Производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием

Производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения стенокардии. Сущность изобретения: продукт - производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина ф-лы где R₂, R₃ = H, C₁-C₆ алкил; n = 2-5; Геt = замещенные или нет где X = O; S; A = O; NH-C(O)-; Y=-C(O)-; -CH(OH)-; -CH₂-; Реагент 1: Реагент 2: , где R₉ - галоид, n = 2-5. 7 с. и 8 з.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение относится к области органического синтеза и касается новых органических соединений, способа их получения по нескольким вариантам и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Конкретно объектом изобретения являются: Производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина общей формулы (I): в которой Гет обозначает одну из групп: в которых T обозначает группу: в которой R и R_a одинаковые или разные, обозначают: водород; радикал SO₂R', в котором R' обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал C₁-C₆; трифторметильный радикал; фенильный радикал, в известных случаях замещенный алкильным радикалом C₁-C₄: причем Rа и R_a с атомом азота могут образовывать сульфонамидную группу, 1,1-диокси-изотиазолин-1,2-ильный цикл; T' означает: водород, нитрогруппу группу: в которой R и R_a одинаковые или разные, означают водород, радикал -SO₂R', в котором R' означает алкил C₁-C₆ линейный или разветвленный, Т'' означает: группу бензилоксикарбониламино, группу формулы: в которой T₁ означает водород или C₁-C₄-алкил, группу формулы: в которой T₂ и T₃ одинаковые или разные, означают: водород или C₁-C₄-алкил, или T₂ и T₃ образуют с атомом азота, с которым они соединены, цикл с 4-6 атомами углерода, группу в которой R и R_a одинаковые или разные, означают: водород радикал SO₂R' где R' означает алкил C₁-C₆, линейный или разветвленный, или фенил, возможно замещенный алкилом C₁-C₄, X означает -O- или -S- Y означает радикал или -CH₂- R₁ означает алкил C₁-C₆ или фенил, R₂ означает: водород, алкил C₁-C₆, линейный или разветвленный, R₃ означает: линейный или разветвленный C₁-C₆ алкильный радикал, радикал формулы: Алк R₆, в которой "Алк" обозначает линейный или разветвленный алкиленовый радикал C₁-C₆ и обозначает фенил, замещенный одним или несколькими алкоксильными группами C₁-C₄; R₄ обозначает: водород, алкильный радикал C₁-C₄, радикал -SO₂R₁, в котором R₁ обозначает алкильный радикал C₁-C₄; фенильный радикал, в известных случаях замещенный алкильным радикалом C₁-C₄, радикал в котором R₄ и R₄, одинаковые или разные, обозначают алкильный радикал C₁-C₄ и "m" обозначает число 1-3, A обозначает -O- или "n" обозначает число 2-5, при условии, что, когда R₄ обозначает радикал -SO₂R₁ T' обозначает водород, нитро-группу, так же, как их фармацевтически совместимые соли.

Предпочтительными согласно изобретению являются производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина общей формулы I, в которой R обозначает группу -SO₂R и R_a означает атом водорода; предпочтительны также производные формулы I, в которой Y означает группу ; также предпочтительными являются производные формулы I, в которой A означает атом O.

Далее, предпочтительными по изобретению являются: производные формулы I, в которой: R₁, R₂ и R₃ обозначают H-бутильный радикал и "n" равно 3; Производные формулы I, в которой X обозначает -О-; Производные формулы I, в которой цепь находится в положении 4.

Предпочтительными также являются производные формулы I, выбираемые из группы, включающей: 2-н.бутил-3-[4-(N-метил-N-)-3,4-диметокси--фенилэтил] -3-аминопропокси] -бензоил-5-метилсульфонамино-бензофуран, 2-н.бутил-З-[4-(3-ди-н.бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-метилсульфонаминобензофуран.

Изобретение также касается фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, полученных с органической или неорганической кислотой.

В качестве примера органических солей этого типа можно назвать оксалаты, малеаты, фумараты, метансульфонаты, бензоаты, аскорбаты, памоаты, сукцинаты, гексаматы, бисметиленсалицаты, этандисульфонаты, ацетаты, пропионаты, тартраты, салицилаты, цитраты, глюконаты, лактаты, малаты, циннаматы, манделаты, цитраконаты, аспартаты, пальмиаты, стеараты, итаконаты, гликолаты, p-аминобензоаты, глутаматы, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты и теофиллин ацетат, а также соли, образованные из аминокислот, таких, как лизин или гистидин.

В качестве неорганических солей этого типа можно назвать хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, сульфаматы, фосфаты и нитраты. Предпочтительно по изобретению фармацевтически совместимой солью является оксалат, фумарат, хлоргидрат или п-толуолсульфонат.

Было обнаружено, что вещества изобретения обладают замечательными фармакологическими свойствами, так как они обнаружили способность одинаково удлинять потенциал действия и рефракторный период миокардиоцитов. Более того, большая часть новых веществ обнаружила также свойства брадикардические, антигипертензивные и антиадренэргические.

Эти свойства способны сделать рассматриваемые вещества весьма полезными в лечении некоторых патологических синдромов сердечно-сосудистой системы, в частности в лечении грудной жабы, гипертонии, аритмии, недостаточности мозгового кровообращения.

В противоопухолевой области новые вещества могут быть использованы в качестве потенциирующих антираковых агентов.

Следовательно, изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение в сочетании с фармацевтическим носителем или инертным веществом.

В зависимости от способа введения дневная дозировка для человека весом 60 кг находится в пределах 2 500 мг активного начала.

Соединения формулы I могут быть подучены по следующим методикам: I Соединения формулы I, в которых Y означает группу , а T, T' или T'' является группой R'-SO₂-NH, в которой R' имеет те же значения, что указаны выше, получают тем, что вводят в реакцию соединение формулы I, в котором R и R_a каждый является водородом, с одним или двумя эквивалентами галогенида общей формулы: Гал SO₂ R' (II) или с ангидридом общей формулы: (R'SO₂)₂O (III) в которой R' имеет значение, указанное выше, а Гал является атомом галогена, реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты и в среде подходящего органического растворителя, при этом получают в виде свободного основания целевые соединения, которые при желании вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой получения фармацевтически приемлемой соли этих производных.

Для получения производных, у которых Y является группой , T, T' или T'' является группой в которой R имеет указанные значения и R_a является алкилом, проводят реакцию в щелочной среде соединения формулы I, у которого R имеет указанное значение и R_a является водородом, с одним или двумя эквивалентами галогенида общей формулы: R'_a Гал, в которой Гал является атомом галогена, а R'_a является алкилом C₁-C₄, при этом получают в виде свободного основания целевые соединения, которые при желании вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли этих производных.

Способ получения производного, в котором T является циклизованной группой , Y является группой и A является -O-, заключается в том, что конденсируют при температуре 90-110^oC в среде подходящего растворителя кетон общей формулы: где Гет означает группу формулы: в которой R₁, X и p имеют те же значения, что и указанные выше, с соединением общей формулы: в которой R₂, R₃ и n имеют те же значения, что указанные выше, и R₉ является атомом галогена, C₁-C₄ алкилсульфонилокси или C₆-C₁₀-арилсульфонилокси, при этом получают целевые соединения в виде свободных оснований, которые при желании вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли.

Для получения производных, в которых T, T' или T'' является группой -NHSO₂R', обрабатывают в подходящем растворителе соединение общей формулы: в которой R₂, R₃, Y, A и n имеют значения, указанные выше, и Гет является группой общей формулы в которой R', R₁, R₄ и X имеют те же значения, что указаны выше, гидроксидом щелочного металла, при этом получают целевые соединения, которые при желании вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой, чтобы получить фармацевтически приемлемую соль.

Способ получения производных, у которых T или T' является группой , в которой R и R_a имеют указанные значения и каждый является группой -SO₂R', Y является группой а A является группой -O-, заключается в том, что проводят реакцию в присутствии основного агента при температуре кипения с обратным холодильником реакционной среды соединения общей формулы: в которой Гет означает группу в которой R', R₁, R₄ и X имеют те же значения, что указаны выше с соединением общей формулы в которой R₂, R₃ и n имеют указанные выше значения, a R₉ является атомом галогена, C₁-C₄-алкилсульфонилокси или C₆-C₁₀-арилсульфонилокси, при этом получают целевые соединения в виде свободного основания, которое при желании вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли.

В настоящее время несомненный интерес вызывает использование в качестве средств, предупреждающих сердечные аритмии, стимуляторов, которые обладают отсроченной проводимостью электрического импульса на уровне сердечной клетки или удлинением рефракторного периода.

Несмотря на то что многочисленные физиопатологические состояния пролонгируют реполяризацию клеток сердца и связаны с влиянием, уменьшающим перебои в сердечной деятельности, концепция фармакологического контроля за нарушением ритма путем увеличения потенциала действия относительно нова.

Характеризуя потенциал действия, определяют проводимость и рефракторные периоды. Кроме того, всякое укорочение реполяризации аритмогенно вследствие соответственного укорочения рефракторного периода. Наоборот, любые вмешательства, одинаково удлиняющие потенциал действия, удлиняют абсолютный рефракторный период, что сводит к минимуму аритмогенез.

Другими словами, при отсрочивании достижения порогового уровня мембранного потенциала, необходимого для генерирования следующего потенциала действия, в ответ на стимул, воздействуя на процессы, которые управляют скоростью реполяризации, рефракторные периоды (абсолютный и относительный) сердечной мышцы должны удлиняться соответствующим образом, что и порождает антиаритмический механизм.

Амиодарон или н-2-бутил-3-[4-(2-диэтидаминоэтокси)-3,5-дииодбензоил]-бензофуран является в настоящее время одним из редких антиаритмических препаратов, выпускаемых промышленностью, который обладает свойствами, изложенными выше.

Это соединение пролонгирует уровень реполяризации, не изменяя скорости быстрой деполяризации. Его антиаритмический эффект вызван одинаковым удлинением потенциалов действия и рефракторных периодов миокардиоцитов.

Кроме того, амиодарон обладает антиаденэргическими свойствами типа неполных и . Следовательно, это соединение должно рассматриваться не как b-блокирующее, но как адренотормозящее средство, то есть как частичный антагонист a и адренэргических реакций. Эти свойства несомненно полезны, т. к. кажется весьма желательным не изыскивать свойства полного антагонизма a и , т.к. они могут вызвать различные побочные эффекты при применении препарата в клинике ("Bruxelles Medical", N 9, September 1969, стр. 543-560).

Известны также производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, аналогичные по своей химической структуре амиодарону, то есть содержащие в положении 3 диалкиламино- или моноалкиламино-алкокси-бензоильную цепочку: эти соединения показали в разной степени способность активно воздействовать на сердечно-сосудистую систему.

По этому поводу можно процитировать, например, патенты US N 3.920.707 и 3.947.470, заявки на изобретения EP N 338.746 и 360.784, заявки PCT N WO 89/02888, 89/02893, а также Eur.J.Med.Chem. Chimika Therapeutica 12, N 5 стр. 483-487 (1977).

До настоящего времени не существует ни одного производного бензофурана, бензотиофена или индола, содержащего диалкиламино или моноалкиламино-алкоксибензоильную цепочку и замещенный на гомоцикле замещенной или незамещенной аминогруппой.

Хотя патент США N 3.947.470 и содержит сведения об азотированных производных на гомоцикле, то есть о производных, содержащих нитрогруппу, ни один из продуктов этого типа не был реально получен и тем более исследован на фармакологическую активность.

В рамках изобретения было открыто, что производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, содержащие моноалкиламино или диалкиламино-алкокси-бензоильную цепочку, а также другие группы, расположенные на гетероцикле, в частности на гомоцикле бензофурана, бензотиофена или индола или на пиридиновом остатке индолизина, обладают замечательными фармакологическими свойствами, выражающимися, в частности, в увеличении продолжительности потенциала действия и рефракторных периодов сердечной клетки.

Эти свойства в значительной мере превосходят свойства уже известных производных или аналогичных производных, содержащих нитрозаместитель на гомоцикле.

Кроме того, было выявлено, что новые соединения обладают меньшими возможностями проявить побочное действие, чем уже известные аналоги.

В частности, известно, что амиодарон вызывает фосфолипидоз в легких, с последующей деструкцией макрофагов в альвеолах. Эта деструкция проявляется у пациента, подвергшегося воздействию амиодарона, в появлении легочных осложнений, таких, как дыхательная недостаточность, что требует прерывания лечения.

Другие известные соединения, такие, как н2-бутил-3-[4(ди-n-3-бутиламинопропокси-)-бензоил] -бензофуран, также обладают этим побочным действием. Например, было замечено, что это соединение в дозе 139 мг/кг при оральном применении в течение 14 дней вызывает у крысы увеличение легочных фосфолипидов на 11,6% В тех же условиях, при дозировке 100 мг/кг, амиодарон вызывает увеличение уровня фосфолипидов в легких на 26,7% Например, следующие соединения по изобретению: н-2-бутил-3-[4-(ди-n-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -5-метилсульфонамидо-бензофуран (пр.2) -5-амино-3-[4-(ди-n-3-(бутиламино-пропокси)-бензоил]-n-2-бутилбензофуран (пр.3), не изменяют уровня легочных фосфолипидов при дозах 116 и 135 мг/кг.

Учитывая отсутствие легочного липидоза, а также осуществленные фармакологические исследования соединения, согласно изобретению, наилучшим антиадренэргическим и антиаритмическим агентом является н-2-бутил-3-[4-(ди-н.-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -5-метилсульфонамидо -бензофуран и его фармацевтически приемлемые соли.

Результаты фармакологических тестов, осуществленных с исследуемыми соединениями на сердечно-сосудистую систему, представлены ниже.

I. Воздействие на продолжительность потенциала действия Воздействие исследуемых соединений на продолжительность потенциала действия было продемонстрировано с помощью измерения эффекта у крыс "in vivo" при внутривенном введении.

Были использована следующая методика: Самцов-крыс породы Spraque-Dawley весом 250-450 г анестезируют и фиксируют на спине к подставке. После наложения биполярных электродов на 4 конечности для регистрации ЭКГ крыс переводят на искусственное дыхание. После торакотомии и рассечения перикарда присасывающийся электрод помещают на сердце, избегая коронарных артерий. Электрод постоянно присасывается за счет аспирационной силы вакуумной трубки, с которой он соединен.

Таким образом, одновременно регистрируют потенциал действия, а также ЭКГ на скорости 200 мм/с до введения тестируемого соединения, а также в различные промежутки времени (1, 3, 5 и 10 мин) после введения за 30 с дозы тестируемого соединения.

Полученные результаты выражаются в увеличении продолжительности потенциала действия (Д.Р.А) по отношению к продолжительности, зарегистрированной до введения изучаемого препарата. Эта продолжительность была измерена при 90% амплитуды потенциала действия.

В качестве примера были получены следующие результаты (см. табл. 1-4), соединения формулы 1 находились в виде основания или соли.

В качестве сравнения были получены результаты для известного соединения, представленные в табл.5.

Эти результаты показывают абсолютное превосходство соединений согласно изобретению над известными в качестве агентов, способных увеличивать продолжительность потенциала действия миокардиоцита.

II Антиадренэргические свойства Целью этого теста являлось определение способности исследуемых соединений уменьшать повышение кровяного давления, вызванного эпинефрином (антиaэффект) и нарастание частоты сердечных сокращений, вызванных изопреналином (антиbэффект) у собаки, которой предварительно ввели атропин и анестезировали пентобарбиталом.

Вначале для каждой собаки определяли дозу эпинефрина (3 10 мг/кг), которая вызывала воспроизводимое увеличение артериального давления около 13310² Па, а также дозу изопреналина (1-2 мг/кг), которая вызывает воспроизводимое увеличение частоты сердечных сокращений, примерно 70 уд/мин. Попеременно каждые 10 мин вводят определенную таким образом дозу эпинефрина и изопреналина и после получения двух последовательных ответов вводят внутривенно некоторое количество изучаемого вещества.

Антиaэффект Регистрируют процент сокращения гипертензии, вызванного изучаемым веществом, по сравнению с гипертензией, полученной ранее (примерно 100 мм рт.ст. ).

Антиbэффект Регистрируют процент сокращения увеличения частоты сердечных сокращений, вызванного изучаемым веществом, по сравнению с тахикардией, измеренной ранее (примерно 70 уд.).

В этих двух случаях результаты уменьшения артериального давления или частоты сердечных сокращений выражали следующим образом: + для сокращения <50%50% +++ для субтотального (почти полного) сокращения Результаты см. в табл. 6.

Для сравнения см. результаты, полученные при тестировании известных соединений, в табл. 7.

Токсичность соединений оказалась совместимой с их использованием в терапевтической клинике.

Согласно изобретению, соединения могут выпускаться в любой фармацевтической форме, в зависимости от способа введения. Что касается единичной дозы, то она может быть представлена в виде таблетки, драже, капсулы, порошка, суспензии или сиропа для орального применения, свечи для ректального применения, а также раствора или суспензии для парэнтерального применения.

Вводимая единичная дозировка может содержать, например, 50 500 мг веса активного ингредиента для орального введения, 50 200 мг активного ингредиента для ректального введения и 50 150 мг активного ингредиента для парэнтерального введения.

В зависимости от типа введения соединения по изобретению, предназначенные для применения в терапии или ветеринарии, могут дополнительно содержать инертное вещество, которое может состоять по крайней мере из одного из ингредиентов, выбранных из следующих веществ: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, коллоидальный кремнезем, дистиллированная вода, бензиловый спирт или подслащивающие агенты.

Далее представлены примеры, иллюстрирующие получение соединений и составов на их основе.

Пример 1. Получение 5-амино-3-[4-(ди-n-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -m-2-бутил-бензофурана (SR 33580) а) Бромид-2-гидрокси-5 нитро-бензилтрифенилфосфония Нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч 100 г (0,43 моль) 2-гидрокси-5-нитро-бромбензила и 113 г (0,43 моль) трифенилфосфина и 1600 мл хлороформа. Охлаждают и обезвоживают образовавшийся осадок белого цвета. Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом и выделяют при помощи 500 мл толуола. Обезвоживают, промывают толуолом, объединяют образовавшиеся твердые вещества и высушивают под вакуумом при 50^oC.

Таким образом получают 210,5 г бромид-2-гидрокси-5 нитро-бензилтрифенилфосфония.

Выход: 99,01% b) n-2-Бутил-5 нитро-бензофуран Медленно, при помешивании, добавляют 113,5 г (0,94 моль) хлорида пентаноила к смеси из 370 г (0,75 моль) бромида 2-гидрокси-5-нитро-бензилтрифенилфосфония и 120,2 г (1,52 моль) пиридина в 700 мл хлороформа. Нагревают при обратном холодильнике в течение 2 ч. Прибавляют 2800 мл толуола и отгоняют 1400 мл растворителя. Затем прибавляют 228 г (2,28 моль) триэтиламина и нагревают 3 ч при обратном холодильнике. Охлаждают, обезвоживают сформировавшийся трифенилфосфин-оксид, промывают этилацетатом и концентрируют фильтрат в вакууме. Растворяют в ацетонитриле полученный вязкий продукт и экстрагируют в экстракционном аппарате жидкость-жидкость, с пентаном. Высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха.

Таким образом получают н-2-бутил-5-нитро-бензофуран в сыром виде.

Чистота (жидкая хроматография высокого давления (ЖХВД)): 97,9% T.кип. 120-123^oC (0,02 мм рт.ст. или 2,66 Па).

Тем же способом, что описан выше, получают следующие соединения: 2-Метил-5-нитро-бензофуран. Т. пл. 96^oC (изопропиловый эфир). Чистота (ЖХВД): 100% 2-Этил-5-нитро-бензофуран. Т. пл. 86^oC (изопропанол). Чистота (ЖХВД): 99,8% n-2-пропил-5-нитро-бензофуран. Т.пл. 38^oC (изопропанол). Чистота (ЖХВД): 99% 2-Изопропил-5-нитро-бензофуран. Т.пл. 73^oC (изопропиловый эфир). Чистота (ЖХВД): 99,45% 2-фенил-5-нитро-бензофуран. Т. пл. 159^oC (изопропиловый эфир). Чистота (ЖХВД): 99,5% c) n-2-бутил-3(4-метокси-бензоил)-5-нитро-бензофуран К раствору из 44,5 г (0,2 моль) н-2-бутил-5-нитро-бензофурана и 44,3 г (0,26 моль) анизоилхлорида в 308 мл дихлорэтана понемногу прибавляют 59,8 мл (0,50 моль) тетрахлорида олова. Поддерживают температуру 23^oC и продолжают перемешивание в течение 24 ч. Выливают на 770 мл ледяной воды и экстрагируют с 3 порциями 150 мл дихлорэтана. Промывают водой с раствором гидрогенкарбоната натрия 5% и снова водой. Выпаривают досуха и получают таким образом быстро кристаллизующийся продукт.

Чистота (ЖХВД): 91,69% Кристаллизуют в 250 мл изопропанола и получают 59 г n-2-бутил-3-(4-метоксибензоил)-5нитро-бензофурана.

Выход: 83,5% Чистота (ЖХВД): 96,39% Т.пл. 95^oC.

Следуя методу, аналогичному изложенному, получают следующие соединения: 3-(4-Метокси-бензоил)-2-метил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 167^oC (метилэтилкетон).

Чистота (ЖХВД): 99,9% 2-Изопропил-3-(4-метокси-бензоил)-5-нитро-бензофуран маслянистый Чистота (ЖХВД): 99,6% 3-(4-Метокси-бензоил)-5-нитро-2-фенил-бензофуран Т.пл. 153^oC (метилэтилкетон).

Чистота (ЖХВД): 99,8% 3-(4-Метокси-бензоил)-2-этил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 130^oC (метанол).

Чистота (ЖХВД): 99,5% 3-(4-Метокси-бензоил)-5-нитро-2-пропил-бензофуран Т.пл. 73^oC (метанол).

Чистота (ЖХВД): 99,1% 2-(4-Метокси-бензоил)-3-метил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 180^oC.

Чистота (ЖХВД): 99,02% 3-(4-Метокси-бензоил)-2-метил-7-нитро-бензофуран Т.пл. 130-132^oC.

Чистота (ЖХВД): 98,32% 2-(4-Метокси-бензоил)-H-3-бутил-5-нитро-индол Т.пл. 142^oC (гептан/этилацетат).

2-(4-Метокси-бензоил)-H -3-бутил-1-метил-5-нитро-индол.

Т.пл. 102^oC (этанол).

3-(4-Метокси-бензоил)-2-этил-1-метил-4-нитро-индол Т.пл. 136^oC (гептан/изопропанол 6/4).

d) н-2-бутил-3-(4-гидрокси-бензоил)-5-нитро-бензофуран Нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч 69,7 г (0,20 моль) n-2-бутил-3-(4-метокси-бензоил)-5-нитро-бензофурана в 510 мл дихлорэтана в присутствии 60 г (0,45 моль) хлорида алюминия. После реакции охлаждают, выливают на 510 мл ледяной воды, обезвоживают, промывают органическую фазу до нейтральности и высушивают конечный продукт в вакууме при 50^oC.

Таким образом получают 61,2 г н-2-бутил-3(4-гидрокои-бензоил)-5-нитро-бензофурана.

Выход: 90,1% Чистота (ЖХВД): 99,19% Т.пл. 121^oC.

Следуя методу, описанному выше, получают и следующие соединения: 3-(4-Гидрокси-бензоил)-2-метил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 182^oC (изопропанол).

Чистота: (ЖХВД): 99,7% 3-(4-Гидрокси-бензоил)-2-изопропил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 132^oC.

Чистота (ЖХВД): 99,9% 3-(4-Гидрокси-бензоил)-5-нитро-2-фенил-бензофуран Т.пл. 207^oC (хлороформ) Чистота (ЖХВД): 100% 2-Этил-3-(4-гидрокси-бензоил)-5-нитро-бензофуран Т.пл. 152^oC (дихлорэтан) Чистота (ЖХВД): 99,4% 3-(4-Гидрокси-бензоил)-5-нитро-н-2-пропил-бензофуран Т.пл. 119^oC (толуол).

Чистота (ЖХВД): 98,8% 2-(4-Гидрокси-бензоил)-3-метил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 235^oC (метанол).

Чистота (ЖХВД): 96,19% 3-(4-Гидрокси-бензоил)-2-метил-7-нитро-бензофуран Т.пл. 201^oC (метилэтилкетон).

Чистота (ЖХВД): 98,51% e) n-2-Бутил-3-[4-(ди-n-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -5-нитро-бензофуран В течение 0,5 ч перемешивают смесь, состоящую из 11,9 г (0,035 моль) н-2-бутил-3-(4-гидрокси-бензоил)-5-нитро-бензофурана и 4,8 г (0,035 моль) карбоната калия в 60 мл метилэтил-кетона. После чего добавляют 7,2 г (0,035 моль) 1-хлор-ди-n-З-бутиламино-пропана и нагревают с обратным холодильником 20 ч. Охлаждают, обезвоживают образовавшиеся соли, промывают метил-этил-кетоном и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 250 мл этилового эфира и промывают 2 раза 500 мл 5% гидроксида натрия. Промывают водой, высушивают на сульфате натрия, обезвоживают и обесцвечивают активированным углем. Фильтруют, затем выпаривают.

Таким образом получают 15,8 г н-2-бутил-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)бензоил]-5-нитро-бензофурана.

Выход: 88,76% Чистота (ЖХВД): 98,25% Т.пл. (оксалат): 84^oC (эфир/изопропанол).

Следуя методу, аналогично описанному выше, получают следующие соединения: 3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-2-метил-бензофуран.

Т.пл. 63^oC (изопропиловый эфир).

Чистота (ЖХВД): 98,9% 3-[4(3-Третизолбутиламино-пропокси)-бензоил-н-2-бутил-5-нитробензофуран Т.пл. (щавелевая кислота): 244^oC (ацетон/метанол).

3-{ 4-[N-метил-N-(3,4-диметокси-b-фенетил)-3-амино-пропокси] -бензоил}-5-нитро-n-2-бутил-бензофуран Т.пл. (щавелевая кислота): 114^oC (ацетон).

3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-2-этил-5-нитро-бензофуран Т.пл. (хлоргидрат): 139^oC (этилацетат).

Чистота (ЖХВД): 99,6% 3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-n-2-пропил-бензофуран Т.пл. 126^oC (этилацетат).

Чистота: 97,9% н-2-Бутил-3-[4-(3-диэтиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-бензофуран Т.пл. (хлоргидрат): 131^oC (этилацетат) Чистота (ЖХВД): 98,4% 3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-2-метил-7-нитро-бензофуран Т.пл. (толуолсульфонат): 118^oC (этилацетат) Чистота (ЖХВД): 99,44% 2-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-3-метил-5-нитро-бензофуран Т.пл. (фумаровая кислота): 148^oC (этилацетат).

Чистота (ЖХВД): 99,8% 3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-2-изопропил-бензофуран Масло.

Чистота (ЖХВД): 99% 3-[4-(Ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-2-фенил-бензофуран Т.пл. 95^oC (изопропиловый эфир).

Чистота (ЖХВД): 98,5% f) 5-Амино-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-n-2-бутилбензофуран В аппарате для гидрогенизации перемешивают под давлением 3,4 атм (3,4410⁵ Па) водорода 20,4 г (0,04 моль) n-2-бутил-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-бензофурана в 200 мл этанола в присутствии 0,6 г оксида платины. Когда давление достигает 2,7 атм (2,7310⁵ Па), реакция завершается, что требует примерно 20 мин.

Таким образом получают 5-амино-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-н-2-бутил-бензофуран с выходом 98,4% Чистота (ЖХВД): 95,28% Пример 2. Получение диоксалата 5-амино-3[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-2-метил-бензофурана К раствору 5-амино-3[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-2-метил-бензофурана в диэтиловом эфире прибавляют раствор щавелевой кислоты в диэтиловом эфире, фильтруют и рекристаллизуют в метаноле.

Таким образом получают диоксалат 5-амино-3[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-2-метил-бензофурана.

Т.пл. 136^oC.

Чистота (ЖХВД): 99,3% Пример 3. Получение хлоргидрата n-2-бутил-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]- 5-метилсульфонамидо-бензофурана (SR 33589b) а) n-2-Бутил-3[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-метилсульфонамидо-бензофуран К раствору из 68,3 г (0,15 моль) 5-амино-3-[4-(ди-n-3-бутиламинопропокси)-бензоил] -n-2-бутил-бензофурана и 23,6 г (0,23 моль) триэтиламина в 750 мл дихлорэтана прибавляют по каплям раствор из 17,6 г (0,154 моль) метансульфонилхлорида в 375 мл дихлорэтана. Перемешивают в течение 20 ч и выливают в 500 мл воды. Декантируют, промывают водой и выпаривают досуха. Затем очищают элюционной хроматографией на колонке кремнезема (элюант: этилацетат), таким образом получают сырой продукт (79,5г; сырой выход 100%).

Получают 48 г очищенного н-2-бутил-3[4-(ди-н-3-бутиламинопропокси)-бензоил]-5-метилсульфонамидо-бензофурана очищенного.

Выход: 61,6% Обработка гексаном полученного таким образом продукта дает фракцию из 44 г кристаллического вещества (чистота ЖХВД: 96,1%) и фракцию из 4 г кристаллического вещества (чистота ЖХВД: 99%) P.F. 65,3% В) Хлоргидрат n-2-бутил-3-[4(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -5-метилсульфонамидо-бензофурана очищенного.

Растворяют 2 г н-2-бутил-3-[4(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-метилсульфонамидо-бензофурана в 40 мл безводного этилацетата.

Постоянно помешивая, прибавляют хлороводородный эфир до pH=3. Через несколько минут хлоргидрат начинает осаждаться. Его фильтруют через 0,75 ч, это позволяет получить 2,03 г белого продукта.

Таким образом получают хлоргидрат н-2-бутил-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-метилсульфонамидо-бензофуран.

Т.пл. 143^oC (ацетон).

Пример 4. Получение диоксалата 5-амино-н-2-бутил-3-[4(ди-н-2-бутиламино-этокси-бензоил]-бензофурана а) 3-[4-(2-Бром-этокси)-бензоил]-н-2-бутил-5-нитро-бензофуран В течение 0,5 ч перемешивают смесь, образованную 23,22 г (0,06 моль) н-2-бутил-3-(4-гидрокси-бензоил)-5-нитро-бензофурана и 10 г (0,07 моль) безводного карбоната калия, тщательно измельченного в 400 мл метила-этил-кетона. Затем прибавляют 45 г (0,24 моль) 1,2-дибром-этана и нагревают с обратным холодильником 6 ч. Охлаждают, отфильтровывают минеральные соли, промывают ацетоном и выпаривают досуха под вакуумом. Очищают полученный сырой продукт элюционной хроматографией на колонке кремнезема (элюант: толуол).

Таким образом получают 15 г 3-[4-(2-бром-этокси)-бензоил]-н-2-бутил-5-нитро-бензофурана после перекристаллизации в пентане.

Выход: 56% Т.пл. 81^oC.

Чистота (ЖХВД): 95,2% По описанной выше методике можно получить следующие вещества: 3-[4-(5-Бром-пентокси)-бензоил]-н-2-бутил-5-нитро-бензофуран Т.пл. 55^oC (пентан).

Чистота (ЖХВД): 98% 3-[4-(5-Бром-пропокси)-бензоил]-н-2-бутил-5-нитро-бензофуран Чистота (ЖХВД): 91,28% в) Хлоргидрат н-2-бутил-3-[4-(ди-н-2-бутиламино-этокси)-бензоил]-5-нитро-бензофуран Нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней смесь, состоящую из 15 г (0,0336 моль) 3-[4-(2-бром-этокси)-бензоил]-н-2-бутил-5-нитро-бензофурана, 17,3 г (0,134 моль) ди-п-бутиламина и 18,5 г (0,134 моль) безводного карбоната калия в 200 мл толуола. Охлаждают, выливают в воду, декантируют органическую фазу, экстрагируют водную фазу 3 порциями 50 мл толуола; объединяют органические фазы и промывают водой. Высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Затем очищают элюционной хроматографией на колонке кремнезема (элюант: гексан/этилацетат 8/2), что дает 12,7 г (выход: 76,4%) желаемого соединения в основной форме. Формируют хлоргидрат в этиловом эфире и перекристаллизуют в этилацетате.

Таким образом получают хлоргидрат н-2-бутил-3-[4-(ди-н-2-бутиламино-этокси)-бензоил]-5-нитро-бензофуран Т.пл. 1195^oC.

Чистота (ЖХВД): 100% Следуя методике, аналогичной описанной выше, получают следующие продукты: Щавелевокислый н-2-бутил-3-[4-(ди-н-5-бутиламино-пентокси)-бензоил]-5-нитро-бензофуран Т.пл. 106,7^oC (изопропанол).

Чистота (ЖХВД): 99,6% n-2-Бутил-3-[4-(н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-нитро-бензофуран Масло.

Чистота (ЖХВД): 97,8% c) Диоксалат 5-амино-н-2-бутил-3-[4-(ди-n-2-бутиламино-этокси)-бензоил-бензофуран Это вещество было получено по методике, описанной в примере 1.

Т.пл. 155^oC (изопропанол).

Чистота (ЖХВД): 96% Пример 5. Получение 3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил]-5-бис-метилсульфонамидо-2-этил-бензофурана К раствору из 10 г (0,022 моль) 5-амино-3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -2-этил-бензофурана и 22,45 г (0,22 моль) триэтиламина в 200 мл тетрахлориде углерода прибавляют по каплям раствор из 7,56 г (0,066 моль) метансульфонилхлорида в 40 мл тетрахлорида углерода. Нагревают с обратным холодильником 20 ч, выливают на смесь льда и воды, после чего декантируют органическую фазу. Промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха. После чего очищают элюционной хроматографией на колонке кремнезема (элюант: этилацетат), затем перекристаллизуют полученный сырой продукт в гептане.

Таким образом получают 8,4 г 3-[4-(ди-н-3-бутиламино-пропокси)-бензоил] -5-бисметилсульфонамидо-2-этил-бензофурана.

Выход: 63% Т.пл. 70^oC.

Чистота (ЖХВД): 98,2% Пример 6. Получение 3-/4-(ди-н-2-бутиламино-этокси)-бензоил/-n-2-бутил-5-метилсульфонамидо-бензофурана (SR 344888).

Перемешивают в течение 4 ч смесь, образованную 6,2 г (0,01 моль) 3-/4-(ди-н-2-бутиламино-этокси)-бензоил/-n-2-бутил-5-бисметилсульфонамидо-бензофурана и 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия в 190 мл этанола. После чего выливают в большой объем воды и экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата. Промывают водой, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха под вакуумом. Затем очищают элюционной хроматографией на колонке кремнезема (элюант: этилацетат). После чего перемешивают полученный продукт в гептане до получения кристаллов. Таким образом получают 4 г 3-/4-(ди-н2-бутиламино-этокси)-бензоил/-n-2-бутил-5-метилсульфонамидо-бензофурана, после перекристаллизации в гептане.

Выход: 74% Т.пл. 86^oC.

Чистота (ЖХВД): 98,08% Пример 7. Получение диоксалата n-2-бутил-3/4-(ди-н-3-бутиламино-пропионамидо)-бензоил/-5-амино-бензофуран (SR 34512A) a) 4-(3-хлор-пропионамино-бензойная кислота В 250 мл сосуде растворяют 13,7 г (0,1 моль) p-аминобензойной кислоты в 100 мл уксусной кислоты при 10^oC. Затем прибавляют 9,5 мл (12,7 г; 0,1 моль) хлор-пропионилхлорида. После 1 ч перемешивания при 10^oC вводят водный раствор ацетата натрия (25 г в 100 мл воды) и фильтруют реакционную смесь. Промывают водой полученный таким образом твердый белый осадок и высушивают.

Таким образом получают 13,2 г 4-(3-хлор-пропионамидо)-бензойной кислоты с выходом 58% Т.пл. 225^oC.

Следуя методу, описанному выше, получают такое вещество, как 4-(4-хлор-бутирамидо)-бензоил Выход: 46% Т.пл. 220^oC (разложение).

b) Хлорид 4-(3-хлор-пропионамидо)-бензоила В сосуде 250 мл, снабженном охладительной трубкой и защитой с хлоридом кальция, помещают при перемешивании и обратном холодильнике (70^oC), смесь из 13,2 г (0,058 моль) 4-(3-хлорпропионамидо)-бензойной кислоты в 100 мл тионилхлорида. После 0,5 ч выпаривают тионилхлорид и перекристаллизуют сырой реак