N-фенилалкилазамещенные производные -аминокарбоксамида, способ их получения, фармакологически активная композиция на их основе и способ предупреждения развития болезни

N-фенилалкилазамещенные производные -аминокарбоксамида, способ их получения, фармакологически активная композиция на их основе и способ предупреждения развития болезни

Реферат

 

Изобретение относится к производным N-фенил-алкил-замещенного альфа-аминокарбоксамида формулы (1): где R - представляет собой фурил, тиенил, пиридил или незамещенный или замещенный фенил; A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-группу, в которой X является -O-, -S- или -NR₄-; R₁, R₂, R₃, R₄, n, m, p определены в описании изобретения; и R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом, и к их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения обладают способностью к воздействию на центральную нервную систему, а поэтому могут быть использованы в качестве противоэпилептических средств, средств против паркинсонизма, нейрозащитных средств, антидепрессантов, спазмолитических и/или снотворных средств для лечения человека и животных. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к N-фенилалкилзамещенным производным аминокарбоксамида, к использованию указанных соединений в качестве терапевтических средств, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения.

Другие производные N-замещенных -аминокарбоксамида известны специалистам как соединения, обладающие фармакологическими свойствами [1] Соединения, описанные в указанном патенте, используются для лечения и профилактики таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и атеросклероз; кроме того, они используются также при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Кроме того, производные замещенных аминокислот известны как ингибиторы энкофалиназы, анальгетики и гипотензивные средства [2] Помимо этого, в [3] раскрываются производные замещенного глицина и аланина. Эти соединения, согласно указанному документу, используются в качестве аналгетиков для перорального введения.

При работе над настоящим изобретением было установлено, что N-фенилалкил замещенные производные альфа-аминокарбоксамида общей формулы (1), определенные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли являются активными антиэпилептическими средствами, средствами против паркинсонизма, нейрозащитными средствами, антидепрессантами, спазмолитическими средствами и/или снотворными средствами.

Соответственно, настоящее изобретение относится, во-первых, к способу предупреждения развития судорожных состояний и повышения нейрозащитных свойств организма путем введения лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (1) где R представляет собой пиридил, тиенил или фурил, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄ алкокси или CF₃; A представляет собой -(CH₂) или -(CH₂)_p-X- группу, где p 0 или целое от 1 до 4, а X представляет собой -O-, -S- или -NH; R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₄-алкил; n 0 или 1; R₃ представляет собой водород или C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидрокси-группой; R₄ представляет собой водород; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆-циклоалкил; каждый R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или C₁-C₄-алкил; или его фармацевтически приемлемой соли, взятое в эффективном количестве.

Указанные соединения и их соли в дальнейшем будут именоваться "активными соединениями" и "соединениями настоящего изобретения".

Настоящее изобретение включает в себя также указанное соединение формулы 1 и все возможные оптические изомеры соединений формулы (1) и их смеси, а также метаболиты соединений общей формулы (1). В объем настоящего изобретения также входят фармацевтически приемлемые биопредшественники и пролекарства соединений формулы (1), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (1), но которые, тем не менее, могут непосредственно или опосредованно превращаться in vivo в соединение формулы (1) при введении их человеку.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений (1) являются кислые аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как азотная, соляная, бромистоводородная, серная, перхлорная и фосфорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, щавелевая, малоновая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метасульфоновая и салициловая кислоты.

Алкильная, алкиамино, алкилтио и алкокси-группы могут быть прямыми или разветвленными группами. Если R₅ и R₆ оба являются алкильными группами, то алкильная группа, представленная R₅, и алкильная группа, представленная R₆, могут быть одинаковыми или различными. Атомом галогена являются предпочтительно атом фтора, хлора или брома, а особенно предпочтительно, атомы фтора или хлора.

C₁-C₈-алкильной группой является предпочтительно C₁-C₆-алкильная группа.

C₁-C₆-алкильной группой является предпочтительно C₁-C₄-алкильная группа.

C₁-C₄-алкильной группой является, например, метил, этил, пропил, изопропил, 5-бутил или трет-бутил, а предпочтительно метил или этил.

C₁-C₆-алкокси группой является, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, а предпочтительно, метокси или этокси.

C₃-C₈-циклоалкильной группой является предпочтительно циклопентил, циклогексил или циклогептил.

C₃-C₆-циклоалкильным кольцом является предпочтительно циклопропиловое или циклопентиловое кольцо.

Тиениловым кольцом является, например, 2- или 3-тиениловое кольцо.

Пиридиловым кольцом является, например, 2-, 3- или 4-пиридиловое кольцо, а предпочтительно, 3-пиридиловое кольцо.

Фуриловым кольцом является, например, 2- или 3-фуриловое кольцо.

Замещенным фенильным кольцом является предпочтительно кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными независимо от атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила.

Если в -(CH₂)_m-, -(CH₂)_p- или -(CH₂)_q-группа m, p и/или q является больше 1, то такая группа может прямой или разветвленной алкиленовой группой, -(CH₂)_m- группой является, например, -CH(R₁₄)-группа, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, или -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-группа.

C₁-C₄-алкильной группой, замещенной гидрокси, является предпочтительно, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил.

C₁-C₄-алкильной группой, замещенной фенильным кольцом, является предпочтительно бензильная или фенетильная группа.

m предпочтительно равно 1 или 2.

Каждое из p и q является целым числом от 1 до 4, а предпочтительно 1 или 2.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), где: R является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила; A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-группу, где m равно 1 или 2, один из p и q равен нулю, 1 или 2, а X является -O-, -S- или -NH-; n является 0 или 1; R₁ и R₂ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; R₃ является водородом или C₁-C₄-алкилом, необязательно замещенным гидрокси-группой; R₃ является водородом; R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), где: R является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным галогеном; A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q- группу, где m 1 или 2; один из p и q равен 0, а другой либо равен 0, либо 1, а X является -O-, -S- или -NH-; n 0; R₁ является водородом; R₂ является водородом или C₁-C₄-алкилом; R₃ является водородом или C₁-C₂-алкилом, необязательно замещенным гидрокси; является водородом; R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения являются следующие соединения: 2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид; 2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид; [4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид; 2-[4-(3-хлорбензил)-оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[N-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]-N-метил]аминоацетамид; 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилацетамид; 2(4-фенилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид; 2-[4-2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид; 2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид; 2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид; 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилпропионамид; 2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид; 2-[4-(3-хлоробензил)-оксибензил]аминоацетамид; а также их (S) и (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси; и их фармацевтически приемлемые соли.

При рассмотрении работ, цитированных выше, было обнаружено, что некоторые соединения, охватываемые общей формулой (1), определенной выше, входят в объем общих формул некоторых из прототипов, однако, конкретно в этих работах не упоминаются; тогда как другие соединения общей формулы (1) не входят в объем цитированных документов.

Отдельным классом активных соединений формулы (1) являются соединения формулы (1а): где R₇ представляет собой C₁-C₈-алкил; C₃-C₈-циклоалкильное фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо; или фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆ алкокси и трифторометила; Z представляет собой -(CH₂)_r- или (CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, где r является целым числом от 1 до 4, один из S и t равен нулю, а другой либо равен нулю, либо целому числу от 1 до 4, а Y является -O-, -S- или -NR₁₃-, где R₁₃ является водородом или C₁-C₄-алкилом; V 0 или 1; R₈ и R₉ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; R₁₀ является водородом; C₁-C₄-алкилом, незамещенным или замещенным гидрокси или фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆- алкокси или трифторметила; R₁₀ является водородом; либо R₁₀ и взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют C₃-C₆-циклоалкильное кольцо; R₁₁ и R₁₂ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом и их фармацевтически приемлемые соли; и при этом: а) если R₇ является C₁-C₈-алкилом, то Z представляет собой -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t- группу, в которой S и t оба равны нулю, а Y определен выше; b) если R₇ является C₁-C₈-алкилом и в то же время является -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой s и t оба равны нулю, а Y является -O-; R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, является водородом, либо R₁₀ и , взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют C₃-C₆-циклоалкильное кольцо, а V, R₉, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то R₈ представляет собой C₁-C₄-алкил; c) если Z является -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой s, t и Y определены выше, и в то же время R₇ является фурильным, тиенильным или пиридильным кольцом или фенильным кольцом, незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и трифторметила; R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, является водородом, и Y, R₈ и R₉ определены выше, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не является водородом; и d) если R₇ является фенилом, незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена и C₁-C₄-алкила, и в то же время Z представляет собой -(CH)R₁₄- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t- группу, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, Y является -O- или -S-, S и t оба равны нулю, R₈ и R₉ является водородом, 0, а R₁₀, R'₁₀, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то R₁₀ не является водородом или незамещенным C₁-C₄-алкилом.

Соединения общей формулы (1а) и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми соединениями, а поэтому также являются предметом настоящего изобретения. Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительные значения заместителей R, A, R₁, R₂, R₃, , R₅ и R₆ в формуле (1), определенной выше, можно также отнести к соответствующим заместителям R₇, Z, R₈, R₉, R₁₀, , R₁₁ и R₁₂ в формуле (1а). Аналогично, если в -(CH₂)_r, -(CH₂)_s- или -(CH₂)_t-группе r, s и/или t больше 1, то такая группа может быть прямой или разветвленной алкиленовой цепью. Аналогично, -(CH₂)_r-группой является, например, группа -CH(R₁₄)-, в которой R₁₄ определен выше, или группа -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-.

Предпочтительными соединениями формулы (1а), определенной выше, являются соединения, в которых: R₇ является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила; Z представляет собой -(CH₂)_r- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, где r является 1 или 2; один из s и t равен нулю, а другой 0, 1 или 2; а Y является -O-, -S- или -NH-; V 0 или 1; R₈ и R₉ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, необязательно замещенным гидрокси; R'₁₀ является водородом; R₁₁ и R₁₂ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли; причем: a) если Z представляет собой группу -(CH₂)-Y-(CH₂)-, в которой s, t и Y определены выше, и в то же время R₇ является фенильным кольцом, определенным выше, R₁₀ является водородом или незамещенным C₁-C₄-алкилом, V, R₈ и R₉ определены выше, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не являются водородом; и b) если R₇ является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена и C₁-C₄-алкила, и в то же время Z является -(CH)R₁₄-или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, Y является -O- или -S-, а s и t оба равны нулю, R₈ и R₉ являются водородом, V равен 0, а R₁₁ и R₁₂ определены выше; то R₁₀ является C₁-C₄-алкилом, замещенным гидрокси.

Примерами предпочтительных соединений формулы (1а) являются следующие соединения: 2-[4-(2-хлорбензол)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(2-фторбензил)оксобензил]амино-3-гидроокси-N-метилпропионамид; 2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид; 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]амино-N-метилацетамид; 2-(4-фенилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид; 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилпропионамид; 2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид; а также их (S) и (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси; и их фармацевтически приемлемые соли.

Ни одно из соединений формулы (1), упомянутых в настоящем описании в качестве отдельной химической единицы, и входящих в объем общих формул документов прототипа, ни в одном документе ранее конкретно не упоминалось. Указанные соединения и их фармцевтически приемлемые соли являются новыми соединениями и, следовательно, являются предметом настоящего изобретения.

Примерами указанных новых соединений являются следующие соединения: 2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид; 2-[4-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид; 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминоацетамид; 2-[N-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]-N-метил аминоацетамид; 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид; 2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид; 2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид; а также их (S)- или (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Эти новые химические соединения могут быть представлены следующей общей формулой (Ib): где R₇ представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное атомом галогена; Z^' представляет собой -(CH₂)_r- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, в которой r 1, один из s и t равен нулю, а другой либо равен нулю, либо 1, а Y является -O-, -S-или -NH-; R₈ является водородом; W 0; является водородом или метилом; является водородом или метилом; являются водородом.

Соединения формулы (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли также являются предметом настоящего изобретения.

Еще одним предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль; в частности, соединение, выбранное из группы, содержащей: 2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид; 2-[4-(2-хлоробензил) оксибензил]аминопропионамид; 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид; 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[N-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]-N-метил]аминоацетамид; 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамид; 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид; 2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид; 2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид; как в случае отдельных изомеров (S) и (R), так и в случае их смеси, либо фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.

N-фенилалкил-замещенных производных -аминокарбоксамида формулы (I) могут быть получены способом, описанным ниже. Производные формулы (Ia) могут быть получены аналогичным способом с использованием в качестве исходных соединений соединения (IIa) (IXa), X и XI, где символы R₇-R₁₂, R₁₀, Z и V, соответственно, заменяют символы R, R₁ R₃, R₅, R₆, R₃, A и n в соединениях (II) -(IX). Производные формулы (Ib) могут быть также получены аналогичным способом с использованием в качестве исходных соединений соединения (IIb) и (IVb) (IXb), (X) и (XI), в которых символы Z' и W заменяют символы R, R₁ R₃, R₅, R₆, A и n, соответственно, в соединениях (II) и (IV) (IX), а символ является H. Способ получения производных формулы (I) заключается в том, что: а) соединения формулы (II) или (III), соответственно: где R, R₁ и A определены выше, подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (IV): где R₂, R₃ и определены выше, а R₅ и R₆, также определенные выше, не являются оба C₁-C₆-алкильной группой, в результате чего получают соединения настоящего изобретения, в которых n 0 или 1, а R₅ и R₆ также, как они определены выше, и при этом оба не являются C₁-C₆-алкилом; или b) соединение формулы (V) или его алкиловый сложный эфир; где R, A, R₁, R₂, R₃, R'₃ и n определены выше, подвергают взаимодействию с амином формулы (VI): где R₅ R₆ определены выше; или c) соединение формулы (VII): где R, A, R₁, n и R₂ определены выше, подвергают с соединением формулы (VIII): где W является атомом галогена, а R₅ и R₆ определены выше; в результате чего получают соединение настоящего изобретения, где R₃ и являются оба водородом; и d) соединение формулы (IX): где R, A, R₁, n, R₃, , R₅ и R₆ определены выше, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (X) или (XI): где W является атомом галогена; является C₁-C₄-алкилом, а является водородом или C₁-C₃-алкилом, в результате чего получают соединение настоящего изобретения, в котором R₂ является C₁-C₄-алкилом; и, по желанию, с последующим превращением полученного соединения настоящего изобретения в другое соединение настоящего изобретения, и/или, по желанию, с последующим превращением соединения настоящего изобретения в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, по желанию, с последующим превращением соли в свободное соединение, и/или, по желанию, с последующим разделением смеси изомера соединения настоящего изобретения на отдельные изомеры.

Аналогично, производные формулы 1a и 1b, которые могут быть представлены следующей формулой 1c: где R₇ представляет собой пиридил, тиенил или фурил, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена; Z представляет собой -(CH₂)- или -(CH₂)_v-Y-группу, где V целое число от 1 до 4, а Y представляет собой -O-, -S- или -NH-; R₉ представляет собой водород или C₁-C₄-алкил; R₁₀ представляет собой C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидрокси-группой; представляет собой водород; или R₁₀ и R'₁₀ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆-циклоалкил; R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород или C₁-C₄-алкил; или его фармацевтически приемлемой соли; и где а) когда Z -(CH₂)_v -Y, где V и Y определены выше, R₁₀ -водород или незамещенный C₁-C₄алкил; и R₇ и R₉ определены выше, то тогда по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не является водородом; или б) когда Z -CH₂- и R₉ водород, и R₇, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то тогда R₁₀ не является водородом или незамещенным C₁-C₄алкилом, получают способом, который включает следующие стадии: а) взаимодействие соединения формулы IIc где R₇ и Z определены выше, с соединением формулы (IIIc) где R₉, R₁₀ и R₁₁ и R₁₂ определены выше и R₁₁ и R₁₂ оба являются C₁-C₄-алкильной группой, в результате чего получают соединение формулы Ic, где R₁₁ и R₁₂ определены выше, и при этом оба не являются C₁-C₄-алкилом; или б) взаимодействие соединения формулы (V_с) или его алкиловый сложный эфир: где R₇, Z, R₈, R₉, R₁₀, определены выше с амином формулы (VI): где R₁₁ и R₁₀ определены выше, получая в результате соединение формулы Ic; или в) взаимодействие соединения формулы (IXc) где R₇, Z, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ определены выше, с соединением формулы (X) или (XI): где W галоген; C₁-C₄-алкил, а водород или C₁-C₃-алкил, в результате чего получают соединение формулы Iс, где R₉ представляет собой C₁-C₄-алкил и, по желанию, с последующим превращением полученного соединения Iс в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, по желанию, с последующим разделением смеси изомеров соединения Iс на отдельные изомеры.

Все описанные выше способы являются аналогичными способами и могут быть осуществлены в соответствии со стандартной техникой, обычно используемой в органической химии.

Реакция соединения формулы (II) или (III) с соединением формулы (IV) является реакцией гидроаминирования, которая может быть осуществлена в соответствии со стандартными способами. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная реакция может быть проведена в атмосфере азота, в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например низший алканол, в частности, метанол, или в ацетонитриле, при температуре приблизительно в пределах 0^oC-40^oC, и в присутствии восстановителя, предпочтительно цианоборогидрида натрия. В некоторых случаях для облегчения реакции к реакционной смеси могут быть добавлены молекулярные сита.

Алкиловый сложный эфир соединения формулы (V) является, например, C₁-C₄-алкиловым сложным эфиром, таким как C₁-C₄-алкиловый сложный эфир, а в частности, метиловый, этиловый или пропиловый сложный эфир, который может быть незамещенным или замещенным фенильным кольцом, необязательно замещенным нитро-группой.

Предпочтительно использовать алкиловый сложный эфир соединения формулы (V).

Реакция соединения общей формулы (V) или его сложного алкилового эфира с амином формулы (VI) может быть проведена при избытке амина, а в некоторых случаях, в присутствии воды или органического растворителя, такого как диметилформамид. Температура реакции может варьироваться в пределах приблизительно от 20^oC до 100^oC.

В соединении формулы (VIII) W предпочтительно является бромом или хлором. Реакция соединения общей формулы (VII) с соединением общей формулы (VIII) может быть осуществлена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, этанол, или в диметилформамиде, при температуре приблизительно от 40^oC до 140^oC, и в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, безводного карбоната натрия.

В соединении формулы (X) галогеном W предпочтительно является иод. Реакция алкилирования соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) может быть осуществлена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол или изопропанол, а предпочтительно, в метаноле, при температуре, приблизительно, в пределах от 0^oC до 50^oC.

Реакция алкилирования соединения формулы (IX) с альдегидом формулы (XI) может быть проведена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, ацетонитрил, и в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, при температуре в пределах приблизительно от 0^oC до 30^oC.

Соединение настоящего изобретения может быть трансформировано в другое соединение настоящего изобретения с помощью стандартной техники. Описанный выше вариант способа (d) может рассматриваться как пример необязательного превращения одного соединения настоящего изобретения в другое соединение настоящего изобретения.

Необязательные стадии превращения соединения настоящего изобретения в соль, а также превращение соли в свободное соединение, и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры могут быть также проведены в соответствии со стандартной техникой.

Соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X) и (XI) являются известными соединениями или могут быть получены стандартными способами из известных соединений.

Например, карбоновые кислоты формулы (V) и их сложные алкиловые эфиры могут быть получены способом, описанным в GB-A-1140748 (Derwent 30027F). Кислота формулы (V), где n 0 или 1, может быть также получена с помощью реакции соединения формулы (II) или (III), соответственно, описанных выше, с соединением формулы (XII): где R₂, R₃ и определены выше.

Реакция соединения формулы (XII) с соединением формулы (II) или (III) может быть проведена способом, описанным выше в варианте (a). Соединения формулы (IX) являются соединениями настоящего изобретения, где R₂ является водородом, и могут быть получены способами, описанными в вариантах (a) и (b) (см. выше).

Соединения формулы (XII) являются известными соединениями и могут быть получены стандартными способами.

Если в соединениях настоящего изобретения и в их промежуточных продуктах имеются группы, нуждающиеся в защите перед осуществлением описанных выше реакций, то перед указанными реакциями они могут быть блокированы, а затем они могут быть подвергнуты разблокированию в соответствии со стандартной техникой, применяемой в органической химии.

Промежуточные соединения, используемые в описанных выше способах для получения соединений настоящего изобретения, могут существовать либо в виде отдельных изомеров, либо их смеси.

Предпочтительно, если они представляют собой отдельный изомер.

Фармакология Соединения настоящего изобретения и их отдельные классы формул (Ia) и (Ib), определенные выше, обладают способностью к воздействию на центральную нервную систему (ЦНС) и могут быть использованы при лечении эпилепсии и болезни Паркинсона, а также в качестве нейрозащитных средств при дегенеративных процессах, связанных с нормальным старением организма или патологическими нарушениями, такими как ишемия головного мозга; соединения настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве антидепрессантов, снотворных и спазмолитических средств.

Оценку воздействия соединений настоящего изобретения на ЦНС проводили на основе фармакологических методов, например, таких как антагонизм к судорогам и летальности у мышей, вызванным посредством внутривенного введения бикуккулина (Antiepileptic Drug. D.M. Wood bury et al. eds. 2nd edition, Raven Press Нью-Йорк, 1982) или антагонизм к судорогам у мышей, вызванным посредством подкожного введения 3-меркаптопропионовой кислоты (W. Loscher, Biochem, Pharmacol. 28; 1397-1407, 1979). В соответствии с указанной методикой были проведены испытания соединений настоящего изобретения, результат которых для некоторых характерных соединений представлены в табл.1 и 2, где даны дозы защиты 50% мышей (т.е. ED₅₀) от летальности и тонических судорог, индуцированных бикуккулином и 3-меркаптопропионовой кислотой, соответственно.

Лекарственное средство вводилось перорально за 1 ч до введения бикуккулина 0,6 мг/кг.

Антагонизм к тоническим судорогам у меньшей, индуцированным посредством введения 3-меркаптопропионовой кислоты, представлен в табл.2.

Лекарственное средство вводилось перорально за 1 ч до введения МРА (60 мг/кг, подкожно).

Данные ED₅₀, представленные в табл. 1 и 2, показали, что соединения настоящего изобретения обладают высокой активностью в качестве противоэпилептических средств. Фактически, значения ED₅₀, полученные с использованием Вальпроата (Valproate), хорошо известного и широко применяемого противоэпилептического средства, значительно превышают данные, полученные для соединений настоящего изобретения. Внутренние FCE-коды, указанные в табл.1 и 2, обозначают следующие соединения (в скобках указан внутренний FCE-код): 25989 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамид; [26550](S) 2-[4-(бензилоксибензил)аминопропионамид; [26502] (S) 2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид; [26700](S) 2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид; [26650] (S) 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид; [26749](S) 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид; [26743](S) 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид; [26649] (S) 2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид; [26762](S) 2[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид; [26359] (S) - 2[4-(3-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; [26358](S) 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; [26312](R) 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид; [26723](S) 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид; [25699] 4-(3-хлоробензил)оксифенетиламин гидрохлорид [26105] [4-(3-хлоробензилокси)--метил-бензил]аминоацетамид гидрохлорид; [27023](S) 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил]аминопропионамид Соединения настоящего изобретения являются также сильными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Для конкретного примера проводили испытания с использованием в качестве источника МАО митохиндрии крысиной печени и в качестве субстрата 2-фенил-этиламин, в результате которых для соединения FCE 25989 получили величину IC₅₀ 210^-7 по отношению к МАО типа В. Активность МАО-В головного мозга обнаруживает тенденцию к возрастанию по мере старения и при дегенеративных расстройствах (см. M. Strolin Benedetti и P. Dostert. Biochem. Pharmacol. 38: 555-561, 1988). Соединения настоящего изобретения способствуют также повышению уровня серотонина (5-НТ) и его основного метаболита, 5-гидрокси-индол-3-уксусной кислоты (5-HIAA), в различных областях головного мозга. Например, введение (200 мг/кг: р.с.) соединения FCE 25989 мышам приводило к возрастанию 5-НТ (48% и 5-HIAA 37%) в передней части головного мозга. Введение a-триптофена, натурального биопредшественника 5-НТ и 5-HIAA, является эффективным при лечении эффективных расстройств и слабо действует при умеренной асомнии (см. B. Boman, Aust. New Zealand J. Psychiatry 22: 83-97, 1988).

Поскольку токсичность соединений настоящего изобретения весьма незначительна, они с успехом могут быть использованы в терапии. Токсичность соединений определяли следующим образом: мышей, которых не кормили в течение 9 ч, обрабатывали перорально с помощью однократного введения соединений в возрастающих дозах, после чего мышей помещали в их клетки и нормально кормили. На седьмой день после обработки определяли ориентационную острую токсичность (LD₅₀). Соединения настоящего изобретения могут быть введены в различных лекарственных формах, например, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или оболочкой, жидких растворов и т.п. для перорального введения; в виде суппозиториев для ректального введения; а также в виде инъекций для парентерального введения, например, внутримышечных или внутривенных инъекций или вливаний. Терапевтическая схема применения для различных клинических синдромов должна быть адаптирована к типу патологии, принимая в расчет также способ введения, лекарственную форму, возраст, вес и состояние пациента.

Как правило, при всех состояниях, требующих использования соединений настоящего изобретения, они могут быть введены перорально. Однако в критических состояниях предпочтительно применять внутривенные инъекции.

Дозы для перорального введения соединений настоящего изобретения могут варьироваться в пределах приблизительно от 50 до 1500 мг/день. Само собой разумеется, для получения оптимального терапевтического ответа указанные дозы могут корректироваться.

Настоящее изобретение также обеспечивает создание фармацевтической композиции, обладающей противосудорожным или нейрозащитным действием, и включает активный ингредиент и фармакологически приемлемый носитель или разбавитель, при этом активный ингредиент представляет собой соединение, выбираемое из группы, включающей [4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид; 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]аминопропионамид; 2-[4'-(3-фенилпропил)оксибензил] аминопропионамид, или его фармацевтически приемлемую соль, взятое в эффективном количестве.

Фо