Производные арилсульфонамида, их смеси изомеров или индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые аддитивные соли с основаниями и фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью

Производные арилсульфонамида, их смеси изомеров или индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые аддитивные соли с основаниями и фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью

Реферат

 

Использование: в химико -фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные арилсульфонамида формулы I, где R₁ - бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, нитро, метилом, метоксилом или трифторметилом, или дизамещенный атомами хлора или метоксилом, R₂ - водород или метил, R₃ пиридил, R₄ и R₅ - водород или вместе означают углерод-углеродную связь, R₆ - гидроксил или метоксил, A группа формул 2-4, где R₇ и R₈ - водород или вместе означают метилен или этилен, X-N-метилиминогруппа или атом серы, причем группа chr₇ связана с группой NR₂, B-углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, их смеси изомеров, индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые аддитивные соли с основаниями, если R₆ означает гидроксил и фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью, содержащая эффективное количество соединения формулы I, где R₂-атом водорода при указанных значениях R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, A B и X, Структура соединения 1 и групп 2, 3, 4 приведены в формуле изобретения. 2 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым производным арилсульфонамида, имеющим, в частности, ценные фармакологические свойства, более конкретно к производным арилсульфонамида общей формулы (I) где R₁ бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом, фенил, дизамещенный атомами хлора или метоксигруппами, R₂ атом водорода, метил, R₃ пиридил, R₄ и R₅ атомы водорода или вместе означают углерод-угдеродную связь, R₆ гидроксил, метоксил, A группа формул где R₇ и R₈ атом водорода или вместе означают метиленовую или этиленовую группу X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -chr₇ связана с группой -NR₂-, B углерод-углеродная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, их смесям изомеров или индивидуальным изомерам и физиологически переносимым аддитивным солям с основаниями, если R₆ означает гидроксил, которые в частности имеют антитромбическое действие.

Известно применять производные арилсульфонамида, например 3-(4-(2-бензол-сульфонамино-этил)-бензоил)пропионовую кислоту, в качестве антитромботического средства (см. EP 194 548, C 07 C 143/79, 1986).

Задачей изобретения является получение новых производных арилсульфонамида с улучшенным антитромбическим действием.

Поставленная задача решается производными арилсульфонамида вышеприведенной формулы (I), их смесями изомеров или индивидуальными изомерами и его физиологически переносимыми аддитивными солями с основаниями, если R₆ означает гидроксил.

Новые производные арилсульфонамида можно получать известными способами, часть которых описана в примерах получения производных арилсульфонамида.

Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью, которая, кроме фармацевтически приемлемого носителя, содержит в качестве активного вещества производное арилсульфонамида общей формулы (Ia) где R₁ тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, метилом или трифторметилом, или дизамещенный атомами хлора или метоксилом, R₂ атом водорода, R₃ пиридил, R₄ и R₅ атомы водорода или вместе означают углерод-углеродную связь, R₆ гидроксил или метоксил, A группа формул R₇ и R₈ атом водорода или вместе означают метилен или этилен, X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -chr₆- связана с группой -NR₂-, и B углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, в эффективном количестве.

Предлагаемую фармацевтическую композицию готовят известными приемами, например, смешиванием ингредиентов, в случае необходимости, при нагревании.

Как уже указывалось выше, новые соединения формулы (I) проявляют антитромботическое действие, что подтверждается результатами следующего опыта, в котором исследовались следующие новые соединения А Щ и известное соединение Z: А 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Б 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота В 6-(2-(4-хлорбензолсульфонамино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфонамино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексеновая кислота Д 6-(4-(2-(4-трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота E 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Ж 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота З 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота И 6-(4-(2-(2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота К 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Л 7-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота М 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Н 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота О 6-(2-(4-фторбензолвульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота П 6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Р 6-(2-бензолсульфониламино-индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота С 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Т сложный метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты У 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота Ф. 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота Х сложный метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновой кислоты Ц 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил))-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Ч 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Ш 6-(5-(2-(4-хлобензолсульфониламино)этил-тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота Щ 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота и Z 3-(4-(2-бензолсульфониламино-этил)-бензоил)пропионовая кислота (это соединение известно из ЕР 0 194 548, C 07 C 143/79, 1986).

Методика Методом Борна и Кросса (J. Physiol. 170, 397 (1964 г.)) в богатой тромбоцитами плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови добавляют цитрат натрия (3,14%) в объемном соотношении 1:10.

Индуцированная коллагеном агрегация Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, где установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.

Количество коллагена выбирают по возможности минимальным, чтобы получалась необратимо проходящая кривая. Используют торговый коллаген инофирмы Гормонхеми, ДЕ.

Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при 37^oC в течение 10 мин.

По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД₅₀, относящуюся к 50% -ному изменению оптической плотности, то есть задержки агрегации.

Ниже приведены найденные результаты: Исследуемое соединение N ЭД₅₀ [мкмоль/л] А 0,3 Б 0,15 В 0,3 Г 1,2 Д 0,1 Е 2,7 Ж 2,5 З 0,7 И 0,62 К 2,6 Л 1,5 М 0,56 Н 0,4 О 1,8 П 2,0 Р 1,9 С 2,0 Т 1,0 У 2,2 Ф 1,8 Х 2,0 Ц 1,8 Ч 1,1 Ш 1,2 Щ 1,9 Z (известно) 3,0 Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Необходимая для получения соответствующего действия дозировка, целесообразно составляет 2-4 раза в день 0,3-4 мг/кг, предпочтительно 0,3-2 мг/кг веса тела. Для этого новые соединения формулы I, в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами, можно вырабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирсодержащими веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки суспензии или суппозитории.

Нижеследующие примеры поясняют получение новых производных арилсульфонамида общей формулы (I).

Пример 1 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота 2-(п-хлорбензолсульфониламино)этилбензол К смеси 150 мл этиленхлорида и 150 мл воды прибавляют 30,3 г 2 -фенилэтиламина, 12 г гидроокиси натрия и 0,5 г бромида тетрабутиламмония. Размешивая, к этой смеси порциями прибавляют 65,5 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты. По истечении 30 мин органическую фазу отделяют, сгущают и остаток перекристаллизовывают из толуола.

Выход: 65 г (88% от теоретического) точка плавления: 90^oC.

б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетон К 100 г трихлорида алюминия медленно прибавляют 25,5 мл диметилформамида так, чтобы температура не превышала 70^oC. К этой смеси прибавляют 35,6 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 49 г 2-(4-хлорбензолсульфониламино)этиленбензола и нагревают в течение 2 ч до 100^oC. Реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 40:1.

Выход: 16,7 г (25% от теоретического), точка плавления: 150-152^oC.

C₂₀H₁₇ClN₂O₃S (400,91) рассчитано: C 59,92; H 4,28; N 6,99 найдено: C 60,06; H 3,98; N 6,87 в) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота К суспензии 6,7 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония и 4,5 г трет. -бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана при 0^oC прибавляют 4,0 г 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-фенил-3-пиридилкетона и в течение 2 ч перемешивают. Реакционную смесь разлагают добавлением ледяной воды и промывают толуолом. Водную фазу подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20: 1. Содержащую продукт фракцию сгущают, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и добавлением 2 мл циклогексиламина выделяют циклогексиламмониевую соль.

Выход: 1,9 г (36% от теоретического), точка плавления: 95^oC (разложение).

C₂₅H₂₅ClN₂S x 1/2 циклогексиламина (534,61) рассчитано: C 62,91; H 5,94; N 6,55 найдено: C 62,80; H 6,03; N 6,72 Пример 2 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 1-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)нафталин Получается из 1-(2-аминоэтил)нафталина и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты аналогично примеру 1а. Очистку сырого продукта осуществляют путем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и циклогексана в соотношении 2:1.

Выход: 92% от теоретического, точка плавления: 98-99^oC C₁₈N₁₆ClNO₂S (345,87) рассчитано: C 62,51; H 4,66; N 4,05 найдено: C 62,39; H 4,68; N 3,86 б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-3-пиридил-кетон Получается из гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 1-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)нафталина аналогично примеру 1б. Очистку сырого продукта осуществляют путем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента этиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1.

Выход: 22% от теоретического, смола, значение R_f: 0,41 (силикагель; смесь этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты 3:1) C₂₄H₁₉ClN₂O₃S (450,96) рассчитано: C 63,92; H 4,25; N 6,21 найдено: C 64,54; H 4,43; N 6,01 в) 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается из 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил-нафтил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 1в, однако без образования циклогексиламиновой соли.

Выход: 43% от теоретического, смола, значение Rf:0,52 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты 4:1) C₂₉H₂₇ClN₂O₄S (535,09) рассчитано: C 65,10; H 5,09; N 5,24 найдено: C 64,91; H 5,35; N 5,20 Пример 3 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил-3-пиридил-кетон К раствору 14,1 г 2-(2-(4-фторбензолсульфониламино)-этил)-N-метил-пиррола в 100 мл толуола и 50 мл диметилформамида порциями прибавляют 9.8 гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20:1.

Выход: 4,6 г (24% от теоретического), точка плавления: 140^oC C₁₉H₁₈FN₃O₃S (387,44) рассчитано: C 58,90; H 4,68; N 10,85 найдено: C 58,62; H 4,52; N 10,70 б) 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается из 5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил-3-пиридилкетона, и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфиния аналогично примеру 1в), сырой продукт очищают однако путем перекристаллизации из смеси воды и изопропанола.

Выход: 55% от теоретического, точка плавления: 190^oC C₂₄H₂₆FN₃O₄S (471,56) рассчитано: C 61,13; H 5,56; N 8,91 найдено: C 61,23; H 5,72; N 9,00 Пример 4 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота а) 2-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен Получается аналогично примеру 1а) из 2-(2-аминоэтил)-тиофена и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты.

Выход: 69% от теоретического, точка плавления: 93^oC C₁₂H₁₂ClNO₂S₂ (301,83) рассчитано: C 47,75; H 4,01; N 4,64 найдено: C 47,75; H 3,88; N 4,45 б) 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-3-пиридилкетон К суспензии 20 г хлорида алюминия и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты в 150 мл этиленхлорида каплями прибавляют раствор 15 г 2-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофена в 50 мл этиленхлорида. Нагревают в течение 90 мин до 50^oC, реакционную смесь подают на лед, отсасывают осадок и перекристаллизовывают из метанола.

Выход: 3,7 г (17% от теоретического), точка плавления: 154-160^oC C₁₈H₁₅ClN₂O₃S1/2HCl (433,06) рассчитано: C 49,92; H 3,58; N 6,47 найдено: C 50,29; H 3,82; N 6,38 в) 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота Получается аналогично примеру 1в) из 5-(2-(4-хлорбенолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония, однако после хроматографии на колонне перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 20% от теоретического, точка плавления: 138^oC C₂₃H₂₃ClN₂O₄S (491,04) рассчитано: C 56,26; H 4,72; N 5,71 найдено: C 56,24; H 4,67; N 5,70 Пример 5 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил -3-пиридилкетон Получается аналогично примеру 1б) из 2-ацетиламинотетралина и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты.

Выход: 35% от теоретического, смола, значение Rf: 0,28 (силикагель; этиленхлорид/этанол 10:1, C₁₈H₁₈N₂O₂ (294,40) рассчитано: C 73,45; H 6,16; N 9,52 найдено: C 73,38; H 6,23; N 9,26 б) 2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетон Смесь 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетона в течение 20 ч в 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Растворитель отводят и остаток обрабатывают хлорангидридом 4-хлорбензолсульфокислоты согласно примеру 1а).

Выход: 35% от теоретического, точка плавления: 152-155^oC (этиловый эфир уксусной кислоты) C₂₂H₁₉ClO₃S (426,94) рассчитано: C 61,89; H 4,49; N 6,56 найдено: C 61,92; H 4,45; N 6,46 в) 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 1в) из смеси 2-(4-хлобензолсульфонлиамино)тетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенил-фосфония, однако без образования циклогексиламиновой соли.

Выход: 93% от теоретического, смола, значение Rf: 0,30 (силикагель; этиленхлорид/этанол 10:1 C₂₇H₂₇ClN₂O₄S (511,07) рассчитано: C 63,46; H 5,33; N 5,48 найдено: C 63,29; H 5,31; N 5,22 Пример 6 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гексановая кислота Смесь 2,36 г 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты, 0,4 г гидроокиси натрия и 1 г 10% -ного палладия на угле в 50 мл метанола при давлении водорода 5 бар подвергают гидрированию. Затем от катализатора отфильтровывают, сгущают, остаток разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 2 г (85% от теоретического), Точка плавления: 146-149^oC рассчитано: C 60,88; H 5,96; N 8,87 найдено: C 61,11; H 6,02; N 8,93 Пример 7 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 2-Ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетон К 150 г хлорида алюминия и 31 мл диметилформамида при 70^oC порциями прибавляют 42,7 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. К этой смеси порциями прибавляют 35 г 2-ацетиламиноиндана. После дальнейшего нагревания смеси при 80^oC по истечении 2 часов охлаждают и смесь подают на 200 г льда и 100 мл концентрированной соляной кислоты. Кислый раствор осторожно нейтрализуют натровым щелоком и затем экстрагируют 4 x 250 мл хлороформа. Органические фазы собирают, сушат над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе.

Выход: 43 г (76% от теоретического), точка плавления: 165-167^oC C₁₇H16N₂O₂ (280,32) рассчитано: C 72,84; H 5,75; N 9,99 найдено: C 72,70; H 5,72; N 9,75 б) 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетон 51 г 2-ацетиламино-индан-5-ил-3-пиридилкетона и 250 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником. Раствор концентрируют и его значение pH добавлением 15 N натрового щелока доводят до 12. Выделившийся осадок промывают водой и перекристаллизовывают из 100 мл изопропанола.

Выход: 42 г (97% от теоретического), точка плавления: 205^oC (разложение), C₁₅H₁₄N₂O (238,29) рассчитано: C 75,61; H 5,92; N 11,75 найдено: C 75,44; H 6,04; N 11,85 в) 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетон 21 г 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетона и 18,9 г хлорангидрида п-толуолсульфонкислоты растворяют в 250 мл метиленхлорида. Затем каплями прибавляют 9,2 г триэтиламина. По истечении 4 ч суспензию упаривают досуха. Остаток суспендируют в воде, подщелачивают натровым щелоком и затем отсасывают.

Выход: 30,4 г (88% от теоретического), точка плавления: 225-228^oC C₂₂H₂₀N₂O₃S (392,47) рассчитано: C 67,33; H 5,14; N 7,14 найдено: C 67,12; H 5,16; N 6,95 г) 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 5 г 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетона прибавляют к суспензии 8 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония и 5,6 г трет.-бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота. Суспензию в течение дальнейших 2 ч перемешивают при 0^oC, затем подают на воду и промывают водой. Водную фазу подкисляют 3 N муравьиной кислоты и выделившийся осадок поглощают в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают на ротационном испарителе. Полученное масло подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 3,4 г (56% от теоретического), точка плавления: 150-156^oC C₂₇H₂₈N₂O₂O₄S (476,59) рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88 найдено: C 67,90; H 6,10; N 5,82 Пример 8 Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 6-(2-ацетиламино-индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-ен-карбоновая кислота 11,1 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и 8,0 г трет.-бутилата калия подают в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре 10^oC перемешивают под атмосферой азота. Затем порциями прибавляют 5,6 г 2-ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетона и при комнатной температуре перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь подают на ледяную воду и промывают толуолом. Значение pH водной фазы добавлением 3 N соляной кислоты доводят до 5. Выделившийся при этом осадок поглощают в метиленхлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе. Смесь продукта подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота 94:5:1.

Выход: 7,2 г (99% от теоретического), масло, значение R_f: 0,20 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота 94:5:1) б) Метиловый эфир 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты 3,1 г 6-(2-ацетиламиноиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 20 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 15 часов нагревают с обратным холодильником и затем упаривают на ротационном испарителе. Остаток подают в 50 мл метанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе досуха. Остаток поглощают в 1 N натрового щелока и его значение pH устанавливают 10. Затем экстрагируют 3 x 50 мл метиленхлорида, органическую фазу сушат и упаривают на ротационном испарителе.

Выход: 2,45 г (50% от теоретического), смола, значение R_f: 0,50 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак 2:5: 2:1) C₂₁H₂₄N₂O₂ (336,44) рассчитано: C 74,97; H 7,19; N 8,33 найдено: C 75,00; H 7,01; N 8,11 в) Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты 3,4 г метилового эфира 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты вместе с 3,3 г хлорангидрида 4-бромбензолсульфоновой кислоты подают в 40 мл хлороформа и порциями прибавляют при комнатной температуре 1,8 г триэтиламина. По истечении 30 мин раствора промывают водой, сушат и упаривают на ротационном испарителе. Желтое масло подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:2.

Выход: 4,5 г (81% от теоретического), смола, значение R_f: 0,25 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) C₂₇H₂₇BrN₂O₄S (555,48) рассчитано: C 58,38; H 4,90; N 5,04 найдено: C 58,30; H 5,16; N 4,94 Аналогично получают нижеследующие соединения: Метиловый эфир 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты смола, значение R_f: 0,32 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) C₂₇H₂₇ClN₂O₄S (511,03) рассчитано: C 63,46; H 5,32; N 5,48 найдено: C 63,58; H 5,49; N 5,35 Метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты смола, значение R_f: 0,82 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак 2:5: 2:1) C₂₇H₂₇FN₂O₄S (494,58) рассчитано: C 65,57; H 5,50; N 5,66 найдено: C 65,39; H 5,78; N 5,48 метиловый эфир 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты смола, значение R_f: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) C₂₇H₂₆Cl₂N₂O₄S (545,48) рассчитано: C 59,45; H 4,80; N 5,14 найдено: C 59,41; H 5,02; N 5,96 метиловый эфир 6-(2-(4-нитробензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты смола, значение R_f: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) C₂₇H₂₇N₃O₆S (521,59) рассчитано: C 62,17; H 5,22; N 8,06 найдено: C 62,22; H 5,45; N 7,90 метиловый эфир 6-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты смола, значение R_f: 0,20 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1) C₂₇H₂₈N₂O₄S (476,59) рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88 найдено C 67,98; H 6,07; N 5,60 Пример 9 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 3,7 г метилового эфира 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 30 мл этанола и 1 мл 15 N натрового щелока в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником. Охлажденный раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток поглощают в воде и промывают 30 мл метиленхлорида. Затем pH водной фазы добавлением соляной кислоты доводят до 4. Выделившийся осадок промывают и сушат.

Выход: 3,2 г (88% от теоретического), точка плавления: 83-102^oC C₂₅H₂₆BrN₂O₄S (541,46) рассчитано: C 57,68; H 4,45; N 5,17 найдено C 57,58; H 4,64; N 4,99 Аналогично получают нижеследующие соединения: 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 83-98^oC C₂₆H₂₅ClN₂O₄S (497,01) рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64 найдено: C 62,64; H 5,02; N 5,57 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 73-90^oC C₂₆H₂₅FN₂O₄S (480,55) рассчитано: C 64,98; H 5,24; N 5,83 найдено: C 64,85; H 5,23; N 5,76 6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 67-90^oC C₂₄H₂₄N₂O₄S₂ (468,58) рассчитано: C 61,52; H 5,16; N 5,98 найдено: C 61,38; H 5,04; N 5,70 6-(2-бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 70-97^oC C₂₆H₂₆N₂O₄S (462,58) рассчитано: C 67,51; H 5,67; N 6,06 найдено: C 67,44; H 5,87; N 6,18 6-(2-(4-нитробензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 73-92^oC C₂₆H₂₅N₃O₆S (507,56) рассчитано: C 61,53; H 4,96; N 8,28 найдено: C 61,45; H 5,06; N 8,18 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 79-100^oC C₂₆H₂₄Cl₂N₂O₄S (531,45) рассчитано: C 58,76; H 4,55; N 5,27 найдено: C 58,78; H 4,65; N 5,11 Пример 10 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламиноэтил)фенил-6-(3-пиридил)-6-гексановая кислота а) 4-(2-Ацетиламиноэтил)фенил-3-пиридилкетон К 180 г хлорида алюминия прибавляют 35 мл диметилформамида, причем температура повышается до 70^oC. Затем прибавляют 66,8 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и затем 49 г 2-ацетиламиноэтилбензола при 70^oC. По истечении 2 ч охлаждают и прибавляют 60 мл этиленхлорида. Затем выливают на ледяную воду и 180 мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу добавлением натрового щелока подщелачивают и экстрагируют 3 x 100 мл этиленхлорида. Органическую фазу сушат и упаривают на ротационном испарителе.

Выход: 70,4 г (87% от теоретического), масло, значение R_f: 0,74 (силикагель; этиленхлорид/метанол 9:1) C₁₆H₁₆N₂O₂ (268,32) рассчитано: C 71,62; H 6,01; N 10,44 найдено: C 71,82; H 6,20; N 10,30 б) 6-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 7 г) из 4-(2-ацетиламиноэтил)-фенил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбкосибутил-трифенилфосфония.

Выход: 57% от теоретического, точка плавления: 80-85^oC C₂₁H₂₄N₂O₃ (352,4) рассчитано: C 71,57; H 6,86; N 7,95 найдено: C 71,23; H 7,06; N 7,94 Аналогично получают следующие соединения: 5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновая кислота Выход: 87% от теоретического, смола, значение R_f: 0,35 (силикагель; хлороформ/метанол 10:1) C₂₀H₂₂N₂O₃ (338,4) рассчитано: C 70,98; H 6,55; N 8,28 найдено: C 70,79; H 6,39; N 7,88 7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновая кислота Выход: 49% от теоретического, смола, значение R_f: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₂H₂₆N₂O₃ (366,5) рассчитано: C 72,11; H 7,15; N 7,64 найдено: C 71,82; H 7,41; N 7,58 в) 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота 7,05 г 60(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 85 мл 0,7 N натрового щелока и при температуре 40^oC с помощью 1 г палладия на угле подвергают восстановлению. После отсасывания катализатора подкисляют до значения pH 6 и выделившееся масло поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты и сгущают. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола.

Выход: 4,7 г (66% от теоретического), точка плавления: 135-139^oC C₂₁H₂₆N₂O₂ (354,5) рассчитано: C 71,16; H 7,39; N 7,90 найдено: C 70,85; H 7,50; N 7,85 Аналогично получают нижеследующие соединения: 5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Выход: 58% от теоретического, смола, значение R_f: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол 10:1) C₂₀H₂₄N₂O₃ (340,4) рассчитано: C 70,56; H 7,11; N 8,23 найдено: C 70,40; H 6,97; N 7,94 7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Выход: 98% от теоретического, смола, значение R_f: 0,43 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₂H₂₈N₂O₃ (368,5) рассчитано: C 71,71; H 7,66; N 7,60 найдено: C 71,58; H 7,77; N 7,22 г) 6-(4-(2-аминоэтил)фенил-6-(3-пиридил)гексановая кислота 4,0 г 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановой кислоты в течение 18 ч с 50 мл полуконцентрированной кислоты кипятят с обратным холодильником. Затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием метанола.

Выход: 2,3 г (66% от теоретического), смола, значение R_f: 0,27 (силикагель/метанол) C₁₉H₂₄N₂O₂ (312,4) рассчитано: C 73,05; H 7,74; N 8,97 найдено: C 72,81; H 7,63; N 8,83 Аналогично получают нижеследующие соединения: 5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Выход: 96% от теоретического, смола, значение R_f: 0,33 (силикагель/метанол) C₁₈H₂₂N₂O₂0,5 HCl (317,1) рассчитано: C 68,17; H 7,43; N 9,39 найдено: C 68,27; H 7,31; N 8,99 7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Выход: 96% от теоретического, смола, значение R_f: 0,59 (силикагель/метанол) C₂₀H₂₆N₂O₂ (326,4) рассчитано: C 73,59; H 8,03; N 8,58 найдено: C 73,48; H 8,00; N 8,37 д) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота 1,9 г 6-(4-(2-аминоэтил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановой кислоты суспендируют в 150 мл диоксана и прибавляют 20 мл 5%-ного раствора карбоната калия. К этой смеси при комнатной температуре прибавляют 1,54 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты в 20 мл диоксана. По истечении 5 ч упаривают на ротационном испарителе досуха, остаток поглощают в небольшом количестве натрового щелока и осаждают разбавленной уксусной кислотой. Осадок собирают, сушат и подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента хлороформа и метанола в соотношении 10:1.

Выход: 1,8 г (61% от теоретического, смола, значение R_f: 0,48 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₅H₂₇ClN₂O₄S (487,03) рассчитано: C 61,65; H 5,59; N 5,79 найдено: C 61,59; H 5,40; N 5,74 Аналогично получают нижеследующие соединения: 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота Выход: 11% от теоретического, смола, значение R_f: 0,53 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₅H₂₇FN₂O₄S (470,60) рассчитано: C 63,81; H 5,78; N 5,95 найдено: C 63,75; H 5,92; N 5,80 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Выход: 12% от теоретического, смола, значение R_f: 0,55 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₆H₂₉N₂O₄S (466,60) рассчитано: C 66,93; H 6,48; N 6,00 найдено: C 66,81; H 6,57; N 5,94 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота Выход: 24% от теоретического, смола, значение R_f: 0,34 (силикагель; хлороформ/метанол10:1) C₂₅H₂₇BrN₂O₄S (531,50) рассчитано: C 56,50; H 5,12; N 5,27 найдено: C 56,41; H 5,31; N 5,17 Пример 11 5-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты.

Выход: 28% от теоретического, смола, значение R_f: 0,33 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₄H₂₅FN₂O₄S (456,50) рассчитано: C 63,14; H 5,52; N 6,94 найдено: C 63,04; H 5,60; N 5,96 Пример 12 5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)-фенил-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты.

Выход: 21% от теоретического, точка плавления: 70^oC C₂₄H₂₅ClN₂O₄S (473,00) рассчитано: C 60,94; H 5,33; N 5,92 найдено: C 61,01; H 5,35; N 5,70 Пример 13 7-(4-(2-(4-толуолбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Получается аналогично примеру 10д) и з7-(4-(2-аминоэтил)-фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты.

Выход: 78% от теоретического, смола, значение R_f: 0,42 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₇H₃₂N₂O₄S (480,60) рассчитано: C 67,47; H 6,71; N 5,83 найдено: C 67,34; H 6,71; N 5,74 Пример 14 7-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Получается аналогично примеру 13 из 7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты.

Выход: 66% от теоретического, смола, значение R_f: 0,20 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1) C₂₆H₂₉FN₂O₄S (484,6) рассчитано: C 64,44; H 6,03; N 5,72 найдено: C 64,48; H 5,99; N 5,72 Пример 15 Метиловый эфир 5-(4-2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты 2,0 г 5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты растворяют в 30 мл метанола и прибавляют 3 мл тионилхлорида при 0^oC. Раствор перемешивают в течение ночи, затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем.

Выход: 1,1 г (53% от теоретического), смола, значение R_f: 0,65 (силикагель; хлороформ/метанол=95:5) C₂₆H₂₉ClN₂O₄S (501,1) рассчитано: C 62,33; H 5,83; N 5,59 найдено: C 62,36; H 6,01; N 5,42 Пример 16 Метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновой кислоты 3,7 г 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты растворяют в 30 мл метанола, в которую вводят высушенный хлористый водород. Раствор перемешивают в течение ночи и затем упаривают на ротационном испарителе. Охлаждая льдом, добавлением водного раствора карбонила калия выделяют основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем.

Выход: 2,5 г (52% от теоретического), смола, значение R_f: 0,53 (силикагель; толуол/диоксан/этанол и уксусная кислота9:1:1:0,6) C₂₆H₂₅ClN₂O₄S (497,01) рассчитано: C 62,80; H 5,10; N 5,60 найдено: C 62,67; H 5,39; N 5,40 Аналогично получают следующее соединение: Метиловый эфир 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновой кислоты Выход: 73% от теоретического, смола, значение R_f: 0,31 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир/уксусная кислота=1,1) C₂₈H₂₉ClN₂O₄S (525,06) рассчитано: C 64,05; H 5,56; N 5,33 найдено: C 64,45; H 6,15; N 5,05 Пример 17 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота Получается из метилового эфира 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты путем гидролиза натровым щелоком.

Выход: 95% от теоретического, точка плавления: 94-114^oC C₂₅H₂₃ClN₂O₄S (482,98) рассчитано: C 62,20; H 4,80; N 5,80 найдено: C 62,14; H 4,70; N 5,81 Аналогично получают следующее соединение: 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота Выход: 94% от теоретического, точка плавления: 66-90^oC C₂₇H₂₇ClI₂O₄S (511,03) рассчитано: C 63,50; H 5,30; N 5,50 найдено: C 63,65; H 5,29; N 5,30 Пример 18 (Z)- и (E)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 1,9 г метилового эфира 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 70:30: 5. Первой полученной фракций является Z-изомер. Полученные таким образом сложные (Z)- и (E)-эфиры аналогичны примеру 17 гидролизуют натровым щелоком.

(Z-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Выход: 200 мг (10% от теоретического), Точка плавления: 70-100^oC C₂₆H₂₅ClN₂O₄S (497,01) рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64 найдено: C 62,72; H 5,24; N 5,47 (Е)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-