Производные имидазолина и способ их получения

Производные имидазолина и способ их получения

Реферат

 

Предлагаются орто-карбокси-/5-оксо-2-имидазолин-2- ил/бензогетероциклические соединения, в которых конденсированная гетероциклическая кольцевая система представляет собой 5-элементное кольцо, содержащее один, два или три атома азота, производные вышеупомянутых гетероциклических соединений и способ их применения для уничтожения однодольных и двудольных растительных видов. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.

Некоторые имидазолинил бензойные и нафтойные кислоты, сложные эфиры и соли, их применение в качестве гербицидных агентов предложены в патентах США NN 4 188 487; 4 297 128 и 4 554 013, и в патентной заявке Великобритании N 2 172 866 A, и Европейской патентной заявке 86200304.3. Однако, имидазолинил бензазолы настоящего изобретения не описаны и не предложены в вышеупомянутых патентах и патентных заявках. Соединения с конденсированным гетеропиридином и их гербицидное использование описано в патентах США N 4 650 514 и 4 752 323. Хотя известно большое количество гербицидно активных имидазолиниловых соединений, гораздо более эффективные имидазолиниловые соединения были бы полезны для фермеров, агрономов, предпринимателей и для борьбы с нежелательными растительными видами.

Цель изобретения состоит в том, чтобы предложить эффективные гербицидные имидазолинил орто-карбокси-2-бензогетероциклические соединения и индологетероциклические дионы для уничтожения разнообразных однодольных и двудольных растительных видов таких, как те виды, которые в общем случае очень трудно поддаются уничтожению в сельскохозяйственной практике.

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R₁ является водородом, ди/C₁-C₄/ алкилимино, C₁-C₁₂ алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилтио, галогеном, окси, C₁-C₄ циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкильными группами или C₁-C₄ алкокси группами, карбокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, циано или три/C₁-C₄/ алкиламмоний галидом; C₃-C₁₂ алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C₁-C₄ алкокси, фенилом, галогеном или C₁-C₄ алкоксикарбонилом; C₃-C₆ циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C₁-C₄ алкильными группами; C₃-C₁₆ алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R₂ является C₁-C₄ алкилом; R₃ является C₁-C₄ алкилом или C₃-C₆ циклоалкилом, а когда R₂ и R₂ взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C₁-C₄ циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR₄ или SO₂R₅ с той оговоркой, что когда B является COR₄ или SO₂R₅, R₁ отличен от водорода или катиона, а R₉ отличен от водорода; R₄ является C₁-C₁₁ алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C₁-C₄ алкилом; R₅ является C₁-C₄ алкилом или фенилом, возможно замещенным C₁-C₄ алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR₆, CR₇R₈, N или NR₉ с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR₉; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR₇R₈ или NR₉, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R₆, R₇ и R₈ являются независимо водородом, галогеном, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкокси группами или C₁-C₄ алкилтио группами; R₉ является водородом или C₁-C₄ алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкокси группами или C₁-C₄ алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилтио или C₂-C₄ алкенилом; их оптическим изомерам, когда R₂ и R₃ не- одинаковы или когда R₇ и R₈ неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R₁ является сольобразующим катионом.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы получения вышеупомянутых соединений и способы уничтожения нежелательных однодольных и двудольных растительных видов при помощи их применения.

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, имеющим структуру: в которых R₁ является водородом, ди/C₁-C₄/алкиламино, C₁-C₁₂алкилом, возможно замещенным одним-тремя заместителями: C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилтио, галогеном, окси, C₃-C₆ циклоалкилом, бензилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным одним нитро, одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкильными группами или C₁-C₄ алкокси группами, карбокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом, циано или три/C₁-C₄/алкиламмоний галидом; C₃-C₁₂ алкенилом, возможно замещенным одним-тремя заместителями: C₁-C₄ алкокси, фенилом, галогеном или C₁-C₄ алкоксикарбонилом; C₃-C₆ циклоалкилом, возможно замещенным одним-тремя C₁-C₄ алкильными группами; C₃-C₁₆ алкинилом, возможно замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R₂ является C₁-C₄ алкилом; R₃ является C₁-C₄ алкилом или C₃-C₆ циклоалкилом, а когда R₂ и R₃ взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, они могут представлять C₃-C₆ циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR₄ или SO₂R₅ с той оговоркой, что когда B является COR₄ или SO₂R₅ отличен от водорода или катиона, а R₉ отличен от водорода; R₄ является C₁-C₁₁ алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро или C₁-C₄ алкилом; R₅ является C₁-C₄ алкилом или фенилом, возможно замещенным C₁-C₄ алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR₆, CR₇R₈, NR₉ или N с той оговоркой, что по крайней мере один из X, Y или Z является N или NR₉; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR₇R₈ или NR₉, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, представляет простую связь, и о еще одной оговоркой, что по крайней мере одна из === конфигураций представляет простую связь; R₆, R₇ и R₈ независимо являются водородом, галогеном, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкилом, возможно замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкокси группами или C₁-C₄ алкилтио группами; R₉ является водородом или C₁-C₄ алкилом, возможно замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C₁-C₄ алкокси группами или C₁-C₄ алкилтио группами; Q является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилтио или C₂-C₄ алкенилом; их оптическим изомерам, когда R₂ и R₃ не- одинаковы или когда R₇ и R₈ неодинаковы; таутомерам и их геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот за тем исключением, когда R₁ является соль-образующим катионом.

Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I. Термин катион, как он используется в настоящем патентном описании и формуле изобретения, обозначает щелочные металлы, щелочно-земельные металлы, марганец, медь, железо, цинк, кобальт, свинец, серебро, никель, аммоний или органический аммоний. К щелочным металлам относятся натрий, калий и литий. Среди катионов органического аммония пригодными для использования в соответствии с настоящим изобретением являются моноалкиламмоний, диалкиламмоний, триалкиламмоний, тетраалкиламмоний, моноалкениламмоний, диалкениламмоний, триалкениламмоний, моноалкиниламмоний, диалкиниламмоний, моноалканоламмоний, диалканоламмоний, C₅-C₆ циклоалкиламмоний, пиперидиний, морфолиний, пирролидиний, бензил аммоний и т.п.

Среди орто-карбокси-/5-оксо-2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклов, описанных в соответствии с настоящим изобретением, используют орто-/2-имидазолин-2-ил/индолкарбоксилаты, орто-/2-имидазолин-2-ил/индазолкарбоксилаты, орто-/2-имидазолин-2-ил/бензимидазолкарбоксилаты, орто-/2-имидазолин-2-ил/бензотриазол карбоксилаты и т.п.

Уже давно известна необходимость в агрономической практике в более эффективных гербицидных агентах и, в частности, в эффективных гербицидных агентах, которые можно использовать в присутствии важных сельскохозяйственных культур так, чтобы не причинить ущерба вышеупомянутым растениям. Без адекватного контроля нежелательные растительные виды могут погубить или снизить урожайность культур, снизить качество и ценность урожая, и снизить эффективное получение и сбор урожая. Гербицидные имидазолиниловые бензогетероциклы, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают свойствами эффективного контроля самых разнообразных нежелательных однодольных и двудольных растительных видов и, кроме того, демонстрируют хорошую селективность относительно ценных широколиственных культур таких, как соевые бобы и сахарная свекла.

Гербицидно активные имидазолинил бензогетероциклические соединения, имеющие структуру в которых B является водородом, а R₁, R₂, R₃, X, Y, Z уже были определены выше, могут быть получены из их предшествующих имиднитриловых соединений, имеющих структуру формулы I: Нитриловые группы в соединениях формулы I могут быть гидролизованы в присутствии серной кислоты, чтобы получить соответствующие амиды, а в полученных в результате имидамидах кольцо может быть разомкнуто в присутствии соответствующего нуклеофила такого, как алкоголят щелочного металла, чтобы получить промежуточные соединения диамида сложного эфира формулы II и их региоизомеры. Диамиды сложного эфира формулы II могут быть превращены в целевые соединения, имеющие структуру a или b, в результате взаимодействия пентахлорида фосфора в присутствии растворителя. В случае, когда R₆, R₇, R₈ или R₉ содержат одну или несколько оксигрупп, эти оксигруппы превращают в хлор-группы при помощи этой реакции. Эта реакционная последовательность иллюстрируется на технологической схеме I.

Региоизомеры могут быть отделены при помощи стандартных хроматографических приемов таких, как обращенно-фазовая жидкостная хроматография.

В качестве альтернативы, соединения, имеющие структуру a и b, которые приведены выше, и в которых R₁ является водородом, могут быть получены в две стадии в результате взаимодействия соответствующего фталевого ангидрида с аминоамидом формулы III в присутствии основания такого, как триэтиламин, и не обязательно в присутствии растворителя, чтобы получить промежуточные соединения диамида кислоты и их региоизомеры, и замыкания кольца вышеупомянутых промежуточных соединений в водном основании щелочного металла с последующим подкислением, чтобы получить целевые орто-2-/имидазолин-2-ил/бензогетероциклические карбоновые кислоты, имеющие структуру a или b, и их региоизомеры, как это показано на технологической схеме II.

Региоизомеры могут быть отделены с использованием стандартных хроматографических приемов таких, как обращенно-фазовая жидкостная хроматография.

Еще один способ получения соединений структуры a или b, которые описаны выше, в которых R₁ и B являются водородом, аналогичен способу, предложенному в патенте США N 4 758 667, в соответствии с которым сложный диэфир формулы IV обрабатывают алкоголятом щелочного металла таким, как третичн.-бутилат калия и аминоамидом формулы III в присутствии инертного растворителя такого, как ксилол, и затем обрабатывают водной кислотой, чтобы получить целевые имидазолинил бензогетероциклы, как это показано на схеме III, на которой R₁₀ является C₁-C₈ алкилом.

Соединения, имеющие структуру c и d, могут быть получены из соответствующих имиднитрилов формулы I при помощи кислотного гидролиза нитриловых групп, чтобы получить соответствующие имидамиды, и их циклизации в присутствии гидрида щелочного металла такого, как гидрид натрия, чтобы получить целевые индологетероциклические дионы, как это показано на технологической схеме IV.

Соединения, имеющие структуру a или b, в которых R₁₀ отличен от водорода, а B является водородом, могут быть получены из соединений, имеющих структуру c или d в результате взаимодействия вышеупомянутых соединений с соответствующим нуклеофилом таким, как алкоголят щелочного металла, как это показано на технологической схеме V.

Соединения, имеющие структуру e или f, могут быть получены в результате взаимодействия орто-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклических карбоновых кислот, имеющих структуру a или b, в которых B является водородом, с дициклогексилкарбодиамидом (ДЦК) в присутствии непротического растворителя, как это показано на технологической схеме VI.

Соединения структуры c и d, в которой Z является NR₉ или N, X и Y являются CH и Q является водородом, могут быть получены из соответствующего 3-винилпиррола при помощи образования соответствующего имиднитрилового промежуточного соединения формулы I в результате реакции Дилза-Адлера с соответствующим образом замещенным малеимидом нитрила формулы V, и последующего окисления, используя окисляющий реагент, известный в этой области техники, такой, как двуокись марганца, чтобы обеспечить необходимое окислительное состояние. Образование 3-винилпирролового исходного материала осуществляют через реакцию Виттига. Полученное таким образом имидовое нитриловое промежуточное соединение формулы I может быть превращено в целевые индологетероциклические дионы формулы VI в результате последовательности реакции, описанной выше, и проиллюстрированной на технологической схеме IV. Схема реакций приведена на помещенной ниже технологической схеме VII.

И как уже было указано выше, дионы формулы VI могут быть превращены в соответствующие имидазолинил бензогетероциклы структур a и b, как это показано в технологической схеме V, в которой Z является NR₉ или N, X и Y являются CH₂, а B и Q являются водородом.

Аналогично соединения, имеющие структуры a, b, c и d, в которых X является NR₉ или N, Y и Z являются CH₂, а B и Q являются водородом, могут быть получены из 2-пиррол-карбоксальдегида при помощи повторения последовательности реакций, приведенной на технологических схемах VII и V соответственно, как это показано ниже.

Соединения, имеющие структуру a, в которой X и Y являются N или NR₉, Z является CR₆, а B и Q являются водородом, получают из 2-кето-1,3-циклогександиона следующим образом: конденсация вышеупомянутого диона с соответствующим образом замещенным гидразином обеспечивает 1,3-двузамещенный дигидроиндазолон формулы VII; обработка промежуточного соединения формулы VII гидридом натрия и этилкарбонатом дает тетрагидроиндазол-5-карбоксилат формулы VIII; обработка кетона формулы VIII триметилсилилцианидом и иодидом цинка с последующим снятием защиты/дегидрированием дает дигидро-4-цианоиндазол-5-карбоксилат формулы IX; дегидрогенизация соединения формулы IX и последующая обработка реакционного продукта бромистым водородом и уксусной кислотой дает 1,3-диметил-1Н-индазол-4,5-дикарбоновую кислоту; обработка уксусным ангидридом обеспечивает соответствующий ангидрид, который может региоспецифически подвергнут разрыву кольца с использованием соответствующего аминоамида формулы III в целевой имидазолинил бензогетероцикл, имеющий структуру a, как это подтверждается в технологической схеме II. Реакционная последовательность иллюстрируется в технологической схеме VIII (см. в конце описания).

Имидазолинил индазолы, имеющие структуру b, в которой X является CR₆, а Y и Z являются N или NR₉, могут быть получены из дикетала из соответствующим образом замещенного кетоацетальдегида, как это показано на технологической схеме IX (см.в конце описания).

Конденсация диметилацетала, соответствующим образом замещенного кетоацетальдегида с соответствующим гидразином с последующей обработкой кислотой, дает 1,5-двухзамещенный пиразол, как это показано. Обработка вышеупомянутого пиразола оксихлоридом фосфора и диметилформамидом (ДМФ) и после реакции Виттига получают винилпиразол формулы X. В результате реакции Дилза-Адлера пиразола формулы X с диметил ацетилендикарбоксилатом получают сложный диэфир формулы XI, который затем превращают в продукт имидазолинил индазола, используя процедуру, проиллюстрированную на технологической схеме III.

Орто-имидазолинил бензимидазолкарбоксилаты, имеющие структуру a и b, могут быть получены из их общего предшествующего соединения, 4-карбоксамидофталата, которое получают из ацилирования 4-аминофталата. Используя процедуру нитрования, описанную Р.Л. Уилльямсом и С.У. Шалаби в Journal of Heterocyche Chemistry, 1973, /10/, 891 получают промежуточные соединения формулы XII и XIII. Разделение соединений XII и XIII осуществляют при помощи фракционной рекристаллизации. Гидрогенизация соединения XIII с последующей циклизацией полученного в результате амидоанилина дает дикарбоксилат бензимидазола формулы XIV. Сложный диэфир формулы XIV может быть непосредственно превращен в имидазолинил бензимидазолы структуры a и b, используя приемы, описанные выше, и технологические схемы II и III. В качестве альтернативы сложный диэфир формулы XIV можно подвергнуть алкилированию с подходящим алкилгалидом, чтобы получить бензимидазолдикарбоксилат формулы XV, который превращают в целевой имидазолинил бензимидазол, имеющий структуру a и b при помощи процедуры, показанной на технологических схемах II и III. Реакционная последовательность, начинающаяся с подходящего 4-карбоксамидофталата, приведена на технологической схеме X (cм.в конце описания).

Аналогичным образом промежуточное соединение формулы XII может быть превращено в орто-имидазолинилбензимидазол карбоксилат формул XVI и XVII, как это показано на технологической схеме XI (см.в конце опмсания).

Соединения имидазолинил бензимидазола, в которых R₆ является водородом, могут быть получены из соединений формулы XIII при помощи последовательного кислотного гидролиза амидной группы и восстановления нитрогруппы через каталитическую гидрогенизацию, чтобы получить диамин формулы XVIII. В результате обработки диамина муравьиной кислотой и азеотропного удаления воды получают бензимидазол дикарбоксилат формулы XIX, который затем непосредственно превращают в целевые соединения, имеющие структуру a или b, в которой X и Y являются N и Y является CH или сложный диэфир формулы XVIII подвергают алкилированию, как это показано выше, а замещенный бензимидазол дикарбоксилат превращают в целевые соединения, имеющие структуру a или b, в которых X и Z являются N или NR₉, а Y является CH. Превращения дикарбоксилатов в финальные имидазолинил бензимидазолы показаны на технологических схемах II и III, а реакционная последовательность, начинающаяся с соединений формулы XIII, показана ниже на технологической схеме XII (см.в конце опсания).

Соединения настоящего изобретения, имеющие структуры a, и b, в которых X, Y и Z независимо являются N или NR₉,получают с использованием диамина формулы XVIII. Реакция вышеупомянутого диамина с изоамилнитритом в присутствии уксусной кислоты дает сложный диэфир бензотриазола формулы XX, который затем превращают в целевые соединения, имеющие структуру a и b, в которых X, Y и Z являются N или NR₉ при помощи процедуры, описанной выше для сложных диэфиров бензимидазола формулы XIV и XIX. Эта реакционная схема иллюстрируется на технологической схеме XIII (см. в конце описания).

Разумеется, все соединения, описанные выше, имеющие структуру a или b, в которых R₁ и B являются водородом, могут быть превращены в соответствующие имидазолинил индологетероциклические дионы, имеющие структуру e и f, при помощи повторения процедуры, проиллюстрированной на технологической схеме VI. Соответствующие имидазолинил индологетероциклические дионы, имеющие структуру c и d, могут быть получены в результате взаимодействия вышеупомянутых имидазолинил бензогетероциклов с ангидридом кислоты, не обязательно в присутствии растворителя, как это показано на технологической схеме XIV.

Соединения, имеющие структуру a или b, в которых R₁ отличен от водорода или катиона, R₉ отличен от водорода, а B является COR₄ или SO₂R₅, могут быть получены при помощи взаимодействия соединений, имеющих структуру a или b, в которых R₁ отличен от водорода или катиона, R₉ отличен от водорода, а B является водородом, с ацилгалидом таким, как ацилхлорид или сульфонилгалидом таким, как сульфонил хлорид, чтобы получить целевые продукты, в которых B является COR₄ или SO₂R₅. Реакция приведена на технологической схеме XV (см.в конце описания).

В качестве альтернативы соединения, имеющие структуру a, или b, в которой R₁ отличен от водорода или катиона, R₉ отличен от водорода, а B является COR₄, могут быть получены в результате взаимодействия соединений, имеющих структуру a или b, в которых R₁ отличен от водорода или катиона, R₉ отличен от водорода, а B является водородом, с ангидридом кислоты формулы /R₄CO/₂O.

Имидазолинил бензогетероциклические соединения настоящего изобретения являются в высшей степени эффективными при уничтожении разнообразных нежелательных однодольных растительных видов таких, как просто петушье, лисохвост, нимфалина, осока, овсюг, свинорой и т.п. и двудольных растительных видов таких, как вьюнок полевой, матрикарий, ипомея, горчица полевая, амброзия высокая, лимнохарис и т.п. Уничтожение вышеупомянутых растительных видов может быть осуществлено при помощи применения соединений настоящего изобретения к листве вышеупомянутых растений или к почве или воде, содержащей семена, или другие его средства размножения в дозе от примерно 0,016 до 4,0 кг/га.

Неожиданным образом было установлено, что некоторые соединения настоящего изобретения хорошо переносятся широколиственными культурными растениями такими, как соевые бобы и сахарная свекла, когда вышеупомянутые соединения применяют к листве вышеупомянутых культур или к почве, содержащей семена или другие их средства размножения в дозе от примерно 0,016 до 1,000 кг/га.

Соевые бобы играют все более возрастающую роль как источник высококачественного протеина и являются наиболее важными пищевыми бобами, получаемыми в настоящее время. Сахарная свекла является основным источником сахара в Северной Америке, приблизительно одну треть сахара, потребляемого здесь, получают из сахарной свеклы. В Европе сахарная свекла является главным источником рафинированного сахара. При помощи комбинации уничтожения сорняков и толерантности культурных растений применение соединений настоящего изобретения дает возможность улучшить управление урожаем, временем сбора урожая, качеством и количеством урожая.

Имидазолинил бензогетероциклические соединения могут быть применены в форме жидких брызг таких, как водные концентраты, эмульгируемые концентраты и т. п. или в форме твердых форм таких, как смачиваемые порошки, диспергируемые гранулы, гранулированные формы и т.п.

Если гербицидно-активные соединения растворимы в воде, их можно просто растворить в воде и применить в виде водной струи. Вышеупомянутые соединения могут быть также скомпонованы в форме эмульгируемых концентратов и разбавлены водой непосредственно перед применением в форме струи. Общая композиция эмульгируемого концентрата может быть получена при помощи растворения примерно 5-25 мас. активного соединения в примерно 65-90 мас. N-метил-пирролидона, изофорона, бутилцеллозольва, метилацетата и т.п. и диспергирования в нем примерно 5-10 мас. неионного поверхностно-активного агента такого, как алкилфеноксиполиэтокси спирт.

Композиции смачиваемых порошков могут быть получены при помощи измельчения вместе примерно 20-45 мас. тонко измельченного носителя такого, как каолин, бентонит, диатомовая земля, аттапульгит и т.п. с примерно 40-80 мас. гербицидно-активного соединения и примерно 2-5 мас. неионного поверхностно-активного агента такого, как алкилфеноксиполиэтокси спирт.

Общие гранулированные продукты могут быть получены при помощи растворения активного соединения в растворителе таком, как метилен хлорид, N - метилпирролидон и т.п. и разбрызгивания полученного в результате раствора на носитель-глину такой, как аттапульгит или каолин,таким образом, чтобы получить примерно 3-20 мас. активного соединения и примерно 80-97 мас. носителя.

Чтобы упростить последующее понимание настоящего изобретения, следующие примеры представлены в первую очередь для целей иллюстрации некоторых его дополнительных подробностей. Настоящее изобретение не ограничено ничем, кроме пунктов формулы изобретения.

Сокращение кг/га обозначает килограммы/гектар. Сокращения NOE, 1H-ЯМР и ИК обозначают ядерный эффект Оверхауза, протонный ядерный магнитный резонанс и инфракрасный спектр, соответственно. Термин ЖХВД обозначает жидкостную хроматографию высокого давления. Все части являются массовыми частями, если не указано противное.

Пример 1. Получение диметил 4-ацетамидо-5-нитрофталата /I/ и диметил 4-ацетамидо-3-нитрофталата /II/.

Диметил 4-ацетамидофталат /100,4 г, 0,400 моль/ добавляли в дымящуюся азотную кислоту /90% 600 мл/ при температуре от 0 до 5^oC. Когда добавление закончено /0,5 ч/, смесь перемешивали 2,5 ч при 0-10^oC, соединяли с холодным метиленхлоридом и встряхивали с измельченным льдом. Водный слой отделяли и затем экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические слои промывали ледяной водой, раствором бикарбоната натрия и холодной водой, сушили /сульфат магния/ и концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердый остаток. Остаток подвергали рекристаллизации дважды из метанола, чтобы получить продукт I из заголовка примера в виде оранжево-коричневых игл, температура точки плавления 119-120^oC. Первоначальную маточную жидкость концентрировали под вакуумом, а остаток подвергали рекристаллизации несколько раз из четыреххлористого углерода, чтобы получить соединение II из заголовка примера в виде ярко-желтых игл, температура точки плавления 124-125^oC. Выход соединения I равен 38,3 г (32,9%), а выход соединения II равен 33,1 г (28,1%).

Пример 2. Получение диметил 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата.

Смесь диметил 4-ацетамидо-3-нитрофталата (142,1 г, 0,480 моль) в метаноле с 5% платины на углероде (катализатор) подвергали гидрогенизации в гидрогенизаторе Парра при комнатной температуре. Реакционные смеси фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердый остаток. Это твердое вещество диспергировали в ледяной уксусной кислоте и толуоле и нагревали с перемешиванием при температуре дефлегмирования в течение 4 ч при азеотропном удалении воды. Полученную в результате горячую реакционную смесь медленно добавляли в насыщенный раствор бикарбоната натрия при энергичном перемешивании, фильтровали и фильтровальную лепешку сушили, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде белого твердого вещества (71,6 г, 60,1%), температура точки плавления 97-103^oC.

Пример 3. Получение 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоновой кислоты Смесь диметил 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата и 8 эквивалентов 10N раствора гидрата окиси натрия перемешивали 4 ч при температуре 70^oC, охлаждали и подкисляли хлористоводородной кислотой, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде кристаллов кремового цвета, температура точки плавления 270^oC (разлож.).

Пример 4. Получение 4-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/-2-метил-4-бензимидазол карбоновой кислоты (I) и 5-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/-2-метил-4- бензимидазолкарбоновой кислоты /II/, 4:1-смесь.

Смесь 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата /5,00 г, 22,7 ммоль/ и уксусного ангидрида перемешивали в течение 6 ч при температуре дефлегмирования, охлаждали и концентрировали под вакуумом, чтобы получить остаток. Остаток переносили в ацетонитрил и обрабатывали a-метил-валирамидом /5,90 г, 45,3 ммоль/. Полученную в результате смесь перемешивали 15 ч при температуре дефлегмирования, охлаждали и выдерживали в течение ночи. Отвержденную реакционную смесь переносили в 5N раствор гидрата окиси натрия, нагревали до температуры дефлегмирования на 10 ч при перемешивании и фильтровали горячей. Фильтрат подкисляли до pH 4 концентрированной HCl, чтобы получить коричневое твердое вещество в осадке, который удаляли фильтрацией. Коричневое твердое вещество нагревали в метаноле, фильтровали горячим, а фильтрат концентрировали под вакуумом, чтобы получить продукт из заголовка примера в отношении 4: 1 для I:II, соответственно, в виде желтого порошка (0,93 г, 13,0%), температура точки плавления 256^oC (разлож.).

Пример 5. Получение диметил 1,2-диметил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата Метилат натрия (1,98 г, 36,6 ммоль) добавляли в раствор диметил 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата (7,44 г, 33,3 ммоль) в метаноле и тетрагидрофуране. Спустя 5 мин добавляли йодметан (2,18 мл, 35,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительно метилат натрия (1,80 г, 33,3 ммоль) и йодметан (2,07 мл, 33,3 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, чтобы получить остаток, который диспергировали в разбавленной хлористоводородной кислоте и обрабатывали бикарбонатом натрия до pH 8 и экстрагировали хлороформом. Соединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали под вакуумом, чтобы получить остаток, который подвергали рекристаллизации из этилацетата, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде оранжевого твердого вещества, температура точки плавления 205-208^oC.

Пример 6. Получение 1,2-диметил-4,5-бензимидазол-дикарбоновой кислоты Смесь диметил 1,2-диметил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата (1,70 г, 6,49 ммоль) и 2N раствора гидрата окиси натрия (25 мл, 12,5 ммоль) перемешивали 5 ч при 100^oC. Смесь охлаждали, подкисляли до pH 4 при помощи хлористоводородной кислоты и фильтровали, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде белого порошка (1,32 г, 86,8%) температура точки плавления 305-308^oC (разлож.).

Пример 7. Получение 1,2-диметил-4,5-бензимидазолдикарбонового ангидрида Смесь 1,2-диметил-4,5-бензимидазолдикарбоновой кислоты (1,00 г, 4,27 ммоль) и уксусного ангидрида (10 мл) перемешивали 4 ч при температуре дефлегмации, выдерживали в течение ночи при комнатной температуре и фильтровали, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде желтых кристаллов (0,830 г, 89,8%), температура точки плавления 295^oC (разлож.).

Пример 8. Получение 4-[/1-карбамоил-1,2-диметилпропил/карбамоил]-1,2- диметил-6-бензидимазолкарбоновой кислоты /I/, 5-[/1-карбамоил-1,2-диметилпропил/карбамоил] -1,2-диметил-4- бензимидазолкарбоновой кислоты /II/, 4: 1-смесь Смесь 1,2-диметил-4,5-бензимидазолдикарбонового ангидрида (0,830 г, 3,85 ммоль), а-метил-валирамида (0,550 г, 4,22 ммоль) и ацетонитрила перемешивали 4 ч при температуре дефлегмирования, охлаждали в течение ночи и фильтровали, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде белого твердого вещества (1,24 г, 93,2% ), температура точки плавления 246-248^oC, которое идентифицировали при помощи 1Н-ЯМР, как 4:1-смесь соединения I и соединения II, соответственно.

Пример 9. Получение 4-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/-1,2- диметил-5-бензимидазолкарбоновой кислоты Раствор 4-[/1-Kaрбамоил-1,2-диметилпропил/-кaрбамоил] -1,2- диметил-6-бензимидазолкарбоновой кислоты (5,70 г, 16,5 ммоль) и 10N раствора гидрата окиси натрия (9,88 мл, 98,8 ммоль) перемешивали 3 часа при температуре дефлегмации, охлаждали до 0^oC и подкисляли до pH 4 хлористоводородной кислотой и фильтровали. Фильтровальную лепешку сушили, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде белого твердого вещества (4,11 г, 75,8%), температура точки плавления 280-285^oC (разложение).

Пример 10. Получение 9-изопропил-2,3,9-триметилимидазол [1',2':1,2] пирроло [3,4-e] бензимидазол-6,8/3H,9H/-диона Смесь 4-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/-1,2- диметил-5-бензимидазолкарбоновой кислоты (0,942 г, 2,87 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,590 г, 2,87 ммоль) и тетрагидрофурана перемешивали в течение 3 ч при температуре дефлегмации, охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, этилацетатэлюент), чтобы получить продукт из заголовка примера в виде белого порошка (0,210 г, 23,6%), температура точки плавления 258-263^oC.

Пример 11. Получение метил 4-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/- 1,2-диметил-5-бензимидазолкарбоксилата Раствор диазометана в простом эфире по каплям добавляли в раствор 4-/4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолин-2-ил/-1,2- диметил-5-бензимидазолкарбоновой кислоты (2,50 г, 7,61 ммоль) в метаноле до тех пор, пока не установится желтая окраска. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой и концентрировали под вакуумом. После препаративной ЖХВД (силикагель, этил ацетат -элюэнт) получали продукт из заголовка примера в виде не совсем белых кристаллов (0,750 г, 28,9%), температура точки плавления 240-242^oC.

Пример 12. Получение диметил 1-бензил-2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата Гидрид натрия (0,750 г, 80% масляная дисперсия, 25,0 ммоль) добавляли порциями в раствор диметил 2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата (6,07 г, 24,6 ммоль) в сухом диметилформамиде при 0^oC при перемешивании. После того, как выделение водорода прекращается, бензилбромид (2,93 мл, 24,6 ммоль) добавляли в реакционную смесь и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный в результате остаток диспергировали в метиленхлорид и воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы соединяли, сушили и концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердый остаток. После рекристаллизации твердого вещества из этилацетата получали продукт из заголовка примера в виде не совсем белого порошка (3,81 г, 45,0%), температура точки плавления 192-195^oC.

Пример 13. Получение 1-бензил-2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоновой кислоты Смесь диметил 1-бензил-2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоксилата (5,50 г, 16,2 ммоль), метанола, 10N раствора гидрата окиси натрия (13 мл, 130 ммоль) и воды перемешивали в течение 4 ч при 70^oC, охлаждали, подкисляли до pH 4 хлористоводородной кислотой и фильтровали, чтобы получить продукт из заголовка примера в виде не совсем белого твердого вещества (4,94 г, 98,4%), температура точки плавления 224-226^oC.

Пример 14. Получение 1-бензил-2-метил-4,5-бензимидазолкарбонового ангидрида Смесь 1-бензил-2-метил-4,5-бензимидазолдикарбоновой кислоты (4,40 г, 14,2 ммоль) и уксусного а