Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих

Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, проявляющих гипогликемическую активность. Сущность изобретения: тиазолидиновые соединения общей формулы I: , где R¹-C₁-C₅-алкил, R² и R³-одинаковые или различные и представляют C₁-C₅-алкил, C₁-C₅-алкокси, или R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, в этом случае R¹ представляет атом водорода, галогена или C₁-C₅-алкил, R⁴ и R⁵-атом водорода, Y¹ и Y²-одинаковые или различные и представляют атом водорода, C₁-C₅-алкил, алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или пиридинкарбонильную группу, W-одинарная связь или C₁-C₅-алкилен, Z-атом или 1/X эквивалента катиона, где X - заряд у катиона. Предложены 2 способа получения соединений формулы I и способ снижения сахара в крови у млекопитающих с использованием этих соединений. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 7 ил.,7 табл.

Изобретение относится к ряду производных тиазолидина, которые характеризуются наличием наряду с другими гидрохиноновой группы или нафтогидрохиноновой группы в их молекулах. Эти соединения обладают ценными видами терапевтической и профилактической активности, включая противодиабетическую активность, и, следовательно, изобретение предоставляет также способы и композиции, использующие эти соединения для лечения и профилактики диабета и диабетических осложнений, как это описывается более подробно. Изобретение также предоставляет способы получения этих новых соединений.

Известен ряд соединений, в которых к 5-положению тиазолидин-2,4-дионовой группы присоединена замещенная алкоксибензильная группа. Эти соединения в общем виде могут быть представлены формулой (A): Например, в европейской патентной публикации N 8203 раскрывается ряд соединений типа, показанного формулой (A), в которой R^a может быть алкильной или циклоалкильной группой. В европейской патентной публикации N 139421 раскрываются такие соединения, в которых группа, эквивалентная группа R^a в формуле (A), приведенной выше, представляет хромановую или аналогичную группу, а Y.Kawamatsu и др. Chem. Pharm. Bull. 30, 3580-3600 (1962)) раскрывают обширный ряд соединений формулы (A), в которой R^a может представлять различные фенильные, замещенные фенильные, алкиламино, циклоалкильные, терпенильную и гетероциклические группы.

Говорится, что все из известных производных тиазолидина, на которые дается ссылкае, обладают способностью понижать уровни глюкозы в крови и считается, что это достигается путем уменьшения стойкости к инсулину в периферической системе.

Однако в настоящее время считают, что соединения известного уровня техники, которые являются наиболее близкими к соединениям настоящего изобретения, раскрываются в европейской патентной публикации N 441605, так как они, как и соединения по изобретению могут содержать гидрохиноновую группу или нафтогидрохиноновую группу, хотя и присоединенную иным образом в алкиленовой группе формулы -(CH₂)_n.

В настоящее время обнаружен ряд новых соединений, которые в дополнение к способности уменьшать устойчивость к инсулину в периферических тканях (которая является единственной основой потиводиабетической активности большинства соединений известного уровня техники), также проявляют другие виды активности, например, как и соединения европейской патентной публикации N 441605, настоящие соединения обладают способностью подавлять гепатический глюконогенез в печени, который является одной из причин диабетов. Эти дополнительные виды активности в сочетании с низкой токсичностью означают, что соединения по изобретению являются эффективнее, чем известные соединения, и способны лечить более широкий круг различных нарушений. Соединения по изобретению, как это обнаружено, обладают гораздо лучшей активностью, чем известные соединения из европейской патентной публикации N 441605.

Краткая характеристика изобретения.

Таким образом, объектом изобретения является предоставление ряда новых тиазолидиновых соединений, имеющих бензогидрохинонильную или нафтогидрохинонильную группы.

Еще одной целью изобретения является предоставление таких соединений, которые имеют полезную терапевтическую активность, такую, как противодиабетическая активность.

Другие цели и преимущества станут очевидными по мере дальнейшего описания изобретения.

Соответственно соединения по изобретению представляют соединения формулы (I): в которой: R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или которое замещено по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A, определенных ниже, и, когда R₂ и R³ вместе образуют указанное бензольное кольцо, R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; R⁴ и R⁵ оба представляют атомы водорода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь (образуя двойную связь между двумя углеродными атомами, к которым они присоединены, как это показано); Y¹ и Y² являются одинаковыми друг с другом или различными и каждый представляет: атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, Алифатическую карбоциклическую ацильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, или бензоильную, нафтоильную, пиридинкарбонильную или хинолинкарбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A определенных ниже; W представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и Z представляет атом водорода или 1/x эквивалент катиона, где X является зарядом у катиона; и заместители A выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, алкокси групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.

Изобретение также представляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии, которая включает эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанное активное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.

Далее изобретение представляет способ лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии у млекопитающих, которым может быть человек, который включает назначение для приема указанным млекопитающим эффективного количества активного соединения, и при котором активное соединение выбирается из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.

Данное изобретение предоставляет также способы получения соединений по изобретению, которые описываются далее более подробно.

В соединениях по изобретению, когда R¹, R², R³, Y¹, Y² или заместитель A представляет алкильную группу, ею может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, петильную, неопентильную и изопентильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метильную группу.

Когда R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо (т.е. бензольное кольцо образует с кольцом, с которым оно сконденсировано, нафтогидрохиноновую группу), оно может быть незамещенным или может иметь на кольцевой части, представленной символами R² и R³, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей A, примеры которых приведены ниже. В дополнение к сказанному, в данном случае R¹ может представлять атом водорода, галогена или одну из алкильных групп, примеры которых приведены выше. В данном случае заместители A могут быть также выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, таких, как группы, примеры которых приведены выше, алкокси групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода.

Когда получающееся в результате сконденсированное бензольное кольцо является замещенным в отношении числа заместителей нет никаких особых ограничений, за исключением таких, которые могут налагаться числом, способных к замещению положений или возможно пространственными (стерическими) сдерживающими факторами. Обычно возможно наличие от 1 до 4 заместителей, хотя предпочитается меньшее число, обычно более предпочтительно присутствие от 1 до 3, а еще более предпочтительно 1 или 2 заместителя. Мы больше всего предпочитаем данное сконденсированное бензольное кольцо без заместителей.

Когда R², R³ или заместитель А представляет алкокси группу, ею может быть алкокси группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, неопентилокси и изопентилокси группы. Из них мы предпочитаем алкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метокси группу.

Когда R¹ или заместитель А представляет атом галогена, им может быть, например, атом хлора, фтора или брома, предпочтительно атом хлора или фтора, и наиболее предпочтительно атом хлора.

Когда Y¹ и/или Y² представляет алифатическую карбоновую ацильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, ею может быть группа с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких ацильных групп включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную изовалерильную, пивалоильную, пентаноильную и гесаноильную группы. Из них мы предпочитаем алифатические карбоксильные ацильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, и наиболее всего предпочитаем ацетильную группу.

Когда Y¹ и/или Y² представляет обязательно замещенную бензоильную, нафтоильную, пиридинкарбонильную или хинолинкарбонильную группу, примеры таких групп включают бензоильную, альфа-нафтоильную, бета-нафтоильную, пиколиноильную, никотиноильную, изоникстиноильную, хинолин-2-карбонильную, хинолин-3-карбонильную и хинолин-4-карбонильную группу. Из них мы предпочитаем необязательно замещенную бензоильную группу или необязательно замещенную пиридинкарбонильную группу и больше всего предпочитаем никотинсильную группу.

W может представлять одинарную связь или алкиленовую группу. Когда W представляет алкиленовую группу, ею может быть алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода. Связи алкиленовой группы, по которым она присоединяется с одной стороны к гидрохиноновой или нафтогидрохиноновой группе, а с другой стороны к атому кислорода, могут быть у одних и тех же атомов углерода или у различных атомов углерода. Когда связи находятся у одних и тех же углеродных атомов, эти группы иногда называют "алкалиденовыми группами". Однако обычным или общепринятым является использование общего термина "алкиленовая группа" для включения как тех групп, у которых связи находятся у одного и того же атома углерода, так и тех, у которых они находятся у различных углеродных атомов. Примеры таких групп включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую пентаметиленовую, метилметиленовую, 2,2-диметилтриметиленову, 2-этилтриметиленовую, 1-метилтетраметиленовую, 2-метилтетраметиленовую и 3-метилтетраметиленовую группы, из которых мы предпочитаем те алкиленовые группы (которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью), имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее всего предпочитаем алкиленовые группы с прямой цепью, имеющие 2 или 3 атома углерода.

Z может представлять атом водорода или катион. Когда катион имеет множественный заряд, например 2+, тогда Z представляет число эквивалентов того катиона, который является соответствующим заряду. Например, когда Z представляет щелочной металл, примеры таких щелочных металлов включают литий, натрий, или калий, и зарядом, который несут эти металлы, является 1+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (1) один эквивалент металла. Когда Z представляет щелочно-земельный металл, примеры таких металлов включают кальций или барий, и заряд, несомый этими металлами, составляет 2+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (1) половину эквивалента металла. Когда Z представляет основную аминокислоту, примеры таких аминокислот включают лизинг или аргинин, и заряд, несомый этими кислотами, составляет 1+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (1), один эквивалент кислоты.

Предпочтительно Z представляет щелочной металл, половину эквивалента щелочно-земельного металла или основную аминокислоту.

Соединения по изобретению обязательно содержат по крайней мере один асимметричный углерод в 5-положении тиазолидинового кольца, и в зависимости от природы групп и атомов, представленных символами R¹, R², R³, Y¹, Y² и W, могут содержать несколько асимметричных атомов углерода в своих молекулах. Они могут также образовывать оптические изомеры. Они могут также образовывать таутомеры вследствие взаимопревращений имидной группы, образуемой оксо группами в 2- и 4- положениях тиазолидинового кольца, в группу формулы N= C/OH/-. Хотя эти оптические изомеры и таутомеры все представлены здесь одной молекулярной формулой, изобретение включает, как индивидуальные выделенные изомеры, так и смеси, включая их рацематы. Когда применяются стереоспецифические приемы синтеза или в качестве исходных материалов применяются оптически активные соединения, могут непосредственно получаться индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомера, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью общепринятых приемов разделения.

Предпочтительным классом соединений по изобретению являются те соединения формулы (1), в которых: R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными (особенно предпочтительно, одинаковыми), и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных выше, и, когда R² и R³ вместе образуют указанное бензольное кольцо, R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 65 атомов углерода.

R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода; Y¹ и Y² является одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, метильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу или никотиноильную группу; W представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и Z представляет атом водорода или атом натрия.

Более предпочтительным классом соединений данного изобретения являются те соединения формулы (1), в которых: R¹ представляет алкильную группу с 1-5 атомами углерода; R² и R³ являются одинаковыми и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R² и R³ вместе образуют незамещенное бензольное кольцо, и, когда R² и R³ вместе образуют указанное бензольное кольцо, R¹ представляет атом водорода, метильную группу или атом хлора, более предпочтительно, атом водорода; R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода; Y¹ и Y² являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, метильную группу или ацетильную группу, более предпочтительно метильную или ацетильную группу; W представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; и Z представляет атом водорода или атом натрия.

Наиболее предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (1), в которых: R¹, R² и R³ каждый представляет метильную группу; Y¹ и Y² являются одинаковыми и каждый представляет метильную или ацетильную группу; W представляет этиленовую или триметиленовую группу; и Z представляет атом водорода или атом натрия.

Конкретными примерами соединений изобретения являются соединения, имеющие формулы (1-1) (1-3) см. фиг. 1, в которых заместители имеют значения, определенные в отношении одной из табл.1-3, т.е. табл. 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 к формуле (1-2) и табл.3 к формуле (1-3). В табл. 1-3 используются следующие сокращения для некоторых групп; в других отношениях для обозначения атомов используются стандартные международно признанные символы: Ac ацетил Et этил Boz бензоил Me метил Bu бутил Nic никотиноил Byr бутирил Ipr изопропил Из соединений, перечисленных выше, предпочтительными являются соединения N: 1-7. 5- 4-[3-(2,5-Дигидрокси-3,4,6-триметилфенил)пропокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион; 1-14. 5-[4-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензилокси)(бензил] тиазолидин-2,4-дион-натриевая соль, 1-17. 5-{4-[3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)пропокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион.

1-18. 5-{4-[3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)пропокси]бензил} тиазолидин-2,4-диона натриевая соль; 1-20. 5-{4-[4-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)бутокси]бензил} тиазолидин-2,4-диона натриевая соль, 1-23. 5-[4-(2,5-диацетокси-3,4,6-триметилфенокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион.

1-27. 5-{4-[2-(2,5диацетокси-3,4,6-триметилфенил)этокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион.

1-30. Натриевая соль 5-{4-[2,5-диацетокси-3,4,6-триметилфенил) пропокси] бензил}тиазолидин-2,4-диона.

1-47. 5-{4-[2-(2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил)-этокси]бензил} тиазолидин-2,4-диона натриевая соль.

1-49. Натриевая соль 5-{4-[3-(2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил) пропокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона, 1-50. 5-{4-[4-(2,3,4,5-тетраметокси -6- метилфенил)бутокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион, 1-51. Натриевая соль 5-{4-[4-(2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил) бутокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона, 2-4. 5-[4-(2,7-диметоксинафтилметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион, 2-5. Натриевая соль 5 [4-(2,7-диметоксинафтилметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-диона, 2-12. 5-[4(2,7-диметокси-8-метилнафтилметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, 2-14. 5-{4-[2-(2,7-диметоксинафтил)этокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион, и 2-15. Натриевая соль 5-{4- [2-(2,7-диметоксинафтил)этокси]бензил} тиазолидин-2,4-диона.

Из них предпочтительны соединения NN 1-18, 1-27, 2-4 и 2-14 и наиболее предпочтительны соединения NN 1-18 м 2-14.

Соединения по изобретению могут быть получены с помощью большого разнообразия процессов, известных для получения данного типа соединений. Например, они могут быть проиллюстрированы следующими методами A-H.

Метод A: Метод A включает осуществление процедуры, описанной в европейской патентной публикации N 139421 (японская патентная заявка Кокаи N Sh 060-51189) японской патентной публикации N He i 2-31079), сведения из которой включены в описание для ссылки. Желаемое соединение формулы (I) могут быть получены с помощью взаимодействия соединения общей формулы (II): (в которой R¹, R², R³, Y¹, Y² и W имеют значения, определенные выше, A представляет карбоксильную, алкоксикарбонильную или карбамоильную группу, или группу формулу -COOM; и X представляет атом галогена), которое может быть получено, как описано в указанном патенте в отношении альфа-галоидкарбоновых кислот, используемых в качестве исходных материалов и/или в "Ссылочных примерах" с тиомочевиной с получением промежуточного соединения формулы (III): (в которой R¹, R², R³, Y¹, Y² и W имеют значения, определенные выше), а затем гидролиза соединения формулы (III), например, как описано в цитированном патенте.

Примеры алкоксикарбонильных групп, которые могут быть представлены символом A, включают метоксикрабонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную и бутоксикарбонильную группу. В группе формулы -COOM M представляет атом металла, например натрия, калия, кальция или алюминия, или эквивалентный катион, такой, как ион аммония. X представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода.

Реакция соединения формулы (II) с тиомочевиной обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении характера применяемого растворителя нет никаких особых ограничений при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол или этиленгликольмонометиловый эфир; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфодан; и амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид. Нет особых ограничений в отношении используемого молярного отношения соединения формулы II) к тиомочевине, но предпочтительно реакция проводится с использованием по крайней мере небольшого молярного избытка тиомочевины на моль соединения формулы (II). Более предпочтительно использовать от 1 до 2 молей тиомочевины на моль соединения формулы (II).

Реакция может проходить в широком интервале температур и точная температура реакции не является критической для изобретения и предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходного материала и используемого растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре кипения растворителя или при температуре от 80 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы применяемых реагентом и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период от 1 до нескольких десятков часов.

После этого соединение формул (III) может гидролизоваться с помощью нагревания его в соответствующем растворителе и в присутствии воды и органической кислоты, такой как уксусная кислота, или минеральной кислоты, такой как серная или соляная кислота, или минеральной кислоты, такой как серная или соляная кислота. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет особых ограничений относительно природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию и реагенты, участвующие в реакции и при условии, что он может по крайней мере до некоторой степени растворять реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: сульфоксиды, такие как сульфолан; и спирты, такие как метанол, этанол и этиленгликольмонометиловый эфир. Количество используемой кислоты обычно и предпочтительно составляет от 0,1 до 10 молей, более предпочтительно от 0,2 до 3 молей, на моль соединения формулы (III). Вода или водный растворитель добавляется обычно в большом избытке относительно молярного количества соединения формулы (III).

Реакция может происходить в широком интервале температуры, и точная температура реакции не является существенной для изобретения. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре порядка 50-100^oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких часов до нескольких десятков часов.

После гидролиза Y¹ и Y² в соединении формулы (I) каждый обычно представляет атом водорода или соответствующую алкильную группу. Когда Y¹ и Y² каждый представляет ацильную группу, они могут оставаться незатронутыми в зависимости от выбора условий реакции.

Метод B: Метод B предусматривает получение соединения формулы (I) с помощью процедуры, описанной в J. Med. Chem. 1538 (1991)), информация, о которой включена в описание для сведения. См. фиг. 2.

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, Y¹, Y² и W имеют значения, определенные выше, и R⁶ представляет атом водорода или защитную группу.

В способе B спиртовое соединение формулы (IV), которое используется в качестве исходного материала, может получаться с помощью процедуры, описанной, например, в J. Am. Chem. Soc. 64, 440 (1942), J. Am. chem. soc. 94, 227 (1972)f, J. Chem. soc. Perkin Jrans. 1. 1591 (1 83), японской патентной заявке Кокаи N Sho 58-83698)= японская патентная публикация N Hei 1-33114), японской патентной заявке Кокаи N 58-174342)= японская патентная публикация N Hei 1-39411) или J. Iakeda Res. Zab. 45, N 3 и 4, 73 (1986) с последующими обычными реакциями превращения. Желаемое соединение формулы (VI) затем может получаться с помощью реакции дегидратационной конденсации, например, реакции, известной как реакция Мицунобу Fiesen Fieser, "Reagents for Grganic Synthesis" том 6, стр. 645, дубликация Вили-Интерсайенс, издания John Wiley and Санз), между соединением формулы (IV) и необязательно защищенным тиазолидиновым соединением формулы (V).

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Относительно природы применяемого растворителя нет каких-либо особых ограничений, единственным условием является то, чтобы он не оказывал отрицательного воздействия на реакцию и применяемые реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; алифатические углеводороды, такие как гексан или гептен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Молярное отношение соединения формулы (Iv) к соединению формулы (V) не имеет особого значения, но предпочитается использовать от 1 до 3 молей соединения формулы (V) на моль соединения формулы (IV).

Реакция может протекать в широком интервале температур, но точная реакционная температура не является критической для реакции. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 150^oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 10 мин до нескольких десятков часов.

Когда соединение формулы (VI), полученное таким образом, имеет защитную группу, например тритильную группу, если необходимо может быть достигнуто снятие защиты с помощью обработки соединения формулы (VI) органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, давая соединение формулы (I).

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на ход реакции или на реагенты, вовлеченные в реакцию, и может растворять по крайней мере до некоторой степени реагенты. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие, как металенхлорид. Молярное отношение трифторуксусной кислоты к соединению формулы (VI) составляет предпочтительно от 0,5:1 до большого избытка.

Реакция может проходить в широком интервале температур, но точная температура реакции не является критической для изобретения, а предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходного материала и используемого растворителя. Обычно мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 40^oC. Время, необходимое для реакции, также может широко изменяться в зависимости от многих реакторов, а именно от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Метод C: По способу C желаемое соединение формулы (I) может получаться с помощью превращения соединения формулы (IV), описанного в методе B, в активное сложно-эфирное производное или в галоидированное соединение и взаимодействия продукта с соединением формулы (V).

На первой стадии соединения формулы (II) превращается в активное сложно-эфирное соединение, такое как метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат, с помощью обычных средств или в галоидированное соединение, такое, как хлорид, бромид или иодид, с помощью известных средств. Требуемое соединение формулы (I) может затем получаться по реакции активного сложно-эфирного соединения или галоидированного соединения, полученного таким образом, с соединением формулы (V).

Реакция активного сложно-эфирного соединения или галоидированного соединения с соединением формулы (V) обычно предпочтительно осуществляется в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия), или гидрооксись щелочного металла (например, гидроокись натрия или гидроокись калия); алкоголят щелочного металла, такой как металат натрия, этилат или трет-бутилат калия; или гидрид металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития. Реакция обычно предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении применяемого растворителя нет каких-либо особых ограничений, при условии, что он не влияет отрицательно на реакцию или на участвующие в ней реагенты и может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Предпочтительный используемый растворитель варьирует в зависимости от природы используемого основания. Однако примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диметилформамид или диметилацетамид; и органические соединения серы, такие, как диметилсульфоксид или сульфолан.

Из них предпочтительны амиды. Молярное отношение соединения формулы (V) к основанию обычно составляет от 0,5:1 до 5:1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1. Молярное отношение соединения формулы (V) к активному сложно-эфиному или галоидированному соединению составляет обычно от 0,5:1 до 4,1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является критической для изобретения, предпочитаемая используемая температура варьирует в зависимости от природы исходного материала, основания и растворителя, которые используются при реакции. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре 0-50^oC, более предпочтительно 5-20^oC. Время, необходимое для реакции также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Защитная группа может затем, если необходимо, удаляться с помощью процедуры, описанной при описании Метода B.

Метод D: По данному способу соединение формулы (1) может получаться с помощью процедуры, описанной, например, в европейской патентной публикации N 306228 (Японская патентная публикация Кокан N Hei-1-131169) см. фиг. 3.

В приведенных формулах R¹, R², R³, Y¹, Y² и W имеют значения, определенные выше.

Согласно данной схеме реакции соединение формулы (I) может получаться с помощью реакции конденсации между альдегидным соединением формулы (VII), получаемым с помощью процедуры, описанной в указанном выше патенте, с тиазолидин-2,4-дионовым соединением формулы (VIII), давая соединение формулы (Ia), которое затем восстанавливается.

Альтернативно соединение формулы (Ia) может также получаться из соединения формулы (X) при соответствующем выборе условий реакции в Методе E, описанном далее. Так, соединение формулы (X) окисляется с помощью цериевого нитрата аммония (CAN), как описано в Методе E, давая бензилиденовое соединение формулы (XI), и данный продукт восстанавливается с использованием боргидрида натрия с помощью процедуры, описанной в Методике E, давая бензилиденовое соединение формулы (XII). Требуемое соединение формулы (Ia) может затем получаться путем ацилирования или алкилирования бензилиденового соединения формулы (XII), полученного выше, с помощью обычных средств, например, с помощью процедуры, описанной при описании Метода F.

Данная реакционная последовательность иллюстрируется в виде реакционной схемы D, приведенной на фиг. 4.

В указанной схеме R¹, R², R³ и W имеют значения, определенные выше, и Y³ и Y⁴, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, каждый представляет алкильную группу, предпочтительно имеющую от 1 до 5 атомов углерода, например, также, как определены выше в отношении R¹ предпочтительно, метильную группу.

Метод E: Согласно данному соединение формулы (I), в которой Y¹ и Y² оба представляют атомы водорода, могут получаться с помощью реакционной схемы E, представленной ниже (см. фиг. 5).

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, Y³, Y⁴ и W имеют значения, определенные выше.

На стадии EI данной схемы реакций соединение формулы (X), в которой Y³ и Y⁴ каждый представляет низшую алкильную группу, предпочтительно метильную группу, превращается с помощью окисления с использованием цериевого нитрата аммония в соединение формулы (XIII) с помощью процедуры, описанной в "Fieser u Fieser for Grganic Synthesis",том 7, с. 55, публикация Вилли-Интерсайенс из-во Джон Вилли энд Санз, информация из которой включена в данное описание для сведения. Реакция окисления с использованием цериевого нитрата аммония обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении природы применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию и участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон; и смеси любых двух или более из вышеуказанных растворителей. Количество используемого цериевого нитрата аммония особенно не является критическим, но предпочтительно использовать 1-10 молей цериевого нитрата аммония на моль соединения формулы (X). Реакция может протекать в широком интервале температур, не точная температура реакции не является критической, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы используемых исходного материала и растворителя. Обычно удобно осуществлять реакцию при температуре от -10 до 40^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период реакции от нескольких минут до нескольких десятков часов.

В последствие соединение формулы (XIY) может получаться из соединения формулы (XIII) с помощью восстановления, например каталитического восстановления, или с использованием восстанавливающего агента, такого как гидрид (например, боргидрид натрия) или металл (например цинк или железо).

Если необходимо, исходное соединение может подвергаться сначала окислению с использованием цериевого нитрата аммония, например, как показано на схеме реакции E: