Конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве ингибиторов холинэстеразы. Сущность изобретения: Продукты: конденсированные гетероциклические соединения ф-лы 1, где H - O, S или R¹ - N , где R¹ - H, C₁-C₇ - алкил, C₇-C₁₀-аралкил, C₂-C₈ - алкилкарбонил, R² - H, C₇-C₁₀ -аралкил, А - бензольное кольцо, K число от 0 до 3, m - от 0 до 5, n = 2 или его соль. Реагент 1: соединение ф-лы II, где Y - галоген, Z - N - защитная группа. Реагент 2: соединение ф-лы III. 3 с. и 28 з.п. ф-лы, 17 табл. .

Изобретение относится к новым конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям. Соединения по этому изобретению являются полезными в качестве лекарственного средства и ингибитора холинэстеразы и, в частности, как лечебное и/или профилактическое средство против старческого слабоумия, болезни Альцгеймера и подобных заболеваний.

В наше время старения общества предлагаются различные средства, которые оказывают лечебное и профилактическое действие в случае старческого слабоумия. Было установлено, что физостигмин, ингибитор холинэстеразы естественного происхождения, обладает лечебным и/или профилактическим действием в отношении старческого слабоумия. Однако, для физостигмина характерны такие недостатки, как короткая продолжительность действия, высокая токсичность и другие недостатки.

Тем временем были созданы искусственные лекарственные средства, представляющие разнообразные гетероциклические соединения, которые могут применяться в качестве ингибиторов холинэстеразы, депрессантов и подобных препаратов /например, патенты США NN 4064255, 4208417, 4849431, 4895841, опубликованная нерассмотренная заявка на патент Японии N 169569/1990 и заявка на европейский патент N 378207/.

Однако, в настоящее время требуется более активное соединение с большей продолжительностью действия, но менее токсичное по сравнению с уже известными соединениями, которые обладают лечебным и/или профилактическим действием в отношении старческого слабоумия.

Настоящим изобретением предусматривается новый класс соединений, которые являются полезными в качестве ингибиторов холинэстеразы и, в частности, как лечебные и/или профилактические средства против старческого слабоумия, болезни Альцгеймера и подобных заболеваний.

Авторы настоящего изобретения исследовали соединения, которые могли бы быть полезны в качестве лекарственного средства для улучшения функций центральной нервной системы и особенно соединений, позволяющих лечить старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и подобные заболевания, возникающие вследствие ишемии мозга, и сумели получить конденсированное соединение формулы /I/: в которой X представляет атом кислорода, атом серы или R¹ N<, где R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, которая может быть замещена, R² представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена, кольцо А является бензольным кольцом, которое может быть замещено, K является целым числом от 0 до 3, m является целым числом от 1 до 8, и n является целым числом от 1 до 6, или его соль.

Соединение /1/ или его соль по настоящему изобретению в структурном отношении характеризуются тем, что гетероцикл, содержащий гетероатом / O, S или N/ и конденсированный в бензольное кольцо, представляет насыщенное кольцо и что замещающая группа формулы: связана непосредственно с атомом углерода в бензольном кольце. Мы считаем, что это соединение является совершенно новым соединением, которое ранее не описывалось в литературе.

Следует указать, что в приведенной выше формуле /1/ "углеводородная группа" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенная символами R¹ и R², включает ациклические, циклические, насыщенные и ненасыщенные группы или такие углеводородные группы в произвольном сочетании.

Ациклическая насыщенная углеводородная группа включает C_1-11 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил/.

Ациклическая ненасыщенная углеводородная группа включает C_2-4 алкенильные группы /например, винил, аллил, 2-бутенил/ и C_2-4 алкильные группы/ например, пропаргил, 2-бутинил/.

Циклическая насыщенная углеводородная группа включает C_3-7 моноциклические циклоалкильные группы /например, циклобутил, циклопентил, циклогексил/ и C_8-14 мостиковые циклические насыщенные углеводородные группы /например, бицикло [3. 2. 1]окта-2-ил, бицикло [3. 3. 1]иона-2-ил, адапантан-1-ил/.

Циклическая ненасыщенная углеводородная группа включает фенил, нафтил и подобные группы.

"Углеводородная группа" из "углеродной группы, которая может быть замещена", обозначенная символами R¹ и R², может представлять произвольно сочетаемую углеводородную группу из вышеуказанных ациклических, циклических, насыщенных и ненасыщенных углеводородных групп, включающих C_7-18 аралкил /такой же как фенил C_1-12 алкил и нафтил C_1-8 алкил, например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, a-нафтилметил/, C_8-18 арилалкенил /такой как арил C_34-12 алкенил, например, стирил, циннамил, 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-3-бутенил/, C_8-18 арилалкинил /такой как арил C_12-12 алкинил, например, фенилэтинил, 3-фенил-2-пропинил, 3-фенил-пропинил/, C_3-7 циклоалкил C_1-6 /например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклопропилбутил, циклобутилбутил, циклопентилбутил, циклогексилбутил, циклогептилбутил, циклопропилпентил, циклобутилпентил, циклопентилпентил, циклогексилпентил, циклогептилпентил, циклопропилгексил, циклобутилгексил, циклопентилгексил, циклогексилгексаил, циклогептилгексил/ и т.д.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенной символом R¹, включают C_1-7 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пептил, н-гексил /или C_7-10 аралкильную группу/ например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил/, а предпочтительные примеры "углеводородной группы" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенной символом R², включают C_7-10 аралкил /например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил).

Ациклические насыщенные, ациклические ненасыщенные и циклические насыщенные углеводородные группы, указанные выше для символов R¹ и R² могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, C_1-4 алкилсульфониламино/ например, метилсульфониламино, этилсульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил/, гидроксикарбонил, C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил/ карбамоил моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбомоил/, C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/, и т.д.

Заместители в "бензольном кольце, которое может быть замещено", обозначенном как кольцо А в формуле /I/, и заместители в циклической ненасыщенной углеводородной группе, обозначенной символами R¹ и R², включают C_1-4 алкил /например, метил, этил, пропил, бутил/, галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, аминокарбонилокси, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенную аминокарбонилоксигруппу /например, метил-аминокарбонилокси, этиламинокарбонилокси, диметиламинокарбонилокси, диэтиламинокарбонилокси/, C_1-4 алкилсульфониламино /например, метил-сульфониламино, этил-сульфониламино, пропилсульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изобутоксикарбонил/, гидроксикарбонил C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил/, C_3-6 циклоалкилкарбонил /например, циклогексилкарбонил/, карбамоил, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дибутилкарбамоил /и C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/ и C_3-6 циклоалкилсульфонил /например, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил/, а также фенил, нафтил, фенокси, бензоил, феноксикарбонил, фенил- C_1-4 алкилкарбамоил /например, фенилметилкарбамоил, фенилэтилкарбамоил, фенилпропилкарбамоил/, фенилкарбамоил, фенил-C_1-4 алкилкарбониламино /например, фенилметилкарбониламино, фенилэтилкарбониламино/, бензоил-амино, фенил-C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфонил, фенилэтилсульфонил/, фенилсульфонил, фенил-C_1-4 алкилсульфинил /например, фенилметилсульфинил, фенилэтилсульфинил/, фенил C_1-4 алкилсульфониламино /например, фенилметилсульфониламино, фенилэтилсульфониламино/ или фенилсульфониламиногруппу, которая может иметь от 1 до 4 заместителей, выбираемых, например, из группы, включающей C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, изопропил и т.д. C_1-4 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и т.д. галоген, такой как хлор, бром и иод, гидрокси, бензилокси, амино, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу, аналогичную указанным выше, нитрогруппу и C_1-6 алкилкарбонил, аналогичный указанному выше, и подобные группы. Приемлемое число таких заместителей в бензольном кольце или в циклической ненасыщенной углеводородной группе составляет от 1 до 3.

Произвольно сочетаемая углеводородная группа, обозначенная символами R¹ и R², может быть замещена 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил /например, метил, этил, пропил, бутил/, галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкил замещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, аминокарбонилокси, моно- или дис-C_1-4 алкилзамещенную аминокарбонилоксигруппу /например, метиламинокарбонилокси, этиламинокарбонилокси, диметиламинокарбонилокси, диэтиламинокарбонилокси/, C_1-4 алкилсульфониламино /например, метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилмульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил/ например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропокси карбонил, изобутоксикарбонил/, гидроксикарбонил, C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил/, C_3-6 циклоалкилкарбонил /например, циклогексилкарбонил/, карбамоил, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дибутилкарбамоил/, C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/ и C_3-6 циклоалкилсульфонил /например, циклопентилсульфонил/, циклогексилсуофльнил/, а также фенил, нафтил, фенокси, бензоил, феноксикарбонил, фенил C_1-4 алкилкарбамоил /например, фенилметилкарбамоил, фенилэтилкарбамоил, фенилпропилкарбамоил/, фенилкарбамоил, фенил- C_1-4 алкилкарбониламино/ например, фенилметилкарбониламино, фенилэтилкарбонил амино/, бензоиламино, фенил- C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфонил, фенилэтилсульфонил/, фенилсульфонил, фенил C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфинил, фенилэтилсульфинил/, фенил C_1-4 алкилсульфониламино /например, фенилметилсульфониламино, фенилэтилсульфониламино/ или фенилсульфониламиногруппу, которая может иметь от 1 до 4 заместителей, выбираемых, например, из группы, включающей C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, изопропил ит т. д. C_1-4 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и т.д. галоген, такой как хлор, бром и иод, гидрокси, бензилокси, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу, аналогичную указанным выше, нитрогруппу и C_1-6 алкилкарбонил, аналогичный указанному выше, и подобные группы.

"Ацил" из" ацильной группы, которая может быть замещена", обозначеный символом R¹, включает ацильные группы карбоновых кислот /например, формил C_2-8 алкил- или фенилкарбонильные группы, такие как ацетил, пропионил, бутирил, бензоил и т.д./, ацильные группы сульфокислот /например, C_1-7 алкил или фенилсульфонильные группы, такие как метансульфонил, бензолсульфонил, паратолуолсульфонил и т. д./, ацильные группы фосфоновых кислот /например, C_1-7 алкид или фенилфосфонильные группы; такие как метанфосфонил, бензолсульфонил, и т.д./ и замещенные оксикарбонильные группы /например, C_2-8 алкилоксикарбонильные или C_7-8 аралкилоксикарбонильные группы, такие как метилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.

Каждая из этих ацильных групп может произвольно иметь от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, таких как галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, аминогруппа, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкилзамещенная первичная или вторичная аминогруппа /например, метиламино, этиламино, пропиламино, циклогексиламино, диметиламино, диэтилоамино, диизопропиламино, дициклогексиламино/, C_1-4 алкоксильная группа /например, метокси, этокси, пропокси/ и подобные группы.

X предпочтительно представляет R¹ N<, причем элементом R¹ предпочтительно является водород, метил, этил, бензил, ацетил, бензоил, метоксикарбонил или этоксикарбонил.

R² предпочтительно представляет бензильную или a нафтилметильную группу, которая является незамещенной или может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген /например, фтор, хлор/, метил, нитро и/или метокси, при этом более предпочтительные примеры R² включают незамещенный бензил.

Заместителем в кольце A предпочтительно является фтор, хлор, трифторметил, метил или метокси, при котором предпочтение отдается фтору.

Предпочтительными значениями k и m являются такие значения, которые в сумме образуют целое число от 2 до 6, т. е. когда образует 5-9 членное кольцо.

Предпочтительным сочетанием значений k и m является такое сочетание, при котором если k равняется 0, то m равняется 2, 3, 4 или 5, если k равняется 1, то m равняется 1, 2 или 3, или если k равняется 2, то m равняется 2. Таким образом, азотсодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой представляют 2,3-дигидро-1H-индол, 1,2,3,4-тетрагидрохинол, 2,3,4 - 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин, 2,3-дигидро-1H-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепил, 2, 3, 4, 5 - тетрагидро-1H-3-бензазепин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-1-бензазецин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-2-бензазоцин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-3-бензазоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-1-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-2-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-3-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-4-бензазонин.

Предпочтительные кислородсодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой представляют 2,3-дигидробензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран 3,4-дигидро-2H-1-бензопиран, 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1-бензоксепин, 1, 3, 4, 5 - тетрагидро-2-бензоксепин, 1, 2, 4, 5 тетрагидро-3-бензоксепин, 3, 4, 5, 6 - тетрагидро-2H-1-бензоксоцин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-1H-2-бензоксоцин, 1, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-3-бензоксоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 - гексагидро-1-бензоксонин, 1, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-2-бензоксонин, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-4-бензоксонин.

Предпочтительные серосодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой представляют 2,3-дигидро[b] тиофен, 1, 3,-дигидробензо[c]тиофен, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиран, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиран, 2, 3, 4, 5 - тетрагидро-1-бенззотиепин, 1, 3, 4, 5 тетрагидро-2-бензотиепин, 1, 2, 4, 5 - тетрагидро-3-бензотиепин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-1-бензотиоцин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-1H-2-бензотиоцин, 1, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-3-бензотиоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1-бензотионин, 1, 3, 4, 5, 6, 7 - гексагидро-3-бензотионин, 1, 2, 3, 5, 6, 7 гексагидро-4-бензотионин.

Более предпочтительные гетероциклические кольца, которые выражены формулой в которой каждый символ имеет указанные выше значения, включают где R³ представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкильная группа, обозначаемая символом R³, включает метил, этил, пропил и изопропил.

Предпочтительным примером значения n является 1, 2 или 3, при этом предпочтение отдается 2.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы /I/ и их соли. (см. табл. 1 13).

Соль соединения /I/ по настоящему изобретению предпочтительно является физиологически приемлемой солью присоединения кислоты, указанная выше соль включает соли, образуемые с помощью неорганических кислот /например, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота/, и соли образуемые с помощью органических кислот /например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота/.

Кроме того, если соединение /I/ по настоящему изобретению имеет такую кислотную группу, как COOH, соединение /I/ может образовывать соль с неорганическим основанием /например, натрий, калий, кальций, магний, аммиак/ или с органическим основанием /например, триэтиламин/.

Ниже описывается способ получения соединения /I/ или его соли по настоящему изобретению.

Хотя следующее описание способа получения относится не только к получению соединения /I/, но и к получению его соли, оба эти соединения могут определяться ниже как соединения /I/.

Соединение /I/ можно получить в результате взаимодействия соединения формулы /II/: в которой Y представляет галоген, n имеет значения, указанные в формуле /I/, Z представляет защитную группу, обеспечивающую защиту аминогруппы, или его соли с соединением формулы /III/: в которой все символы имеют значения, указанные в формуле /I/, или с его солью, и удаления защитной группы из полученного соединения формулы /IV/: в которой все символы имеют указанные выше значения, или из его соли.

Y предпочтительно представляет хлор, бром или иод, при этом предпочтение отдается примеру, в которой Y является хлором.

Z предпочтительно представляет ацетил, бензоил, формил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, при этом предпочтительные примеры Z включают ацетид и бензоил.

Соединение формулы /II/ или его соль можно получить с помощью известных способов или аналогичных им. Например, это соединение можно получить с помощью способа, описанного в Chemical Pharmaceutical Bulletin, 34, 3747-3761 /1986/.

Соединение формулы /III/ или его соль можно получить в соответствии с известными способами или аналогичными им способами. Например, это соединение можно получить с помощью способов, описанных в журнале "Journal of Organic Chemistry", 34, 2235 /1969/, Journal of the Organic Chemistry", 54, 5574 /1989/, Tetrahedron letters 35, 3023 /1977/, в Бюллетене химического общества Японии, 56, 2300 /1983/ и т.д.

Соль соединения /II/ или соединения /III/ по настоящему изобретению предпочтительно является физиологически приемлемой солью присоединения кислоты. Указанная выше соль включает соли, образованные с помощью неорганических кислот /например, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота/, и соли, образованные с помощью органических кислот/ например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота/.

Взаимодействие между соединением /II/ или его солью /например, одна из солей, указанных для формулы /I/ и соединением /III/ или его солью может осуществляться следующим образом. Например, соединение /II/ или его соль подвергают взаимодействию с соединением /III/ без растворителя или в растворителе, при необходимости в присутствии кислоты или подобного вещества. Такой кислотой может быть кислота Льюиса /например, хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид титана/. Количество такой кислоты обычно составляет 1 20 молей, предпочтительно 2 10 ммолей, по отношению к одному молю соединения /II/. Растворителем может быть любой обычный растворитель, используемый в химических реакциях, при условии что он не влияет на ход реакции. Например, в качестве растворителя можно использовать дихлорметан, дихлорэтан, нитробензол, сероуглерод. Температура реакции обычно составляет от -30 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC. Время реакции обычно равняется 0,5 72 ч. Соединение /III/ или его соль обычно используют в отношении 1 20 молей, предпочтительно 1 5 молей, к одному молю соединения /II/ или его соли.

соединения формулы /II/ можно вводить в соединение формулы /III/ при осуществлении вышеуказанной реакции в любое положение кольца A, в котором оно может быть замещено. Таким положением обычно является положение у атома 6, если каркасная структура соединения /III/ представляет 1, 2, 3, 4 - тетрагидрохинолин /где кольцо A является незамещенным/. Однако, также можно получить и выделить соединения, которые были образованы при введении вышеуказанной группы в другие положения /положения у атомов 5, 7 и 8/.

Полученное таким образом соединение /IV/ или его соль можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как концентрирование, регулирование показателя pH, диспропорционирование, экстракция растворителем, фракционная перегонка, перегонка, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные методы. Однако, реакционную смесь можно непосредственно использовать в качестве материала для следующей стадии реакции.

Удаление защитной группы из соединений /IV/ или его соли может производиться путем обработки соединения /IV/ или его соль выдерживают в водном растворе минеральной кислоты /например, азотная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодноватая кислота, серная кислота/ или в гидроксиде щелочного металла /например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидроксид лития/ при температуре от 10 до 150^oC, предпочтительно от 50 до 100. Такую кислоту или основание обычно используют в отношении 1-100 эквивалентов, предпочтительно 1-40 эквивалентов, к соединению /IV/ или к его соли. Крепость раствора кислоты или основания обычно соответствует 1-10 нормальности, предпочтительно 4-10 нормальности. Время реакции, которое зависит от температуры реакции, обычно составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 10 ч.

Полученное таким образом, соединение /I/ /R²=H/ можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как концентрирование, регулирование показателя pH, диспропорционирование, экстракция растворителем, фракционная перегонка, перегонка, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные методы. Однако, реакционную смесь можно непосредственно использовать в качестве исходного материала для следующей стадии реакции.

Соединение /I/, в котором R² представляет группу, не являющуюся атомом водорода, или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения /I/ /R²=H/ или его соли с соединением формулы -J¹ /V/ в которой представляет углеводородную группу, которая может быть замещена, а J¹ представляет отщепляемую группу.

Отщепляемая группа J¹ включает галоген /например, хлор, бром, иод/ C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу /например, метансульфонилокси, этансульфонилокси/ и C_6-10 арилсульфонилоксигруппу /например, бензолсульфонилокси, паратолуолсульфонилокси/.

Взаимодействие между соединением /I/ /R²=H/ или его солью и соединением /V/ осуществляется в растворителе или без растворителя и при необходимости в присутствии основания.

Указанное выше основание включает различные неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия и т.д. а также различные органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин и подобные основания. В случае применения растворителя такой растворитель может представлять низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, трет-бутанол и т.д. простые эфиры, такие как диоксан, простой эфир, тетрагидрофуран и т.д. ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол и т.д. амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфонотриамид и т.д. сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.д. которые не влияют на ход реакции. Эта реакция может осуществляться в условиях охлаждения /от 0 до 10^oC/, при комнатной температуре /от 10 до 40^oC/ или при нагревании /от 40 до 120^oC/, при этом время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 2 до 16 ч.

Соединение формулы /V/ обычно применяют в предпочтительном отношении от 0,3 до 5,0 молей одному молю соединения /I/ /R²=H/ или его соли. В случае использования основания оно обычно применяется в отношении более одного моля, предпочтительно 1,1 5 молей, к одному молю соединения формулы /I/ /R²=H/ или его соли.

При желании эту реакцию можно ускорить, осуществляя ее в присутствии иодида натрия иодида калия иодида лития или подобного вещества. В таких случаях иодид обычно используется в отношении от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1,2 до 1,5 моля, к одному молю соединения /V/. Кроме того, соединение /I/ или его соль также можно получить в результате взаимодействия формулы /VI/: в которой k, m, n, кольцо А и R² имеют указанные выше значения, или его соли с соединением формулы /VII/: в которой представляет углеводородную группу, которая может быть замещена, или ациальную группу, которая может быть замещена, J¹ имеет указанные выше значения, при наличии таких же условий, которые были описаны для реакции между соединением /I/ /R²=H/ или его солью и соединением /V/. Соединение формулы /VI/ или его соль можно получить в соответствии с указанными выше способами либо путем гидролиза соединения /I/ /R²=H/, в которой R¹ в которой R¹ представляет ацил, или его соли с использованием кислоты или основания. Реакция гидролиза может осуществляться так же, как удаление защитной группы из соединения /IV/ или его соли.

Соединение /I/ также можно получить с помощью других известных способов или аналогичных им способов /например, соединение /I/ можно получить путем восстановления соединений формулы /IV/, в которой Z представляет ацил карбоновой кислоты, при этом также может быть необходима защита и снятие защиты с таких функциональных групп m соединения /IV/, как кетон, в процессе осуществления этого способа/.

Если полученное таким образом соединение /I/ представляет свободное основание соединения, его можно превратить в соль с помощью известных методов. Если полученное соединение представляет соль, ее можно превратить в свободное соединение или в другую соль с помощью известных методов. Полученное таким образом соединение /I/ или его соль можно выделить и очистить с помощью указанных выше методов.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению воздействует на центральную нервную систему млекопитающих, обладает сильным ингибирующим действием в отношении холинэстеразы и оказывает значительное воздействие на факторы, вызывающие амнезию у людей и животных /например, у мышей/.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению демонстрирует великолепное избирательное воздействие на центральную нервную систему, не затрагивая периферическую нервную систему, по сравнению с физостигмином, и при дозах, препятствующих развитию амнезии, не вызывает побочного действия на периферическую нервную систему, такого как спазмы, слюноотделение и понос, а, если оно и оказывает такое побочное действие, то оно является минимальным. Кроме того, это соединение характеризуется большой продолжительностью действия, а также низкой токсичностью и высокой эффективностью при пероральном введении. Острая токсичность соединения /I/ или его соли по настоящему изобретению наблюдается при дозе более 100 мг/кг.

Поэтому соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению является полезным в качестве лекарственного средства, улучшающего функцию мозга у млекопитающих, включая людей.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению можно использовать для лечения таких заболеваний, как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, гиперкинез и маниакальный синдром, а также для профилактики этих заболеваний.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению обычно включается в состав вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем и может вводиться перорально или парентерально человеку и другим млекопитающим.

Такие фармацевтические составы могут предназначаться для перорального введения /например, порошки, таблетки, гранулы, капсулы и т.д./ или для парентерального введения /например, суппозитории, инъекции/. Эти лекарственные препараты можно изготовить известными методами. Хотя доза зависит от типа заболевания и симптомов, требующих лечения, обычная дневная доза для перорального введения для взрослых составляет от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг и предпочтительнее от 0,3 до 10 мг.

Приводимые ниже справочные примеры, рабочие примеры, примеры составов и испытательные примеры предназначены для дальнейшей более детальной иллюстрации настоящего изобретения, и их ни в коем случае нельзя рассматривать как примеры, ограничивающие объем этого изобретения.

В примерах и справочных примерах элюирование при выполнении хроматографии на колонках производили в условиях контроля посредством тонкослойной хроматографии, если нет специального указания. Контроль посредством тонкослойной хроматографии осуществляется с использованием кизельгеля Мерк 60 F₂₅₄E. Мерк/ в качестве пластинки для тонкослойной хроматографии, растворителя для колоночного элюирования в качестве проявляющего раствора и ультрафиолетового детектора для обнаружения. В качестве дополнительного метода обнаружения применяли метод, в соответствии с которым пятно на пластинке для тонкослойной хроматографии опыляли 48% HBr, нагревали для осуществления гидролиза, опыляли нингидрином и вновь нагревали, при этом изменение окраски в красный красновато-фиолетовый цвет регистрировали как положительную реакцию. Таким образом идентифицировали и собирали фракции, содержащие целевое соединение. Если нет специального указания, то в качестве силикагеля для хроматографии использовали кизельгель Мерк 60 /от 70 до 230 меш/ /Е. Мерк//.

Термин "температура окружающей среды" или "комнатная температура" обычно означает температуру от 5^oC до 40^oC, а термин "атмосферное давление" означает давление, примерно равное одной атмосфере.

Если нет специального указания, то означает массовые проценты.

Справочный пример1.

1-ацетил-6-[3-/1-ацетилпиперидин -4- ил] -1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /I/ в 300 мл уксусной кислоты растворяли 33 г этил- -/пиридин-4-ил/акрилата и производили каталитическую гидрогенизацию с использованием оксида платины в качестве катализатора, при атмосферном давлении и температуре от 70 до 80^oC. После добавления 40 мл уксусного ангидрида катализатор отфильтровывали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и нейтрализовали карбонатом калия, после чего продукт реакции экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли, в результате чего было получено 44,8 г масляного продукта.

/2/ В 200 мл метанола растворяли 42,0 г вышеуказанного масляного соединения, после чего добавляли раствор 12,7 г гидроксида калия в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали 1,5 часа при температуре 50^oC и 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали концентрированной хлористоводородной кислотой и отгоняли растворитель. К остатку добавляли метанол, после чего нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и образовавшиеся неочищенные кристаллы собирали фильтрованием, что позволило получать 27 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропиловой кислоты/ температура плавления 201-206 ^oC/.

/3/ К 20 мл тионилхлорида добавляли 3,8 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропионовой кислоты в виде небольших порций при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали в течение 5 мин. Избыток тионилхлорида отгоняли и к твердому остатку добавляли 15 г сероуглерода и 3,1 г 1-ацетил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, после чего постепенно добавляли 10,7 г безводного хлорида алюминия при комнатной температуре. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии / элюент смесь этилацетат и метанола 40 1 /в объемном отношении//, что позволило получить 1,4 г бесцветного масла.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈N₂O₃ Высчитано: C 70,76 H 7,92 N 7,86.

Обнаружено: C 70,68 H 7,80 N 7,64.

Справочный пример 2.

1-ацетил-6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил-] 1,2,3,4-тетрагидрохинолин /А/ и 1-ацетил-7-[3-/1-ацетилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /B/ /1/ К 100 мл тионилхлорида добавляли 26 г 3- /1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропионовой кислоты, полученной в соответствии со справочным примером 1 3 /2/, в виде небольших порций при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего избыток тионилхлорида отгоняли, а твердый остаток промывали простым диэтиловым эфиром, что позволило получить 26,4 г 3- /1-ацетилпиперидин-4-ил/-пропионилхлорида в виде бледно-желтого порошка.

/2/ К смеси 42,5 Г 1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинозина и 30 мл сероуглерода добавляли 71 г безводного хлорида алюминия, после чего добавляли 26,4 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/пропионилхлорида при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывали также, как в справочном примере 1-/3/, в результате чего было получено 25 г смеси 1-ацетило-6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил-] 1,2,3,4-тетрагидрохинолина /А/ и 1-ацетил-7-[3-/1-ацетилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил]-1