического изменения.

Пример 3. Рецепт формы Д можно составить, например, следующим образом: (i) Таблетка 1 мг/таблетку Форма Д 100,0 Лактоза 77,5 Поливинилпирролидон 15,0 Croscarmellose натрий 12,0 Микрокристаллическая целлюлоза 92,5 Стеарат магния 3,0 300,0 (ii) Таблетка 2 мг/таблетку Форма Д 20,0 Микрокристаллическая целлюлоза 410,0 Крахмал 50,0 Эфир гликолевой кислоты натрийсодержащего крахмала 15,0 Стеарат магния 5,0 500,0 Таблетка 3 мг/таблетка Форма Д 20,0 Микрокристаллическая целлюлоза 100,0 Лактоза 360,0 Эфир гликолевой кислоты натрийсодержащего крахмала 15,0 Стеарат магния 5,0 500,0 (iv) Аэрозоль мг/баллон Форма Д 20,0 Олеиновая кислота 10,0 Трихлормонофторметан 5000,0 Дихлордифторметан 10000,0 Дихлортетрафторэтан 5000,0 Рецепт капсул приведен в таблице.2 1. LiOH/H₂O 2. (COCl)₂ 3. (4R, 5S)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон.

4. Натрий бис (триметилсилиламид), Ме 1 5. LiAlH₄ 6. Диэтилазодикарбоксилат, фталимид, трифенилфосфин.

7. Гидразинмоногидрат, концентрат HCl.

Ключ WSDCl Хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида DMAP диметиламинопиридин THF Тетрагидрофуранм

Формула изобретения

1. Физическая форма ( -3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил] -N-(2-метилфенилсульфонил)бензамида, по существу свободная от других физических форм, которая является кристаллической и имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при 2 = 14,0; 19,4; 22,0; 22,4 и 24,7^o и инфракрасный спектр (0,5% в RBr) с характерными пиками при 3390, 1620, 1250 и 885 см^-1.

2. Способ получения физической формы -3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4, 4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил] -N-(2-метилфенилсульфонил)бензамида по п.1, отличающийся тем, что -3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил] -N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид растворяют в метаноле в условиях дефлегмации при концентрации 1 кг/15 25 л метанола с последующим уменьшением объема растворителя до получения концентрации 1 кг / 8 12 л метанола и охлаждением до комнатной температуры.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена, содержащая -3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамида и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение в эффективном количестве в физической форме, охарактеризованной в п. 1, свободной от других форм, являющейся кристаллической, имеющей порошковую рентгенограмму с характерными пиками 2 = 14,0; 19,4; 22,0; 22,4 и 24,7^o и инфракрасный спектр (0,5% в RBr) с характерными пиками при 3390, 1620, 1250 и 885 см^-1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3