Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, их оптические изомеры, рацемические смеси или их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот, проявляющие фармакологическую активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, их оптические изомеры, рацемические смеси или их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот, проявляющие фармакологическую активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым циклопропиламино-1,3,5-триазинам и их солям общей формулы в которой R₁ - алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил; R₂ - бис (2-гидроксиэтил)амино-, 3-гидрокси-1-азетидинил, 3-метокси-1-ацетидинил, 3-оксо-1-азетидинил, морфолино-, 4-гидроксипиперидино-, тиоморфолино-, S-оксид-тиоморфолино-, S, S-диоксид-тиоморфолино-, 3-тиазолидинил, S-оксид-3-тиазолидинил, S, S-диоксид-3-тиазолидинил или 8-окса-3-азабицикло/3,2,1/ окт-3-ил. Эти соединения пригодны для лечения расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера, со старческими слабоумиями типа Альцгеймера и с любой эволюционирующей патологией узнавания, для лечения депрессии, беспокойства, расстройств настроения, воспалительных процессов и астмы. Изобретение относится к способам получения указанных соединений путем введения циклопропиламино группы или радикала R₂ в 1,3,5-триазиновое кольцо; путем образования триазинового кольца из соответствующего N-циклопропилбигуанида; путем трансформации радикала R₂ и фармацевтической композиции. 6с. и 6 з.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение относится к новым замещенным циклопропиламино-1,3,5-триазинам, к их солям присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами, а также к способам их получения. Оно относится также к терапевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Из заявки на японский патент N 25786/78 уже известны 2-трифторметил-1,3,5-триазины, имеющие в положении 4 среди прочих алкильный, замещенный или незамещенный алкиламино-, диалкиламино-, циклоалкиламино-, морфолино- или 4-алкил-1-пиперазинильный радикал, а в положении 6 те же самые радикалы, за исключением алкильного радикала. В соответствии с этой заявкой на патент эти соединения обладают успокаивающими и противосудорожными свойствами.

С другой стороны, в британском патенте N 1053113 описывают 1,2-дигидро-1-гидрокси-1,3,5-триазины, имеющие в положении 2 иминорадикал, замещенный, в случае необходимости, алкильным, алкенильным, циклоалкильным, фенильным или нафтильным замещенным, в случае необходимости, алкильным радикалом/радикалом; в положении 4 диалкиламино-, диалкениламино-, N-алкилалкениламино-, азиридинильный, азетидинильный, пирролидинильный, пиперидино-, гексагидроазепинильный, гептаметиленимино-, октаметиленимино- или морфолинорадикал, причем каждый из указанных гетероциклов может быть замещен от одного до трех алкильными радикалами; и в положении 6 атом водорода или алкильный, алкенильный, алкоксиалкильный, циклоалкильный, фенильный или нафтильный радикал, замещенный, в случае необходимости алкильным, аралкильным, алкиларалкильным, алкоксиаралкильным или галогенаралкильным радикалом. По этому патенту эти соединения являются антигепертензивными средствами, пригодными для лечения гипертонии и шоковых состояний; они также являются ингибиторами секреций и депрессорами центральной нервной системы. Эти соединения получаются путем окисления соответствующих 1,3,5-триазинов, имеющих те же самые заместители в положения 2, 4 и 6. Однако в этом патенте не указывается, что промежуточные 1,3,5-триазины обладают какой-либо фармакологической активностью. Более того, этот патент не описывает никакого 1,3,5-триазина, замещенного циклопропиламинорадикалом.

Наконец, в заявке на европейский патент N 356413 на имя фирмы-заявителя описывают 2-амино-4-морфолино-6-пропил-1,3,5-триазины, в которых аминогруппа в положении 2 является замещенной различными радикалами, такими как, например, гидроксильный или гидроксиалкильный радикал. Эти соединения пригодны при лечении расстройств узнавания и поведения, связанных с возрастом и с синдромами сумасшествия, например, с такими, которые связаны с болезнью Альгеймера. Однако в этой заявке на патент не описывают 1,3,5-триазины, замещенные циклопропиламинорадикалом.

Продолжая свои исследовательские работы в этой области, заявитель в настоящее время обнаружил новые 1,3,5-триазины, замещенные циклопропиламинорадикалом, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и, в частности, способностью благоприятствовать обучению и ослаблять амнезирующий эффект, обусловленный холинергическим гипофункционированием, которое вызвано холинергическим антагонистом, например, скополамином. Холинергическая система широко задействована в явлениях запоминания и обучения. Так например, введение молодым пациентам антихолинергического средства, такого как скополамин, приводит к появлению недостатков памяти, подобных тем, которые наблюдаются у пожилых пациентов. Наоборот, холинергические средства, такие как физостигмин, способны преодолеть амнезию, обусловленную введением антихолинергических средств (S.D. Glick et al. Behavioral Biology, 7 (1972), 245-254; U. Schindler et al. Drug Develop. Res. 4(1984), 567-576). Вот почему соединения по изобретению могут использоваться для лечения расстройств узнавания и поведения, связанных с возрастом и с синдромами сумасшествия. В частности, они находят применение при лечении расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера, со старческим слабоумием типа Альцгеймера и с любой эволюционирующей патологией узнавания (C.G. Gottfries, Psychopharmacology, 86 (1985), 245-252; Gottfries, Neurobiology of Ageing, 4 (1983), 261-271).

Соединения по настоящему изобретению обладают также центральной серотонергической активностью, выявленной по способности, которую они имеют, вызывать у крыс особую стереотипию, обозначаемую обычно термином "дрожание мокрой собаки" (A.R. Green et D.J. Heal "Neuropharmacology of Serotonin", Ed. A. R. Green, Oxford Univ. Press. 1985, глава 12, с. 326-365). Известно, что серотонин играет важную роль в регулировании нейроэндокринной функции, которая может быть нарушена в таких патологиях, как депрессия, беспокойство и расстройства настроения. Уменьшение серотонергической активности связано с многочисленными изменениями настроения и с соматическими функциями, встречающимися у угнетенных пациентов (H.Y. Meltzer et M.T. Lowy "Psychopharmacology: Ghe Ghird Generation of Progress", Ed. H.V. Meltzer, Raven Press, New-Jork, 1987, глава 52, с. 513-520). Соединения по изобретению могут, следовательно, использоваться для лечения этих различных патологий, связанных с замедлением серотонергической активности.

Кроме того, на периферийном уровне соединения по изобретению проявляют также бронхоспазмолитическую активность и активность, ингибирующую высвобождение медиаторов макроцитов в ходе анафилактической агрессии. Более того, соединения по изобретению потенциализируют эффект мышечного расслабления от -адренергического агониста (например, изопреналина) на гладкой мускулатуре, сокращаемой под действием гистамина, а также обладают противовоспалительной и противоотековой активностью. Вот почему соединения по изобретению находят также применение при лечении воспалительных явлений и астмы, в частности, в качестве средства, альтернативного лечению теофилином или даже бронходилататорами, такими как b-симпатомиметические средства, о которых известно, что они при продолжительном введении вызывают десенсибилизацию b-адренергических рецепторов бронхов в такой степени, что делают бронхоспазм у хронических астматиков нечувствительным и необратимым к действию этих средств.

В частности, настоящее изобретение относится к новым замещенным циклопропиламино-1,3,5-триазинам, отвечающим общей формуле где R₁ алкильный радикал или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним алкильным радикалом, предпочтительно одним или двумя алкильными радикалами, причем алкильные радикалы имеют от 1 до 3 атомов углерода, а циклоалкильный радикал имеет от 3 до 5 атомов углерода; R₂ бис/2-гидроксиэтил/амино-, 3-гидрокси-1-азетидинильный, 3-метокси-1-азетидинильный, 3-оксо-1-азетидинильный, морфолино-, 4-гидроксипиперидино-, тиоморфолино-, S-оксид-тиоморфолино-, S,S-диоксид-тиоморфолино3-тиазолидинильынй, S-оксид-3-тиазолидинильный, S,S-диоксид-3-тиазолидинильный или 8-окса-3-азабицикло(3,2,1)окт-3-ильный радикал, а также к их солям присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются циклопропиламино-1,3,5-триазины, отвечающие общей формуле I, в которой R₂ представляет собой морфолино-, тиоморфолино- или S,S-диоксид-тиоморфорлинорадикал, а также их соли присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами.

Особенно предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, являются: 2-циклопропиламин-4-морфолино-6-н-пропил-1,3,5-триазин; хлоргидрат-2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-морфолино1,3,5-триазина; 2-циклобутил-4-циклопропиламино-6-морфолино-1,3,5-триазин; 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин; и 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино-1,3,5- триазин-S,S-диоксид.

Настоящее изобретение относится также к солям присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами замещенных циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I. В качестве примеров фармацевтически приемлемых кислот можно указать минеральные кислоты, такие как хлороводородная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная и т.д. кислоты, и органические кислоты, такие как уксусная, лимонная, винная, бензойная, салициловая, малеиновая и т.д. кислоты.

Когда молекула содержит один или несколько асимметрических центров, то соединения с формулой I могут находиться либо в виде рацемической смеси, либо в виде того или иного энантиомера. Эти различные формы также входят в рамки настоящего изобретения.

Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены по тому или иному из следующих способов: (а) проводят реакцию между хлор-циклопропиламино-1,3,5-триазином формулы II и амино формулы R₂H (III) по уравнению причем в этих формулах R₁ и R₂ имеют данные выше значения; (b) проводят реакцию между хлор-1,3,5-триазином с формулой IV и циклопропиламином с формулой V по уравнению причем в этих формулах R₁ и R₂ имеют приведенные выше значения; (c) путем нагревания при температуре образования флегмы в течение нескольких часов в алифатическом спирте проводят реакцию между N-циклопропилбигуанидом с формулой VI и алкиловым сложным эфиром с формулой VII в присутствии алкоголята щелочного металла по уравнению причем в этих формулах R₁ и R₂ имеют приведенные выше значения, а Alk алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно этильный радикал; (d) окисляют циклопропиламино-1,3,5-триазин с формулой I, в которой R₁ имеет приведенное выше значение, а R₂ тиоморфолино- или 3-тиазолидинильный радикал, чтобы получить циклопропиламино-1,3,5-триазины с формулой I, в которой R₂ S-оксид-тиоморфолино-, S, S-диоксид-тиоморфолино-, S-оксид-3-тиазолидинильынй или S, S-диоксид-3-тиазолидинильный радикал.

Указанные выше способы (a) и (b) осуществляются путем нагревания при высокой температуре в течение нескольких часов в инертном растворителе, предпочтительно диоксане или изопропиловом спирте; обычно они проводятся при нагревании до температуры кипения используемого растворителя и в присутствии основания. Основание, используемое для захвата хлороводородной кислоты, которая выделяется в ходе реакции, может быть либо самим амином, применяемым в реакции, либо другим органическим основанием (например, триэтиламином) или неорганическим основанием (например, карбонатом калия).

Исходные соединения с формулой II получают по обычным методам, проводят реакцию между 2,4-дихлор-6-R₁-1,3,5-триазином с формулой VIII и циклопропиламином с формулой V по уравнению причем в этих формулах R₁ имеет приведенное выше значение.

Эта реакция обычно проводится при температуре, заключенной между -10^oС и температурой окружающей среды, в инертном растворителе, таком как хлороформ, и в присутствии неорганического или органического основания, такого как, например, карбонат калия, для захвата хлороводородной кислоты, которая выделяется в ходе реакции.

Что касается исходных соединений с формулой IV, то их также получают в соответствии с обычными методами, проводя реакцию между 2,4-дихлор-6-R₁-1,3,5-триазином с формулой VIII и амином с формулой R₂H (III) по уравнению причем в этих формулах R₁ и R₂ имеют приведенные выше значения.

Эта реакция обычно проводится при температуре 0 20^oC, в инертном растворителе, таком как хлороформ, и в присутствии основания, например карбоната калия.

2,4-дихлор-6-R₁-1,3,5-триазины с формулой VIII, используемые в качестве исходных реагентов, могут быть получены по способу (R. Hirt et al./Helv. Chim. Acta, 33 (1950), 1365-1369), который заключается в проведении реакции между цианурилхлоридом и подходящим магнийорганическим соединением с формулой R₁MgX, в которой R₁ имеет приведенное выше значение, а X атом галогена, предпочтительно атом иода или брома.

Исходные соединения с формулой VI, используемые в способе (с), получаются в результате способа, включающего две стадии: (1) реакция между циклопропиламином с формулой V и натриевой солью цианогуанидина с формулой IX для получения N-циано-N'-циклопропилгуанидина с формулой X в соответствии с уравнением (2) нагревание в инертной атмосфере в течение нескольких часов при температуре, близкой к 160^oC, N-циано-N'-циклопропилгуанидина формулы X с амином формулы R₂H (III) для получения N-циклопропилбигуанида с формулой VI в соответствии с уравнением причем в этих формулах R₂ имеет приведенное выше значение.

Что касается способа (d), в ходе которого окисляют циклопропиламино-1,3,5-триазин с формулой I, замещенный тиоморфолино- или 3-тиазолидинильным радикалом, который получен по одному из способов (а), (b) или (с), то он приводит к образованию соответствующего S-оксида или S,S-диоксида в зависимости от экспериментальных условий, используемых для проведения окисления. Это окисление обычно осуществляется при помощи пероксомоносульфата калия (поставляемого в торговлю под названием оксон: 2КНSO₅ KHSO₄K₂SO₄). Когда реакция проводится при температуре 10 20^oC в присутствии от 1 до 2 моль оксона на моль соединения с формулой I, подлежащего окислению, то получают соединение S,S-диоксида. Напротив, если температура реакции поддерживается между -5^oC и +5^oC и если используют только около 0,5 моль оксона на моль соединения с формулой 1, то получают соединение S-оксида.

Соли присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами могут быть получены, исходя из замещенных циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I по уже известным методам.

Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его.

Пример 1. Получение исходных 2,4-дихлор-6-R₁-1,3,5-триазинов с формулой VIII.

2,4-Дихлор-6-этил-1,3,5-триазин К суспензии, содержащей один эквивалент цианурилхлорида в толуоле, прибавляют по капле 1,5 эквивалента этилмагнийбромида, растворенного в диэтиловом эфире (полученного при проведении реакции магния с этилбромидом), постоянно поддерживая температуру реакционной смеси между 10 и 15^oC. После прибавления эта смесь выдерживается при температуре окружающей среды в течение одного часа. Затем добавляют водный раствор, содержащий 1,5 эквивалента хлороводородной кислоты. Разделяют две фазы, сушат органическую фазу на сульфате натрия, потом удаляют растворитель при пониженном давлении. Очищают 2,4-дихлор-6-этил-1,3,5-триазин путем перегонки при пониженном давлении. Выход: 63% Температура кипения (T_кип): 83^oC/17 мбар.

Тем же самым способом получают соединения, объединенные в табл. I.

Пример 2. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I по способу (а).

А. Получение исходных хлор-циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой II.

2-Хлор-4-циклопропиламино-6-метил-1,3,5-триазин (новое соединение) К молярному раствору 2,4-дихлор-6-метил-1,3,5-триазина в хлороформе, предварительно охлажденному до температуры -10^oС, прибавляют 1 моль циклопропиламина, растворенного в хлороформе. После прибавления дают смеси вернуться к температуре окружающей среды. Затем снова охлаждают смесь до температуры 0^oC, прибавляют к ней водный раствор, содержащий 1 моль карбоната калия. Продолжают перемешивание в течение 1-2 ч при температуре окружающей среды. Отделяют органическую фазу, сушат ее на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывается в гексане. Получают таким образом 2-хлор-4-циклопропиламино-6-метил-1,3,5-триазин. Выход: 75% Температура плавления (Т_пл): 117-119^oC.

Тем же самым способом получают следующие новые соединения: 2-Хлор-4-циклопропиламино-6-этил-1,3,5-триазин.

Остаток, полученный после выпаривания растворителя (выход неочищенного продукта: 100%), используется таким, как он есть, на следующей стадии.

2-Хлор-4-циклопропиламино-6-н-пропил-1,3,5-триазин. Выход: 100% Т_кип: 125^oC/0,4 мбар.

2-Хлор-4-циклопропиламино-6-изопропил-1,3,5-триазин.

Это соединение перекристаллизовывается в гексане. Выход: 74% Т_пл: 79-80^oC.

2-Хлор-4-циклопропил-6-циклопропиламино-1,3,5-триазин.

Это соединение перекристаллизовывается в гексане. Выход (рассчитанный, исходя из цианурилхлорида): 71,5% Т_пл: 66-67^oC.

2-Хлор-4-циклобутил-6-циклопропиламино-1,3,5-триазин.

Выход неочищенного продукта (рассчитанный, исходя из цианурилхлорида): 23% Продукт используется таким, как он есть, без другой очистки на следующей стадии.

2-Хлор-4-циклопентил-6-циклопропиламино-1,3,5-триазин.

Выход (неочищенного продукта): 100% Продукт в неочищенном виде используется таким, как он есть, на следующей стадии.

В. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I.

1. 2-Циклопропиламино-4-морфолино-6-н-пропил-1,3,5-триазин (соединение I) К раствору, содержащему 43 г (0,163 моль) 2-хлор-4-циклопропиламино-6-н-пропил-1,3,5-триазина в 300 мл диоксана, прибавляют, поддерживая при температуре окружающей среды, 45 мл (0,45) морфолина, растворенного в 200 мл диоксана. После прибавления нагревают смесь при температуре образования флегмы в течение одного-двух часов. Затем дают реакционной смеси вернуться к температуре окружающей среды и отфильтровывают осадок. Концентрируют фильтрат и снова растворяют остаток в дихлорметане. Промывают раствор водой. Отделяют органическую фазу и сушат ее на сульфате натрия. Растворитель выпаривается при пониженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе (элюент дихлорметан-этанол 98,5 1,5 (объем/объем)), а продукт окончательно перекристаллизовывается в диэтиловом эфире. Получают 36,2 г 2-циклопропиламино-4-морфолино-6-н-пропил-1,3,5-триазина. Выход: 85% Т_пл: 104^oC.

Анализ для C₁₃H₂₁ N₅O в рассчитано: C 59,29, H 8,04, N 26,59, найдено: C 59,20, H 8,15, N 26,43.

Тем же самым способом получают соединения, объединенные в табл. 2 2. 2-Циклопропиламино-4-метил-6-(8-окса-3-азабицикло /3,2,1/окт-3-ил)-1,3,5-триазин (хлоргидрат) (соединение 9) К суспензии, содержащей один эквивалент хлоргидрата 8-окса-3-азабицикло/3,2,1/октана в диоксане, прибавляют 2 эквивалента триэтиламина, растворенного в том же самом растворителе. Затем добавляют 1 эквивалент 2-хлор-4-циклопропиламино-6-метил-1,3,5-триазина, растворенного в диоксане. Смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение нескольких часов. Охлаждают до температуры окружающей среды и отфильтровывают осадок, который образуется. Выпаривают фильтрат при пониженном давлении и снова растворяют остаток в дихлорметане. Промывают раствор водой. Отделяют органическую фазу и сушат ее на сульфате натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе (элюент дихлорметан-этанол 98:2 (объем/объем)). Хлоргидрат 2-циклопропиламино-4-метил-6-(8-окса-3-азабицикло/3,2,1/ окт-3-ил)-1,3,5-триазина получается в результате прибавления одного эквивалента хлороводородной кислоты к свободному основанию в диэтиловом эфире. Выход: 63% Т_пл: 220-223^oC.

Анализ для C₁₃H₁₉N₅OHCI в рассчитано: C 52,44, H 6,77, N 23,52, Cl^- 11,92, найдено: C 52,40, H 6,74, N 23,43, Cl^-1 11,84.

8-Окса-3-азабицикло/3,2,1/октан, используемый в качестве исходного реагента в этом примере, является известным соединением; он получается по методу F. H. News et al. (J. Chem. Soc. 1948, 155-158).

Там же самым способом получают соединения, объединенные в табл. 3.

Хлоргидрат 3-азетидинона, используемый в качестве исходного реагента для синтеза соединения 17, является известным; он был получен по методу H. Baumann et al. (Helv. Chim Acta 71, (1988), 1035).

3. а) 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин (соединение 18) Смешивают 12,2 г 2-хлор-4-циклопропил-6-цианопропиламино-1,3,5-триазина (0,057 моль), 5,97 г тиоморфолина (0,057 моль) и 8 г карбоната калия (0,057 моль) в 100 мл изопропилового спирта и нагревают смесь при температуре 75-80^oС в течение 2 ч. Охлаждают, отфильтровывают соли и выпаривают фильтрат досуха. Извлекают остаток посредством 200 мл дихлорметана, промывают раствор водой, сушат его на сульфате натрия и выпаривают растворитель. Кристаллизируют полученный продукт в смеси этилацетат-гексан 1:2 (объем/объем) и получают 13,18 г 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазина. Выход: 83,5% Т_пл: 133-134^oC.

Анализ для C₁₃H₁₉N₅S в рассчитано: C 56,32, H 6,86, N 25,27, S 11,55, найдено: C 56,06, H 6,93, N 24,90, S 11,40.

Тем же самым способом получают следующие соединения: b) 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино1,3,5-триазин-S-оксид (соединение 19) Выход: 13% Т_пл: 167-168^oС.

Анализ для C₁₃H₁₉N₅OS в рассчитано: C 53,24, H 6,48, N 23,89, S 10,92, найдено: C 53,10, H 6,52, N 23,46, S 10,62.

с) 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино1,3,5-триазин-S,S-диоксид (соединение 20) Выход: 17% Т_пл: 178-179^oC.

Анализ для C₁₃H₁₉N₅O₂S в рассчитано: C 50,49, H 6,15, N 22,65, S 10,36, найдено: C 50,72, H 6,18, N 22,56, S 10,35.

d) 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил) -1,3,5-триазин (соединение 21) Выход: 61,2% Т_пл: 110-111^oC.

Анализ для C₁₂H₁₇N₅S в рассчитано: C 54,75, H 6,46, N 26,61, S 12,17, найдено: C 54,83, H 6,46, N 26,68, S 12,30.

е) 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил) -1,3,5-триазин-S, S-диоксид (соединение 22) Выход: 35,6% Т_пл: 142-143^oС.

Анализ для C₁₂H₁₇N₅O₂S в рассчитано: C 48,81, H 5,76, N 23,73, S 10,87, найдено: C 49,11, H 6,78, N 23,69, S 10,96.

Хлоргидрат тиазолидин-1,1-диоксида, используемый в качестве исходного реагента для синтеза приведенного выше соединения 22. получается в результате способа, включающего три стадии: а) N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин К раствору, содержащему 8,9 г (0,1 моль) тиазолидина в 50 мл диоксана и 50 мл воды, прибавляют по капле раствор, содержащий 24 г (0,11 моль) дикарбоната ди-трет-бутила в 50 мл диоксана, поддерживая значение pH между 10 и 10,5 путем добавления натрового щелока. Перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Отфильтровывают образовавшиеся соли и выпаривают органический растворитель при пониженном давлении. Экстрагируют водянистый остаток дихлорметаном (250 мл), декантируют, сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель. Остаток очищается в результате перегонки при пониженном давлении. Получают 16,3 г N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидина. Выход: 86,2% Т_кип: 56-57^oC/6,7 мбар.

b) N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-1,1-диоксид Прибавляют по капле при температуре окружающей среды раствор, содержащий 30,7 г (0,05 моль) оксона (2KHSO₅KHSO₄ K₂SO₄) в 300 мл воды, к раствору, содержащему 7,3 г (0,0385 моль) N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидина в 100 мл дихлорметана и 200 мл метанола. Перемешивают смесь при температуре 20^oC в течение 24 ч, потом добавляют 500 мл воды, экстрагируют дихлорметаном (3200 мл), сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизируют в 300 мл изопропилового эфира. Получают 6,58 г N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-1,1-диоксида. Выход: 74,4% Т_пл: 106-107^oC.

Анализ для C₈H₁₅NO₄S в рассчитано: C 43,44, H 6,79, N 6,33, S 14,48, найдено: C 43,52, H 6,78, N 6,33, S 14,36.

с) Хлоргидрат тиазолидин-1,1-диоксида Смешивают 1,8 г (0,0081 моль) N-трет-бутоксикарбонил-тиазолидин-1,1-диоксида и 50 мл 2н. раствора хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире. Перемешивают полученную суспензию при температуре 20^oC в течение 6 ч, потом оставляют в покое на 48 ч. Осадок белого цвета хлоргидрата тиазолидин-1,1-диоксида отфильтровывается, промывается в диэтиловом эфире и сушится. Получают таким образом 0,83 г продукта. Выход: 65,3% Т_пл: 173-174^oC.

Анализ для C₃H₇NO₂S HCl в рассчитано: C 22,86, H 5,08, N 8,89, найдено: С 23,29, H 5,01, N 8,69.

Пример 3. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I по способу (b).

А. Получение исходных хлор-1,3,5-триазинов с формулой IV.

2-Хлор-4-циклопропил-6-морфолино-1,3,5-триазин К раствору, содержащему 5,7 (0,03 моль) 2,4-дихлор-6-циклопропил-1,3,5-триазина в 50 мл хлороформа и охлажденному до температуры 3 5^oC, прибавляют за 30 мин раствор, содержащий 2,61 г (0,03 моль) морфолина в 20 мл хлороформа. Дают температуре смеси подняться до примерно 10^oC, потом снова охлаждают до 5^oС и прибавляют по капле раствор, содержащий 4,14 г (0,03 моль) карбоната калия в 15 мл воды. Затем перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Прибавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу. Промывают раствор водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе (элюент-дихлорметан-этилацетат - 96,5:3,5 (объем/объем)), а затем перекристаллизовывается в гексане. Получают таким образом 5,5 г 2-хлор-4-циклопропил-6-морфолино-1,3,5-триазина. Выход: 76,2% Т_пл: 99-100^oC.

Анализ для C₁₀H₁₃Cl N₄O в рассчитано: C 49,89, H 5,41, N 23,28, Cl 14,76, найдено: C 49,91, H 5,44, N 23,06, Cl 14,46.

В. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I.

2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-морфолино-1,3,5-триазин К раствору, содержащему 5,1 г (0,021 моль) 2-хлор-4-циклопропил-6-морфолино-1,3,5-триазина в 50 мл диоксана, прибавляют при температуре окружающей среды 2,85 г (0,050 моль) циклопропиламина, растворенного в 20 мл диоксана. Нагревают смесь при температуре образования флегмы в течение 5 ч. Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении и растворяют остаток в 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Отделяют органическую фазу, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизируют на холоду в гексане. Получают 5,22 г продукта. Этот продукт образует хлоргидрат в смеси этанол-диэтиловый эфир. Получают 5,1 г хлоргидрата 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-морфолино-1,3,5-триазина, который идентичен соединению 3, полученному в примере 2.В.1. Выход: 81,7% Т_пл: 183-184^oC (ацетонитрил).

Анализ для C₁₃H₁₉N₅O HCl в рассчитано: C 52,44, H 6,72, N 23,53, Cl^- 11,93, найдено: C 52,46, H 6,73, N 23,44, Cl^- 11,89.

Пример 4. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой по способу (с).

А. N-Циано-N'-циклопропилгуанидин Приготавливают суспензию, содержащую 9,36 г (0,1 моль) хлоргидрата циклопропиламина и 8,9 г (0,1 моль) натриевой соли цианогуанидина в 100 мл н-бутанола и 8 мл воды. Нагревают смесь при температуре образования флегмы в течение 2 ч. Фильтруют суспензию и промывают фильтрующий слой на фильтре при помощи 100 мл н-бутанола. Фильтрат выпаривается при пониженном давлении. Остаточное жидкое масло извлекается в 300 мл ацетонитрила. Доводят до температуры образования флегмы, фильтруют в горячем виде и промывают фильтрующий слой на фильтре ацетонитрилом. Выпаривают фильтрат и медленно кристаллизируют полученное жидкое масло. Получают 7,7 г N-циано-N'-циклопропилгуанидина. Выход: 62% Т_пл: 106^oC (изопропиловый спирт диэтиловый эфир).

Анализ для C₅H₈N₄ в рассчитано: C 48,37, H 6,49, N 45,13, найдено: C 48,40, H 6,50, N 45,14.

В. Получение исходных N-циклопропилбигуанидов с формулой VI.

1. N-/имино(циклопропиламино)метил/-4-морфолин-карбоксимидамид (хлоргидрат) Нагревают смесь, содержащую 4,0 г (32,3 ммоль) N-циано-N'-циклопропилгуанидина и 3,98 (32,3 ммоль) хлоргидрата морфолина, при температуре 160^oС в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Растворяют полученную твердую массу в 200 мл изопропилового спирта при кипячении. Фильтруют в горячем виде и концентрируют фильтрат до появления суспензии с твердыми частицами. Охлаждают затем смесь до обычной температуры и прибавляют 200 мл диэтилового эфира. Продукт реакции кристаллизируется. Фильтруют, промывают продукт в диэтиловом эфире и сушат. Получают 6,8 г хлоргидрат N-/имино(циклопропил-амино)метил/-4-морфолинкарбоксимидамида. Выход: 85% Т_пл: 195-196^oC.

Анализ для C₉H₁₇N₅O HCl в рассчитано: C 43,63, H 7,32, N 28,27, Cl^- 14,21, найдено: C 43,60, H 7,35, N 27,93, Cl^- 14,18.

2. N-/имино(циклопропиламино)метил/-4-тиоморфолин-карбоксимидамид-S, S-циоксида (хлоргидрат) Это соединение было получено, как и предыдущее соединение, при проведении реакции хлоргидрата тиоморфолин-1,1-дикосида (британский патент N 874519) с N-циано-N'-циклопропилгуанидином при температуре 160^oC в течение 6 ч. Выход: 58,4% Полученный продукт, который является чистым на 90% (хроматография), используется таким, как он есть, в последующей реакции.

С. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I.

1. 2-Циклопропиламино-4-/1-метилциклопропил/-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 24) Растворяю 0,48 г (20 ммоль) натрия в 20 мл безводного этанола. Прибавляют этот раствор к раствору, содержащему в этаноле 2,48 г (10 ммоль) хлоргидрата N-/имино(циклопропиламино)метил/-морфолинкарбоксимидамида, потом к смеси еще прибавляют 2,82 г (22 ммоль) 1-метилциклопропанкарбоксилата этила. Затем нагревают смесь при температуре образования флегмы в атмосфере азота в течение 88 ч. Охлаждают, выпаривают спирт при пониженном давлении, а остаток снова растворяют в 50 мл воды и 200 мл дихорметана. Отделят водную фазу, промывают дважды органическую фазу при помощи 50 мл воды и сушат на сульфате магния. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и перекристаллизовывают остаток в смеси петролейный эфир-дихлорметан 1:1 (объем/объем). Получают 0,49 г 2-циклопропиламино-4-/1-метилциклопропил/-6-морфолино-1,3,5-триазина. Выход: 17% Т_пл: 94-95^oC.

Анализ для C₁₄H₂₁N₅O в рассчитано: C 61,06, H 7,69, N 25,44, найдено: C 61,15, H 7,66, N 25,56.

Тем же самым способом получают следующие соединения: 2. 2-Циклопропиламино-4-/2-метилциклопропил/-6-морфолино-1,3,5-триазин (хлоргидрат) (соединение 25).

Время нагревания: 62 ч. Выход: 38,7% Т_пл: 177-178^oC.

Анализ для C₁₄H₂₁N₅OHCl в рассчитано: C 53,93, H 7,06, N 22,47, Cl^- 11,40, найдено: C 54,01, H 7,14, N 22,19, Cl^- 11,27.

3. 2-Циклобутил-4-циклопропиламино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-S, S-диоксид (хлоргидрат) (соединение 26) Время нагревания: 18 ч. Выход: 39% Т_пл: 220-225^oC (с разложением).

Анализ для C₁₄H₂₁N₅O₂SHCl в рассчитано: C 46,73, H 6,12, N 19,47, S 9,87, Cl^- 8,90, найдено: C 46,24, H 6,02, N 19,14, S 9,78, Cl^- 8,70.

4. 2-Циклопропиламино-4-(2-метилциклопропил)-6-тиоморфолино-1,3,5 -триазин-S,S-диоксид (соединение 27) Время нагревания: 27 ч. Выход: 93,9% Т_пл: 180-182^oC.

Анализ для C₁₄H₂₁N₅O₂S в рассчитано: C 52,01, H 6,50, N 21,67, S 9,91, найдено: C 51,00, H 6,54, N 21,36, S 9,89.

5. 2-Циклопропиламино-4-(2,2-диметилциклопропил)- 6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-S, S-диоксид (соединение 28) Время нагревания: 6 дней. Выход: 40,1% Т_пл: 170-172^oC.

Анализ для C₁₅H₂₃N₅O₂S в рассчитано: C 53,41, H 6,82, N 20,77, S 9,50, найдено: C 54,02, H 6,86, N 20,88, S 9,39.

6. 2-Циклопропиламино-4-(2-н-пропилциклопропил) -6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-S,S-диоксид (соединение 29) Время нагревания: 20 ч в автоклаве при температуре 110^oC. Выход: 28,7% Т_пл: 148-149^oC.

Анализ для C₁₆H₂₅N₅O₂S в рассчитано: C 54,70, H 7,12, N 19,84, найдено: C 54,71, H 7,10, N 20,05.

Пример 5. Получение циклопропиламино-1,3,5-триазинов с формулой I по способу (d).

А. 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил) -1,3,5-триазин-S, S-диоксид (соединение 22) К раствору, содержащему 6,58 г (0,025 моль) 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил)-1,3,5-триазина (соединение 21) в 75 мл дихлорметана и 150 мл метанола, прибавляют по капле при температуре 10 15^oC раствор, содержащей 30,7 г (0,05 моль) оксона (2KHSO₅KHSO₄ K₂SO₄) в 75 мл воды. Перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 3 ч, потом прибавляют еще 3 г оксона, растворенного в 10 мл воды, и поддерживают перемешивание в течение 2 ч. Прибавляют 200 мл воды, экстрагируют дихлорметаном (3100 мл), отделяют и сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель. Остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе (элюент: дихлорметан-этанол 98: 2 (объем/объем)). Получают 3 г 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-/3-тиазолидинил/ -1,3,5-триазин-S, S-диоксида, идентичного соединению, полученному в примере 2.В.З.е. Выход: 40,7% Т_пл: 142-143^oC (этилацетат-гексан).

В. 2-Циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил) -1,3,5-триазин-S-оксид (соединение 23) К охлажденному до температуры 0^oC раствору, содержащему 11,85 г (0,045 моль) 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6 -(3-тиазолидинил)-1,3,5-триазина (соединение 21) в 150 мл дихлорметана и 300 мл метанола, прибавляют по капле, не превышая температуры 5^oC, раствор, содержащий 15,35 г (0,025 моль) оксона в 150 мл воды. Затем еще перемешивают смесь при температуре 5^oC в течение 30 мин. Отфильтровывают осадок из минеральных солей на Гифло-целе. Удаляют органическую фазу путем декантации, разбавляют водную фазу посредством 400 мл воды и экстрагируют ее дихлорметаном (2200 мл). Сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель. Извлекают остаток после выпаривания в 100 мл дихлорметана, фильтруют и концентрируют. Получают первую партию массой 2,83 г твердого продукта. Подщелачивают водную фазу и экстрагируют ее дихлорметаном (3100 мл), сушат органическую фазу на сульфате натрия и удаляют растворитель. Получают таким образом 8,41 г твердого остатка (вторая партия). Обе партии объединяются и очищаются методом хроматографии на кремнеземе (элюент:дихлорметан-этанол 93:3 (объем/объем)). Получают 7,66 г 2-циклопропил-4-циклопропиламино-6-(3-тиазолидинил)-1,3,5-триазин -S-оксида, закристаллизованного в смеси этилацетат-гексан (1:3 объем/объем). Выход: 61% Т_пл.: 136-137^oC.

Анализ для C₁₂H₁₇N₅OS в рассчитано: C 51,61, H 6,09, N 25,03, S 11,47, найдено: C 51,79, H 6,10, N 26,09, S 11,50.

Как было указано выше, замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины с формулой I, а также их соли присоединения с нетоксичными фармацевтически приемлемыми кислотами обладают способностью исправлять эффекты гипофункционирования холинергической системы и имеют тем самым активность, благоприятную для процессов, связанных с памятью. Кроме того, они обладают центральной серотонергической и бронхоспазмолитической активностью; они противодействуют высвобождению медиаторов мастоцитов, имеют противовоспалительную и противоотечную активность и потенциализируют влияние -адренергического агониста на мышечное расслабление.

Описанные ниже фармакологические испытания выявляют эти различные благоприятные свойства.

1. Влияние на процессы, связанные с памятью.

Соединения по настоящему изобретению изучались с целью выявления, с одной стороны, их способности благоприятствовать обучению, выражаемой уменьшением числа опытов, необходимых для достижения предопределенного критерия, и, с другой стороны, их способности противодействовать амнезии, вызываемой введением скополамина.

Для этого использовали метод пассивного уклонения с многочисленными испытаниями. Этот метод хорошо известен для оценки эффектов, оказываемых соединением на память и обучение (A. Fine et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 (1985), 5227-5230).

Тест выполняется на самцах крыс Spraque-Dawley (160-200 г), которые в ходе эксперимента содержатся в стандартных клетках. Используем