Способ получения производных таксана и производные таксана

Способ получения производных таксана и производные таксана

Реферат

 

В общей формуле (I) R является трет.бутокси радикалом или фенилом, R₁ является атомом водорода или ацетилом и Ar является незамещенным или замещенным фенилом. Причем заместители выбраны из атома галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄ алкоксигруппы. Новые производные таксана полезны в качестве противоязвенных и противоопухолевых средств. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способу получения производного таксана общей формулы в которой R является трет.бутокси или фенилом, R₁ является атомом водорода или ацетилом, а Ar является фенилом, незамещенным или замещенным атомом галогена, С₁-С₄ алкилом или С₁-С₄ алкоксилом.

Изобретение также относится к новым производным таксана общей формулы (I), в которой R₁ является атомом водорода, R является трет.бутокси или фенилом и Ar является замещенным фенилом или или b нафтилом, необязательно замещенным, как указано ранее, т.е. к производным таксана формулы (Ia).

Более конкретно изобретение относится к новым производным таксана общей формулы (Ia), в которой Ar является фенилом, замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, идентичными или различными, выбранными среди атомов галоида и алкилов, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и трифторметила.

Еще более конкретно изобретение относится к продуктам общей формулы (II), в которой Ar является фенилом, замещенным атомом хлора или фтора, или алкилом (метилом), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) или алкоксикарбониламино (трет.бутоксикарбониламино).

ЕР-А-О 253 739 описано получение таксола из таксотера 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-/2R, 3S/-4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-7b, 10b-диокси-9-оксо-11-таксен-13a-ила, который сам может быть получен согласно способу, описанному в ЕР-А-О 336 841, путем конденсации 3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси (защищенный) кислоты с 10-дезацетилбакксатином III, соответственно защищенным. Таксол и таксотер обладают противоопухолевыми и противоязвенными свойствами. Согласно Chem. Abstr. 114 945669 g, метаболиты таксола, которые являются гидроксильными производными по фенильному ядру в положении -3' или по фенильному ряду бензоила в положении -2, являются менее активными, чем таксол.

Согласно изобретению, производные таксана общей формулы (I) могут быть получены следующим образом: 1. Производное оксазолидина общей формулы в которой Ar имеет указанные ранее значения. Boc является трет.бутоксикарбонилом и R₆ и R₇, одинаковые или различные, являются алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, в некоторых случаях замещенным одним или несколькими арильными радикалами (фенил), или арилом (фенилом), или R₆ и R₇ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-7-членный цикл, конденсируют с производным таксана общей формулы: в которой R₁ является ацетилом или группой, защищающей гидроксильную функцию, такой, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, и R₂ является группой, защищающей гидроксильную функцию, такой, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или триалкилсилил, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, чтобы получить продукт общей формулы в которой Ar, R₁ R₂, R₆ и R₇ имеют указанные ранее значения.

Обычно этерификацию проводят в присутствии агента конденсации, такого, как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, или карбонатного реагента, например 2-дипиридилкарбоната, и агента активации, такого, как диалкиламинопиридин, например 4-диметил-аминопиридин, работая в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре 60 90^oС.

Особенно выгодно использовать молярный избыток кислоты формулы (II) по отношению к производному таксана формулы (III), конденсирующий агент используют в стехиометрическом количестве по отношению к кислоте формулы (II), а активирующий агент используют в стехиометрическом количестве по отношению к производному таксана формулы (III).

Продукт общей формулы (IV), в которой имеет указанные ранее значения и R₂ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, может быть получен путем этерификации производного таксана общей формулы (III) в которой имеет указанные ранее значения и R₂ является триалкилсилилом, с последующим замещением триалкилсилильного радикала на 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил через промежуточный продукт общей формулы: в которой Ar, R₁, R₆ и R₇ имеют указанные ранее значения.

Этерификация может быть осуществлена в указанных выше условиях.

Продукт общей формулы (IVa) может быть получен при обработке сложного эфира общей формулы (IV), в которой R₂ является триалкилсилилом, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, газообразным хлористым водородом в спирте, таком, как этанол.

Продукт общей формулы (IV), в которой R₂ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, может быть получен при обработке продукта общей формулы (IVa) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в таком основном органическом растворителе, как пиридин.

2. Продукт общей формулы (IV), в которой R₂ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, обрабатывают минеральной или органической кислотой, возможно в спирте, в условиях, которые не оказывают влияния на защитные группировки R₁ и R₂, чтобы получить продукт общей формулы: в которой Ar и R₁ имеют указанные выше значения, а R₂ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом.

Обычно используют муравьиную кислоту, при необходимости в спирте, таком, как этанол, или газообразный хлористый водород в спирте, таком, как этанол.

3. Продукт общей формулы (V) обрабатывают соединением, которое позволяет вводить в аминную функцию трет. бутоксикарбонильный радикал или бензоил, чтобы получить продукт общей формулы: в которой Ar, R и R₁ имеют указанные выше значения, а R₂ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом.

Обычно проводят реакцию ди-трет. бутилкарбоната или бензоилхлорида с продуктом общей формулы (VI), работая в органическом растворителе, таком, как метиленхлорид, в присутствии минерального основания, такого, как бикарбонат натрия, или органического основания, такого, как третичный амин, например триэтиламин.

4. Продукт общей формулы (VI) превращают в продукт общей формулы (I) при замене 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильных группировок, представленных R₁ и R₂, на атомы водорода, не затрагивая остальную часть молекулы.

Обычно продукт общей формулы (VI) обрабатывают цинком в присутствии уксусной кислоты при температуре 30 60^o или минеральной или органической кислотой, такой, как соляная кислота или уксусная кислота, в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка.

Продукт общей формулы (III) может быть получен в условиях, описанных в европейском патенте ЕР N 0336841.

Кислота общей формулы (II) может быть получена путем омыления в щелочной среде сложного эфира общей формулы: в которой Ar, R₆ и R₇ имеют указанные выше значения, а R₃ является алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенилом.

Обычно омыление проводят с помощью минерального основания, такого, как гидроксид щелочного металла (лития, натрия, калия), карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия), в водно-спиртовой среде, такой, как смесь метанол-вода, при температуре 10 - 40^oС, предпочтительно близкой к 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (VII) может быть получен при действии метоксиалкена, возможно замещенного одним или несколькими арильными радикалами (2-метоксипропен), гем-диметоксиалкана, возможно замещенного одним или несколькими арильными радикалами (2,2-диметоксипропан), или гем-диметоксициклоалкана, содержащего 4-7 атомов углерода, на производное фенилизосерина общей формулы в которой Ar и R₃ имеют указанные ранее значения, в виде рацемата или предпочтительно в 2R,3S-форме.

Обычно реакцию метоксиалкена или гем-диметоксиалкана, или гем-диметоксициклоалкана с продуктом общей формулы (VIII) проводят, работая в инертном органическом растворителе в присутствии сильной кислоты, такой, как п-толуолсульфоновая кислота, при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной среды. Растворители, которые особенно пригодны, выбраны среди ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилол).

Продукт общей формулы (VIII) может быть получен путем ацилирования производного -фенилизосерина общей формулы: в которой Ar и R₃ имеют указанные выше значения.

Реакцию обычно проводят при взаимодействии дитрет.бутилдикарбоната в инертном органическом растворителе, таком, как сложный эфир, например метилацетат или этилацетат, при температуре 0 40^oC, предпочтительно около 20^oC.

Производное -фенилизосерина общей формулы (IX) может быть получено при восстановлении окси-азида общей формулы: в которой Ar и R₃ имеют указанные выше значения.

Обычно восстановление проводят с помощью водорода в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, работая в инертном органическом растворителе, таком, как этилацетат, предпочтительно работают при температуре 0 50^oC. Выгодно проводить гидрирование под давлением 1 5 бар.

Продукт общей формулы (X) может быть получен при действии азида щелочного металла, такого, как азид натрия, на сложный эфир -фенилглицидиловой кислоты общей формулы: в которой Ar и R₃ имеют указанные ранее значения.

Обычно работают в водно-органической среде, такой, как смесь вода-тетрагидрофуран, при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Сложный эфир общей формулы (XI) может быть получен дегидрогалогенированием продукта общей формулы: в которой Ar имеет указанные ранее значения, Hal является атомом галоида, предпочтительно атомом брома, а R₄ и R₅, одинаковые или различные, являются атомом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилом.

Обычно работают в присутствии избытка алкоголята щелочного металла, при необходимости полученного in situ, в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре -80^oC +25^oC.

Продукт общей формулы (XII) может быть получен при действии альдегида общей формулы (XIII): Ar-CHO в которой Ar имеет указанные ранее значения, с галоидным соединением общей формулы: в которой Hal, R₄ и R₅ имеют указанные ранее значения, предварительно анионизированным.

Обычно работают в среде инертного органического растворителя, выбранного среди простых эфиров (этиловый эфир) и галоидированных алифатических углеводородов (метиленхлорид), при температуре -80^oC 25^oC, в присутствии третичного амина (триэтиламин) и энолизирующего агента (ди-н-бутилбортрифлат).

Продукт общей формулы (XIV) может быть получен при действии галоидангидрида галоидуксусной кислоты, предпочтительно бромида бромуксусной кислоты на соответствующий оксазолидинон.

Протонные спектры ядерного магнита резонанса снимали в деитерированном хлороформе. В соответствии с природой боковой цепи нумерация атомов является следующей: Использованные сокращения обозначают следующее: с синглет, д дублет, дд двойной дублет, т триплет, к квадруплет, м массив.

Пример 1. Раствор 0,5 г 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-метилфенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионат-4-ацетокси-2-бензоилокси-b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13a или в смеси 10 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 60^oC, потом добавляют 1 г цинкового порошка. Затем реакционную смесь перемешивают 30 мин при 60^oC, охлаждают до температуры, близкой к 20^oC, и фильтруют через плавленое стекло с целитом. Плавленое стекло промывают 3 раза 10 мл дихлорметана, фильтраты объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

К остатку прибавляют 20 мл дистиллированной воды и отфильтровывают твердые кристаллы, промывают 4 раза 5 мл дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (0,27 кПа) при 20^oC в течение 16 ч. Получают 0,25 белой пены, которую очищают хроматографией на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2 см (элюент: дихлорметан-метанол (97-3 по объему), собирая фракции по 20 мл. Фракции 5-12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC в течение 16 ч. Таким образом получают 0,2 г 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-метилфенил/-2-окси-/2R,3S/- пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-11-таксен-13 a -ила в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики: удельное вращение: (a)²⁰D -32^o (с 0,1, метанол) ЯМР-спектр /250 МГц, CDCl₃/ d /ппм/: 1,14/с, 3Н: -CH₃ 16 или 17/; 1,24 /с, 3Н: -CH₃ 16 или 17/; 1,35 /с, 9Н: -C/CH₃/₃/; 1,7 /c, 1H: -OH 1/; 1,77 /c, 3H: -CH₃ 19/; 1,85 /м, 1H: y/CH/H6/; 1,87 /c, 3H: -CH₃ 18/; 2,26 /м, 2H: -CH₂- 14/; 2,33 /c, 3H: -COCH₃/; 2,4 /c, 3H: CH₃-C₆H₄/; 2,6 /ддд, 1H, J 6,5 и 15 Гц: -/CH/-H6/; 3,38 /д, 1H, J 5,5 Гц: -OH 2'/; 3,92 /д, 1H, J 7 Гц -H3/; 4,18 /д, 1H, J 8 Гц: -/CH/-H20/; 4,22 /м, 2H: -H7 и -OH 10/; 4,33 /д, 1H, J 8 Гц: -/CH/-H20/; 4,6 /м, 1H: -H2'/; 4,96 /дд, 1H, J 1,5 и 9,5 Гц: -H5/; 5,22 /c, 1H: -H 10/; 5,22 /м, 1H: -H3'/; 5,4 /д, 1H, J 9 Гц: -NHCO-/; 5,68 /д, 1H: -H J 7 Гц: -H2/; 6,2 /т, 1H, J 9 Гц: -H13/; 7,23 /AB, 4H, J_AB 8 Гц: CH₃-C₆H_-4/; 7,5 /т, 2H, J 7,5 Гц: -OCOC₆H₅/-H3 и -H5/; 7,62 /тт, 1H, J 1 и 7,5 Гц: -OCOC₆H₅/-H4//; 8,12 /д, 2H, J 7,5 Гц: -OCOC₆H₅/-H2 и -H6//.

3-Трет. бутоксикарбониламино-3-/4-метилфенил/-2-окси-/2R, 3S/пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил может быть получен следующим образом.

К раствору 0,45 г 3-амино-2-окси-3/4-метилфенил/-4-ацетокси/2R, 3a/пропионат-2a-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила в 5 мл дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 0,037 г бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20^oC прибавляют раствор 0,108 г ди-трет.бутилдикарбоната в 5 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают 24 ч при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 15 мл дистиллированной воды и 20 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют декантацией, потом повторно экстрагируют с помощью 20 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют декантацией, потом повторно экстрагируют с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким образом, получают 0,5 г 3-трет. бутоксикарбониламино-3-/4-метилфенил/-2-окси-/2R, 3S/ пропионата-4-ацетокси-2aбензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила в виде белой пены.

3-Амино-2-окси-3-/-4-метилфенил/-4-ацетокси/2R,3S/ пропионат-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b -бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13a-ил может быть получен следующим образом.

Раствор 0,6 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-оксазолидинкарбоксилат /4S, 5R/4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила в 6 мл муравьиной кислоты перемешивают 4 ч при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. К остатку прибавляют 40 мл толуола, потом концентрируют полученный раствор при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Повторяют операцию с 40 мл толуола. Полученную пену растворяют в 50 мл дихлорметана и к полученному раствору прибавляют 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и повторно экстрагируют 25 мл дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 0,65 г белой пены, которую очищают хроматографией на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2 см (элюент: дихлорметан-метанол (98-2 по объему), собирают фракции по 20 мл. Фракции 5-9 объединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 0,45 г 3-амино-2-окси-3-/4-метилфенил/-4-ацетокси/2R, 3S /пропионат-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила в виде белой пены.

3-Трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил может быть получен следующим образом.

К раствору 0,4 г 3-трет.бутокси карбонил-2,2-диметил-4-/-метилфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновой кислоты в 10 мл толуола прибавляют 0,247 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, 0,675 г 4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,13a-диокси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксена и 0,046 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь затем 3 ч нагревают при перемешивании при температуре около 80^oC, потом охлаждают до температуры около 20^oC и прибавляют смесь 20 мл дихлорметана и 25 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную фазу декантацией, потом повторно экстрагируют 15 мл дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50^oC. Получают 1,1 г желтой пены, которую очищают хроматографией на 40 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2 см (элюент: дихлорметан-метанол (98-2 по объему), собирают фракции по 15 мл. Объединяют фракции 3-6 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 мПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 0,6 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-/4S,5R/- оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2a -бензоил-окси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13а-ила в виде белой пены.

4-Ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,13a-диокси-9-оксо-7b, 10b бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен может быть получен согласно способу, описанному в европейском патенте ЕР N 0336841.

3-Трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/-метилфенил/-5-оксазолидин-/4S, 5R/-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

К раствору 0,54 г этил-3-трет.бутиоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-/4S, 5R/- оксазолидинкарбоксилата в 10 мл этанола прибавляют при температуре около 25^oC раствор 0,19 г гидроксида лития в 3 мл дистиллированной воды. Реакционную среду перемешивают 20 мин при температуре около 25^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Полученный остаток растворяют в 3,5 мл дистиллированной воды, потом экстрагируют 2 раза по 1 мл диизопропилового эфира. Затем водную фазу подкисляют до pH около 1 добавлением 5 мл 1Н водной соляной кислоты, потом 3 раза экстрагируют 4 мл дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 0,43 г 3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-оксазолидин-/4S,5R/-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла.

Этил-3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5-оксазолидин-/4S,5R/-карбоксилат может быть получен следующим образом.

Раствор 0,63 г этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-4-/4- метилфенил/2R, 3S/-пропионата, 0,2 мл 2-метоксипропена и 3,4 мг пиридиний-п-толуолсульфоната в 18 мл толуола перемешивают в течение 2,5 ч при температуре около 20^oC. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения и собирают отгон в градуированный сосуд, в то время как прибавляют по каплям раствор 1,25 мл 2-метоксипропена в 15 мл толуола в реакционную среду, чтобы поддержать постоянный объем этой среды. После 15 мин отгона прибавляют 3,4 мг пиридиний-п-толуолсульфоната, потом продолжают отгонку в течение 15 мин. Объем отгона тогда составляет 20 мл. Реакционную среду охлаждают до температуры около 20^oC, затем прибавляют 2 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу декантируют, потом экстрагируют 2 раза 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,3 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 0,54 г этил-3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-метилфенил/-5/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилата в виде желтого масла.

Этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-/4-метилфенил/- пропионат-/2R, 3S/ может быть получен следующим образом.

К раствору 0,8 г этил-3-амино-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионата в 12 мл дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 0,33 г бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20^oC прибавляют раствор 0,94 г дитрет. бутил-дикарбоната в 4 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 2,5 ч при температуре около 20^oC, потом прибавляют 20 мл дистиллированной воды. Отделяют водную фазу декантацией, потом повторно экстрагируют 20 мл дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким образом получают после кристаллизации из циклогексана 0,65 г этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионата, плавящегося при 130^oC.

Этил-3-амино-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионат может быть получен следующим образом.

К раствору 1,15 г этил-3-азидо-2-окси-3-/-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионата в 35 мл этилацетата прибавляют 0,115 г 10%-го палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают под давлением водорода 120 кПа при температуре около 22^oC в течение 8 ч, потом фильтруют через спеченное стекло с целитом. Спеченное стекло промывают 5 мл этилацетата и объединяют фильтраты, потом концентрируют досуха при температуре около 40^oС при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом получают 0,83 г этил-3-амино-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионата в виде светло-желтой пасты.

Этил-3-азидо-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/-пропионат может быть получен следующим образом.

К раствору 2,2 г этил-3-/4-метилфенил/-2-/2R, 3R/-оксиранкарбоксилата в 60 мл этанола прибавляют 1,04 г азида натрия и 0,86 г хлористого аммония. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником 5,5 ч, потом охлаждают до температуры 20^oC и прибавляют смесь 50 мл этилацетата и 50 мл дистиллированной воды. Отделяют водную фазу декантацией и снова экстрагируют 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 2,4 г оранжевого масла, которое очищают хроматографией на 80 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (90-10 по объему), собирая фракции по 50 мл. Фракции 8-16 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 1,55 г этил-3-азидо-2-окси-3-/4-метилфенил/-/2R, 3S/пропионата в виде оранжевого масла.

Этил-3-/4-метилфенил/-2-/2R, 3R/-оксиранкарбоксилат может быть получен следующим образом.

К раствору, охлажденному до -75^oC, 2,3 мл этанола в 40 мл тетрагидрофурана прибавляют, поддерживая температуру -75^oC, 25 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, потом по каплям прибавляют раствор 8,36 г 3-/2S, 3R/-[2-бром-3-окси-3/4-метилфенил/-1-оксопропил] -4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинона в 120 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду нагревают до температуры около 0^oC, потом поддерживают температуру около 0^oC в течение 1 ч и снова охлаждают до температуры около -75^oC. Затем прибавляют, поддерживая температуру около -75^oC, раствор 5,04 г лимонной кислоты в 28 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду нагревают до температуры около 15^oC, потом выдерживают температуру около 15^oC в течение 1 ч и прибавляют смесь 40 мл дистиллированной воды и 200 мл диэтилового эфира. Водную фазу отделяют декантацией и снова экстрагируют 2 раза 50 мл диэтилового эфира. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 5,3 г оранжевого масла, которое очищают хроматографией на 200 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (90-10 по объему), собирая фракции по 50 мл. Объединяют фракции 10-20 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом после кристаллизации из диизопропилового эфира получают 2,2 г этил-3-/4-метилфенил/-2-/2R, 3R/-оксиранкарбоксилата, плавящегося при 66^oC.

3-/2S, 3R/-[2-бром-3-окси-3-/4-метилфенил/-1-оксопропил]-4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинон может быть получен следующим образом.

К раствору 35,8 г 3-/2-бром-1-оксоэтил/-4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинона в 300 мл безводного диэтилового эфира прибавляют при температуре около 20^oC 23,4 мл триэтиламина, потом по каплям прибавляют 135 мл 1М раствора ди-н-бутилбортрифлата в дихлорметане. Реакционную среду охлаждают до температуры около -75^oC, потом прибавляют, поддерживая температуру -75^oC, 10,64 мл 4-метилбензальдегида и снова нагревают реакционную среду до температуры около 20^oC и выдерживают при 20^oC в течение 18 ч. Потом прибавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и отделяют водную фазу декантацией, снова экстрагируют 2 раза 100 мл диэтилового эфира. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 69 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на 2000 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 5 см (элюент: циклогексан-этилацетат (70-30 по объему), собирая фракции по 200 мл. Фракции 16-24 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают после кристаллизации из диизопропилового эфира 17 г 3-/2S, 3R/-[2-бром-3-окси-3-/4-метилфенил/-1-оксопропил-4-метил-5-фенил-2- /4S, 5R/-оксазолидинона, плавящегося при 139^oC.

3-/2-Бром-1-оксоэтил/-4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинон может быть получен следующим образом.

К раствору, охлажденному до температуры около -75^oC, 106,2 г 4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинона в 1080 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют, поддерживают температуру -75^oC, 375 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, потом прибавляют по каплям 62,6 мл бромацетилбромида. Реакционную смесь перемешивают при температуре около -75^oC в течение 1,5 ч, потом нагревают до температуры около -10^oC и прибавляют 600 мл водного насыщенного раствора хлористого аммония. Отделяют водную фазу декантацией и снова экстрагируют 500 мл диэтилового эфира. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 мПа) при 40^oC. Получают 201 г желтого масла, которое очищают хроматографией на оксиде кремния (4000 г), (0,063-0,2 мм), находящемся в колонке диаметром 10 см (элюент: циклогексан-этилацетат (66-33 по объему), собирают фракции по 500 мл. Объединяют фракции 4-13 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Таким образом получают 139,5 г 3-/2-бром-1-оксоэтил/-4-метил-5-фенил-2/4S, 5R/-оксазолидинона в виде светло-желтого масла.

Пример 2. Работают по методике примера 1, но исходя из 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/2-фторфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила, получают 0,17 г 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/2-фторфенил/-2-окси-/2R, 3S/ пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,7b, 10b-треокси-9-оксо-11-таксен-13a-ил в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики: удельное вращение: ()²_D⁰ -42^o /с 0,58, метанол/, ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃/ /ппм/: 1,14 /c, 3H: -CH₃ 16 или 17/; 1,25 /c, 3H: -CH₃ 16 или 17/; 1,32 /c, 9H: -C/CH₃/₃/; 1,76 /c, 3H -CH₃ 19/; 1,86 /м, 1H: -/CH/-H6/; 1,93 /c, 3H: -CH₃ 18/; 2,22 /дд, 1H, J 9 Гц и 16 Гц: -/CH/-H14/; 2,37 /дд, 1H, J 9 Гц и 16 Гц: -/CH/-H14/; 2,45 /c, 3H: -COCH_-3/; 2,6 /м, 1H: -/CH/-H 6/; 3,35 /c, 1H: -OH2'/; 3,94 /д, 1H, J 7 Гц: -H3/; 4,26 /AB, 2H, J_AB 9 Гц: -CH₂ 20/; 4,28 /дд, 1H, J 7 и 12 Гц: -H7/; 4,62 /м, 1H: -H2'/; 4,98 /д, 1H, J 9 Гц: -H5/; 5.23 /c, 1H: -H10/; 5,45 и 5,58 /д и д, 1H каждый, J 10 Гц: -CH-NHCO-/; 5,7 /д, 1H, J 7 Гц: -H2/; 6,28 /1, 1H, J 9 Гц: -H13/; 7,06-7,4 /м, 4H: F-C₆H⁴/; 7,5 /1, 2H, J 8 Гц; -OCOC₆H₅/-H4//; 8,13 /д, 2H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅ /-H2 и Н6//.

Работают по методике примера 1, но исходя из соответствующих исходных материалов, получают следующие промежуточные продукты: 3-трет. бутоксикарбониламино-3-/2-фторфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил в виде белой пены.

3-амино-2-окси-3-/2-фторфенил/-/2R,3S/- пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил в виде белой пены, 3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/2-фторфенил/5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил в виде белой пены.

3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметилл-4-/2-фторфенил/-5/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновая кислота в виде белых кристаллов, плавящихся при 164^oC.

этил-3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/2-фторфенил/-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде желтого масла.

этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-/2-фторфенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде белых кристаллов, плавящихся при 99^oC.

этил-3-амино-2-окси-3-/2-фторфенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде белых кристаллов, плавящихся при 73^oC.

этил-3-азидо-2-окси-3-/2-фторфенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде желтого масла.

3-/2S, 3R/-[2-бром-3-окси-3(2-фторфенил)-1-оксо-пропил] -4-метил-5-фенил-2-/4S, 5R/-оксазолидинон в виде желтой пены.

Пример 3. Работают по методике примера 1, но исходя из 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-хлорфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензолокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила, получают 0,35 г 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-хлорфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензолокси-5b, 20-эпокси-1,7 b, 10b-триокси-9-оксо-11-таксен-13 a -ила в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики: удельное вращение ()²_D⁰ -27^oC /c 0,97, метанол/, ЯМР-спектр /400 МГц, CDCl₃/ /ппм/: 1,15 /c, 3H: -CH₃ 16 или 17/; 1,25 (c, 3H: -CH₃ 16 или 17) 1,35 /c, 9H: -C/CH₃/₃/; 1,77 /c, 3H: -CH₃ 19/; 1,9 /м, 1H: -/CH/-H 6 и с, 3H: -CH₃ 18/; 2,3 /д, 2H, J 8,5 Гц: -CH₂ 14/; 2,39 /c, 3H: -COCH₃/; 2,6 /м, 1H:-/CH/-H 6/; 3,48 /c, 1H: -OH 2'//; 3,92 /д, 1H, J 7 Гц/: -H 3/ 4,24 /дд, 1H, J 7 и 12 Гц: -H 7//; 4,26 /AB, 2H, J_AB 9 Гц: -CH₂-20/; 4,61 /c, 1H:-H 2'/; 4,96 /д, 1H, J 9 Гц-H 5/; 5,24 /c, 1H: -H 10/; 5,26 /м, 1H:-H 3'/; 5,43 /д, 1H, J 9 Гц -NHCO-/; 5,68 /д, 1H, J 7 Гц: -H 2/; 6,25 /1, 1H, J 8,5 Гц -H 13/; 7,35 /м, 4H: Cl-C₆H₄/; 7,5 /1, 2H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H 3 и -H 5//; 7,62 /т, 1H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H4//; 8,10 /д, 2H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H 2 и H 6/.

Работают по методике примера 1, но исходя из соответствующих исходных материалов, получают следующие промежуточные соединения: 3-трет. бутоксикарбониламино-3-/4-хлорфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13a-ил в виде белой пены.

3-амино-2-окси-3-/4-хлорфенил/-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b -бис/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13 a-ил в виде белой пены.

3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-хлорфенил/-5-/4S, 5R/оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/-карбонилокси-11-таксен-13a-ил в виде белой пены.

3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-хлорфенил/-5/4S, 5R/-оксазолидинкарбоновая кислота в виде бесцветного масла.

этил-3-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/4-хлорфенилл/-5-5/, 5R/-оксазолидинкарбоксилат в виде желтого масла.

этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-/4-хлорфенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде кремовых кристаллов с т.пл. 117^oC.

этил-3-амино-2-окси-3-/4-хлорфенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде коричневого масла.

этил-3-азидо-2-окси-3-/4-хлорфенил/-/2R,3S/-пропионат в виде желтого масла.

этил-3-/4-хлорфенил/-2-/2R,3S/-оксиранкарбоксилат в виде желтого масла.

3-2/S, 3R/-[2-бром-3-окси-3-/4-хлорфенил/-1-оксо-пропил]-4-метил-5-фенил-2-/4S,5R/-оксазолидинон в виде белых кристаллов, плавящихся при 140^oC.

Пример 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 3-/трет.бутоксикарбониламино-3-/4-метоксифенил/2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10 b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13a-ила, получают 0,15 г 3-трет.бутокскарбониламино-3-/4-метоксифенил/-2-окси- /2R,3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-11-таксен-13a-ила в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики: удельное вращение: ²_D⁰ -32^o /c 0,47, метанол/ ЯМР-спектр /МГц, CDCl₃/ /ппм/: 1,15 /c, 3H: -CH₃ 16 или 17/; 1,25 /c, 3H; -CH₃ 16 или 17/; 1,38 /c, 9H: -CH₃/₃; 1,7/м 1H:-OH 1/; 1,78 /c, 3H: -CH₃ 19/; 1,88 /м, 1H: -/CH/-H 6 и с, 3H: -CH₃ 18/; 2,28 /д, 2H, J 8,5 Гц: -CH₂ 14/; 2,38 /c, 3H: -COCH₃/; 2,6 /м, 1H: -/CH/-H 6/; 3,4 /м, 1H: -OH 2'/; 3,8 /c, 3H: -C₆H₄-OCH³/; 3,92 /д, 1H, J 7 Гц: -H 3/; 4,2 и 4,33 /2д, 1H каждый, J 9 Гц: -CH₂ 20/; 4,25 /м, 1H: -H 7/; 4,1-4,4 /м шир. 1H: -OH 10/; 4,59/м, 1H: -H 2'/; 4,95 /д, 1H, J 9 Гц: -H 5/; 5,2 и 5,37 /2м, 1Н каждый: -CH-NHCOO-/; 5,22 /c, 1H: -H 10; 5,69 /д, 1H, J 7 Гц: -H 2/; 6,22 /т, 1H, J 8,5 Гц: -H 13/; 6,92 /д, 2H, J 8 Гц: -C₆H₄-OCH₃/-H 3 и -H 5/; 7,31 /д, 2H, J 8 Гц: -C₆H₄-OCH₃/ -H 2 и -H 6//; 7,45 /т, 2H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H 3 и -H 5//; 7,62 /т, 1H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H 4//; 8,11 /д, 2H, J 8 Гц: -OCOC₆H₅/-H2 и -H6//.

Работая по методике примера 1, но исходя из соответствующих исходных материалов, получают следующие промежуточные соединения: 3-трет. бутоксикарбониламино-3-/4-метоксифенил/-2-окси-/2R,3S/ пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10 a-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карболокси-11-таксен-13a-ил в виде белой пены.

3-амино-2-окси-3-/4-метоксифенил/-2-окси-/2R, 3S/- пропионат-4-ацетокси-2b-бензолокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7 b, 10a-бис-2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ил в виде белой пены.

3-трет. бутоксикарбониламино-2,2-диметил-4-/4-метоксифенил/-5/4S, 5R/- оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2 b-бензолокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10a-бис-/2,2,2, -трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13a-ил в виде белой пены.

3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-/-метоксифенил/-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоновая кислота в виде белой пены.

3-этил-трет. бутоксикарбонилл-2,2-диметил-4-/4-метоксифенил/-5/4S, 5R/оксазолидинкарбоксилат в виде желтого масла.

этил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-/4-метоксифенил/-/2R,3S/-пропионат в виде белых кристаллов, т.пл. 135^oC.

этил-3-амино-2-окси-3-/4-метоксифенил/-/2R, 3S/-пропионат в виде желтого масла.

этил-3-азидо-2-окси-3-/4-метоксифенил-/-/2R,3S/-пропионат в виде желтого масла.

этил-3-/4-метоксифенил/-2-/2R, 3R/оксиранкарбоксилат в виде желтого масла.

3-/2S, 3R/-[2-бром-3-окси-3-/4-метоксифенил/1-оксопропил] -4-метил-5-фенил-2-/4S,5R/-оксазолидинона в виде белых кристаллов с т.пл. 130^oC.

Пример 5. Работают по методике примера 1, но исходя из 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-фторфенил/-2-окси-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2 b-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10a-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-11-таксен-13 a-ила, получают 0,086 г 3-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-фторменил/-2-окси- /2R,3S/-пропионат-4-ацетокси-2b-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,78b, 10 ()²_D⁰-триокси-9-оксо-11-таксен-13