Производные карбапенема и способ их получения

Производные карбапенема и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противомикробных средств. Сущность изобретения: Продукты: производные карбопенема формулы I, где R¹ - водород или метил, R² - водород или незамещенный C₁-C₆-алкил, R³ - COOH или COO^-, Q - представляет группы формул 2-4, где R⁴-R⁹, R¹¹, R¹² - C₁-C₆-алкилы, R¹⁰ - карбамоильная группа, n - 0 или 1, n¹ - 0, 1, 2, m¹ - 0 или 1, Z группы формул 5 и 6. Реагент 1: соединение формулы 7, где R^L - сульфонилокси, фосфорилокси, R^3P - карбоксизащитная группа. Реагент 2: соединение формулы 8. Условия реакций: в среде органического растворителя при минус 20 - плюс 40^oC. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к серии новых производных карбапенема, обладающих превосходными противомикробным действием и которые вследствие их повышенной сопротивляемости к инактивации под действием дегидропептидазы I обладают большей ценностью в терапии и профилактике инфекционных заболеваний. Изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, а также способы получения составов и составы на основе этих соединений.

Соединения карбапенема представляют собой хорошо известную серию соединений, относящихся к пенициллинам, которые использовались или предлагались к использованию в качестве антибиотиков. Обычно они имеют структуру, которая может быть представлена формулой (A): В этой формуле мы обозначили номерами важные для соединений карбапенема положения, используя схему нумерации, обычно применяемую в данной области и принятую в номенклатуре соединений изобретения. Согласно рекомендациям Международного Союза Чистой и Прикладной Химии (IUPAC), Комиссии по Номенклатуре в Органической химии соединения, о которых идет речь в изобретении, получили полусистематическое название, структура приведенного выше карбапенема используется как родовое имя.

Антибиотики на основе карбапенема, не имеющие заместителей в положении-1 потенциально представляют весьма полезную серию соединений, обладающую экстраординарной противобактериальной активностью. Однако они, к сожалению, химически нестабильны и, кроме того, чувствительны к действию дегидропептидазы I in vivo. Дегидропептидаза I представляет собой фермент, гидролизующий -лактамное кольцо антибиотиков на основе карбапенема и который присутствует в тканях млекопитающих, например в корковом веществе почек. Этот фермент несет ответственность за интенсивный путь метаболизма многих других ценных b-лактамных антибиотиков в организме животных, в том числе человека, в результате снижая их действие. Несмотря на эти недостатки антибиотики на основе карбапенема находят растущее применение при лечении бактериальных инфекций.

Метаболизм антибиотиков in vivo может быть продемонстрирован на примере низкого (незначительного) выделения самого соединения (в отличие от продуктов его метаболизма) с мочой, что подтверждено для тиенамицина (H.Kropp и др. Antimicrob. Agents, chemother. 22, 62 (1982) и S.R. Norby et. al. там же, 23, 300 (1983)).

Хотя и найдено, что соединения карбапенема, имеющие заместитель в положении-1 (обычно это бывает 1-метильная группа), не обладают такой восприимчивостью к дегидропептидазе 1 in vivo, многие из соединений этого типа, открытых к настоящему времени, не обладают достаточной активностью. Таким образом, весьма желательно, рассмотреть нахождение такого антибиотика на основе карбапенема, который бы сочетал хорошую активность тиенамицина с устойчивостью к дегидропептидазе 1 в условиях in vivo.

Многие соединения карбапенема уже известны. Некоторые из них описаны, например, в Европейских патентных публикациях N 126587, 333175, 442497, 443883, 508682 и 518588. Европейская патентная публикация N 333175 раскрывает соединение, в котором тиопирролидинильная группа и заместитель у углеродного атома его кольца связаны алкиленовой группой и, следовательно, отличается от соединений настоящего изобретения тем, что в них отсутствует связывающая карбонильная группа. Соединения, раскрытые в Европейской Патентной публикации 126587, с другой стороны, представляют карбоксильные тио-пирролидильные бета-лактамные соединения. Однако полагают, что ближайшим прототипом соединений изобретения являются соединения, представленные в Европейской Патентной публикации N 508682 и 518558, оба патента были опубликованы после дат приоритета настоящей заявки. Соединения изобретения продемонстрировали лучшую активность, чем другие соединения прототипов.

Итак, соединения изобретения это соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли и эфиры этого соединения в которой R¹ представляет атом водорода или метильную группу; R² представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и который имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей A, представленных ниже, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или при условии, что O не содержит четвертичного атома азота, группу формулы -C/= NH/R⁰, в которой R⁰ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Q представляет группу формулы (Q-I, (Q-II), (Q-III), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XII) и (Q-XIII)(см. в конце текста) в которых R⁴ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или замещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и который замещен, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; R⁵ и R⁶ независимо выбираются из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и каждая из которых замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже, или R⁴ и R⁵ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_m-, в которой m равно 2 или 3; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных ниже; R¹⁰ представляет атом водорода, карбамоильную группу, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; или R⁷ и R⁸ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p -/W/_w-/CH₂/_q- в которой p это 0, 1, 2 или 3, q это 0, 1, 2 или 3, w представляет кислород или атом серы, w это 0 или 1, при условии, что (p+q+w) это множитель, лежащий в пределах от 2 до 6, или R⁷ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p-/W/_w'-/CH₂/_q'-, в которой p' это 0, 1, 2 или 3, q' это 0, 1, 2 или 3, w представляет кислород или атом серы, а w это 0 или 1; n равно 0 или 1; Z представляет группу формулы (Z-I), (Z-II), (Z-III), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VII) или (Z-VIII); в которых R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, описанных ниже; и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из карбамоильной группы, незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; m' это 0 или 1, а n' это 0, 1 или 2, при условии, что (m'+n') больше 0; R¹⁶ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; R¹⁸ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и которая имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; X представляет атом серы или группу формулы , в которой R¹⁷ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; n² это 1 или 2; R¹⁹ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; Y представляет группу формулы или R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; или R²⁰ и R²¹ или R²⁰ и R²² вместе представляют группу формулы -/CH₂/_s -/W/_w'-/CH/_t, в которой s это 0, 1, 2 или 3, t это 0, 1, 2 или 3, w представляет атомы кислорода или серы, а w' это 0 или 1; R²³ и R²⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые имеют заместители, по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, карбамоильных групп, аминогрупп, цианогрупп и карбамоилоксигрупп; n³ это 1, 2 или 3.

R²⁵ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; R²⁶ представляет атом водорода, атом галогена, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, аминогруппы, цианогруппы или карбамоилоксигруппы; n⁴ это 0, 1 или 2; p² это 0 или 1; R²⁷ представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, незамещенных алкильных группу, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже; p₃ -это 1 или 2; R³⁰ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей Д, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -C/=NH/R³³, в которой R³³ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей Е, определенных ниже, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода в кольце или циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1-6 кольцевых атомов углерода; R³¹ представляет атомы водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей F, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; R³² представляет атом водорода, атом галогена, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей F, определенных ниже, гидроксигруппы, карбамоильной, группы, аминогруппы, цианогруппы или карбамоилоксигруппы; R³⁴ представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R³⁵ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей G, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -C/=NH/R³³, в которой значение R³³ определено выше; и U представляет имидазолильную группу, тетразолильную или тетразолильную группу.

Заместители А выбирают из группы, состоящей из гидроксигруппы, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, атомов кислорода (для образования оксогруппы), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и диалкиламиногрупп, в которых каждый алкильный радикал имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители В выбирают из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, карбоксигрупп, сульфогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, уреидных группировок, карбамоильных групп, алкилкарбамоильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, имеющих в каждой алкильной группе от 1 до 6 атомов углерода, карбамоилоксигрупп, алкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, сульфамоильных групп и атомов кислорода (для образования оксогруппировок).

Заместители С выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, цианогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и аминогрупп.

Заместителя Д выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, сульфамоильных групп, уреидных группировок, сульфогрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогенов, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода; алкилкарбамоильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, алкилкарбамоилокси групп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители Е выбирают из группы, состоящей из атомов галогенов и алкоксильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители F выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода или аминогрупп.

Заместители G выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и аминогрупп.

Изобретение также обеспечивает фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель/загуститель в смеси с эффективным количеством антибиотика, состав, в котором антибиотик выбирают из соединений формулы (I), а также из фармацевтически приемлемых солей и эфиров этого соединения.

Изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики бактериальных инфекций у млекопитающего, которым может быть человек, заключающийся во введении названному млекопитающему эффективного количества антибиотика, который выбирают из соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей и эфиров этого соединения.

Изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, которые будут описаны здесь далее более подробно.

Соединения изобретения могут содержать ониевый ион (т.е. атом азота четвертичной группы аммония) в группах формулы (Q-I), (Q-II), (Q-IV), (Q-V) и (Q-VI). В этом случае предпочтительно, чтобы R³ представлял бы отрицательно заряженный ион (т.е. группа формулы COO^- должна бы присутствовать в положении-3 карбапенема), для того чтобы сбалансировать положительно заряженный ониевый ион. Однако если R³ представляет, например, сложноэфирную группировку, то в этом случае необходимо, чтобы соединение содержало отрицательно заряженный ион для нейтрализации положительно заряженного ониевого иона. Таким отрицательным ионом может служить анионная часть любой из кислот, которые будут приведены здесь ниже.

В соединениях изобретения, в которых R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, таковою может быть алкильная группа с разветвленной или неразветвленной цепочкой из 6 углеродных атомов, и примеры ее включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт. -бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Среди перечисленных заместителей предпочтительны алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил, а наиболее предпочтительны метил и этил.

В тех случаях, когда R⁰ и R² представляют алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, то ею может быть алкил с разветвленной или неразветвленной цепочкой из 1-6 атомов углерода, предпочтительно из 1-4 атомов углерода, и примеры этих радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт.-бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Среди перечисленных мы предпочитаем те алкильные группы, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительны метил, этил и пропил, а наиболее предпочтителен метил.

В тех случаях, когда R², R²⁵, R³⁰, R³¹ или R³⁵ представляет алкенильную группу, то ею может быть группа с разветвленной или неразветвленной цепочкой углеродных атомов, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода, примеры таких группы включают винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил и 3-гексенил. Среди перечисленных групп винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил предпочтительны аллил и 2-метилаллил наиболее предпочтительны.

В тех случаях, когда R², R²⁵, R³⁰, R³¹ или R³⁵ представляют алкинильную группу, то ею может быть разветвленная или неразветвленная цепочка, содержащая от 2 до 6, предпочтительно 3-4 атома углерода, примеры таких групп включают этинил, пропаргил (2-пропинил), 1-пропинил, 2-метилпропаргил, 1-бутинил, 4-пентинил и 3-гексинил, среди перечисленных примеров пропинил и 2-метилпропаргил предпочтительны.

В тех случаях, когда R³³ представляет циклоалкильную группу, которая имеет кольцо из 3-6 атомов углерода, то ею может быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил, среди которых циклопропил и циклопентил предпочтительны.

В тех случаях, когда R³³ представляет циклоалкилалкильную группу, то циклоалкильная часть имеет кольцо из 3-6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1-6 кольцевых атомов углерода. Примерами таких алкилов могут быть неразветвленные или разветвленные цепочки углеродных атомов, которые приведены уже выше в связи с R⁴, а примеры циклоалкильной части приведены выше в связи с R³³. Специфические примеры таких циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, 1- и 2-циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопентилбутил, 3-циклопропилпентил, 6-циклобутилгексил, 2-циклопропилпропил и 2-циклопропилбутил, среди перечисленных циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклопентилметил предпочтительны.

В тех случаях, когда R² представляет замещенную алкильную группу, алкильная часть сама по себе может быть любой из приведенных выше в качестве примеров алкильных групп, представляющих незамещенные алкильные группы, а заместители выбирают из группы, состоящей из заместителей А, например гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильные группы, карбамоилоксигруппы, цианогруппы; атомы галогенов, такие как фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны атомы фтора, хлора или брома; атом кислорода (для образования оксогруппы); алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут представлять неразветвленную или разветвленную цепочку, и ее примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, вт.-бутокси, трет. -бутокси-, пентилокси, неопентилокси-, изопентилокси и гексилоксигруппы, среди которых мы предпочитаем группы, имеющие 1-3 атома углерода, более предпочтительны метокси-, этокси- или пропоксигруппа; аминогруппы; алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R², примеры аминогрупп включают метиламино-, этиламино, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, вт. -бутиламино, трет. -бутиламино, пентиламино-, изопентиламино-, неопентиламино-, и гексиламиногруппы, среди них мы предпочитаем метиламино, этиламино- и пропиламиногруппы; и диалкиламиногруппы, в которых каждый алкильный радикал имеет 1-6 атомов углерода и может быть представлен примерами, приведенными выше в связи с R² и т.д. примеры диалкиламинов включают диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино, метилэтиламино и метилпропиламино-, среди которых мы предпочитаем диметиламино-, диэтиламино-дипропиламиногруппы.

В тех случаях, когда R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ или R¹⁹ представляют замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть представлена любой алкильной группой, приведенной выше в связи с незамещенными алкильными группами, представленными этими символами. Заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей В, например цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, сульфогруппы, уреидные группировки, карбамоильные группы, карбамоилоксигруппы, аминогруппы, сульфамоильные группы, и атомы кислорода (для образования оксогруппы); атомы галогена, алкоксигруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы, все они могут быть представлены примерами, приведенными выше в связи с заместителями А; алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R² и т. д. предпочтительны среди алкилтиогрупп метилтио-, этилтио- или пропилтиогруппы, алкилсульфинильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R² и т.д. предпочтительны метилсульфинильная, этилсульфинильная или пропилсульфинильная группы; алкилсульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с примерами R² и т.д. предпочтительны метилсульфонильная, этилсульфонильная или пропилсульфонильная группы; алканоиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут представлять неразветвленную или разветвленную цепочку; примеры таких групп включают формамидо-, пропионоамидо-, бутироамидо-, изобутирамидо-, валериламино-, изовалериламино-, пивалоиламино-, и гексаноиламиногруппы, среди которых предпочтительны ацетамидо- и пропионамидогруппы, алканоилоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь 1-6 атомов углерода, представляющие неразветвленную или разветвленную цепочку, примеры таких групп включают формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, и гексаноилоксигруппы, среди которых предпочтительны ацетокси- и пропионилоксигруппы; алканоильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, которые могут быть представлены разветвленной или неразветвленной цепочкой; примеры таких групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, и гексаноил, среди них предпочтительны ацетил и пропионил; алкоксикарбонильные группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода, причем алкоксильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таковых включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, вт.-бутоксикарбонильную, трет. -бутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную и гексилоксикарбонильную группы, среди которых предпочтительны те алкоксильные группы, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительны метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и пропоксикарбонильная группы; алкилкарбамоильные группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода, алкильная часть которых имеет от 1 до 6 атомов углерода, и примеры которых включают метилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, вт.-бутилкарбамоил, трет.-бутилкарбамоил, пентилкарбамоильную, изопентилкарбамоил, неопентилкарбамоил и гексилкарбамоильную группы, среди которых мы предпочитаем метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, и пропилкарбамоильную группы; диалкилкарбамоильные группы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода; их примеры включают диметилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, дипропилкарбамоильную, диизопропилкарбамоильную, дибутилкарбамоильную, дипентилкарбамоильную, дигексилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную и метилпропилкарбамоильную группы, среди которых мы предпочитаем диметилкарбамоил-, диэтилкарбамоил- и дипропилкарбамоильные группы; алкилкарбамоилоксигруппы, имеющие 2-7 атомов углерода, в которых алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, и примеры которых включают метилкарбамоилокси, изопропилкарбамоилокси, изобутилкарбамоилокси, вт.-бутилкарбамоилокси, трет. -бутилкарбамоилокси, пентилкарбамоилокси, изопентилкарбамоилокси, неопентилкарбамоилокси, и гексилкарбамоилокси группы, среди которых мы предпочитаем метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и пропилкарбамоилокси группы; и диалкилкарбамоилоксигруппы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода и примеры которых включают диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси, дипропилкарбамоилокси, диизопропилкарбамоилокси, дибутилкарбамоилокси, дипентилкарбамоилокси, дигексилкарбамоилокси, метилэтилкарбамоилокси и метилпропилкарбамоилокси группы, среди которых мы предпочитаем диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и дипропилкарбамоилокси группы.

Что касается заместителей C, D, E, F и G, то примеры групп и атомов, которые включают эти заместители включают те, которые приведены в связи с эквивалентными группами и атомами для заместителей типа В.

В тех случаях, когда R³ представляет карбоксизащитную группу, то предпочтительно, чтобы ею была группа, способная к образованию сложноэфирной группировки с карбоновой кислотой. К примерам этих эфирных групп относятся алкильные группы, имеющие 1-20 атомов углерода, более предпочтительны C₁-C₆ алкилы, такие как приведенные в связи с заместителя R⁴и высшие алкильные группы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как гептил, октил, нонил, децил, додецил, тридецил, пентадецил, октадецил, нонадецил, и икозил, но предпочтительны группы, имеющие 1-4 атома углерода, а наиболее предпочтительны метил, этил и трет.-бутил; циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил; аралкильные группы, в которых алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, а арильная группировка представляет карбоциклическую ароматическую группу, имеющую 6-14 атомов углерода, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они представляют собой замещенные группы, то имеют по крайней мере один заместитель из группы H, определенный и проиллюстрированный примерами, приведенными ниже, хотя незамещенные группы предпочтительны; примеры таких аралкильных группы включают бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)-этил, 2-(2-нафтил)-этил, бензгидрил, а именно дифенилметил, бис/орто-нитрофенил/метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромобензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил, и пиперонил; среди которых предпочтительны бензил, бензгидрид, 4-нитробензил и 2-нитробензил; алкенильные группы, имеющие 2-6 атомов углерода, и галогенированные алкенильные группы, имеющие 2-6 атомов углерода, такие как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-хлороаллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, среди которых предпочтительны винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил, наиболее предпочтительны 2-хлороаллил и 2-метилаллил, галогенированные алкильные группы, имеющие 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, в которых алкильная часть соответствует определениям и примерам, данным выше в связи с алкильными группами, атом галогена это атом хлора, фтора, брома или иода (предпочтительны атомы хлора или брома), такие как 2,2,2-трихлороэтил, 2-галоэтил (например, 2-хлороэтил, 2-бромоэтил, 2-фтороэтил или 2-иодоэтил), 2,2-дибромоэтил и 2,2,2-трибромоэтильные группы, среди них предпочтительны 2,2,2-три-трихлороэтил, 2,2-дибромоэтил и 2,2,2-трибромоэтил; замещенные силалкильные группы, в которых алкильная часть соответствует определениям и примерам, данным выше, а силильная группа имеет до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, а также из фенильных групп, которые незамещены или имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей H, определенных и проиллюстрированных примерами, которые будут даны ниже, например 2-триметилсилилэтильная группа; фенильные группы, в которых фенильная группа незамещена или замещена предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или ациламиногруппой, например, это могут быть фенил, толил и бензамидофенил; фенацильные группы, которые могут быть незамещены или замещены, или иметь по крайней мере один из заместителей H, которые определены и проиллюстрированы примерами, приведенными ниже, например, это может быть фенацильная группа как таковая или р-бромофенацильная группа; циклические или ациклические терпенильные группы, например геранил, нерил, линалил, фитил, ментил (в частности, м и п-ментил), туйил, карил, пинанил, борнил, норкарил, норпинанил, норборнил, ментенил, камфенил и норборненил; алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть имеет 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, и может быть сама замещена одной незамещенной алкокси группой, такой как метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, метоксиэтоксиметил; алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа это предпочтительно алканоил и более предпочтительно это алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, а предпочтительно 1-4 атомов углерода, такие как ацетоксиметил, пропионоксиметил, бутирилоксиметил, изобутиролоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-пивалоил-оксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксипропил, 2-метил-1-пивалоилоксипропил, 2-пивалоилокспропил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-изобутирилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-ацетоксиметилпропил, 1-пропионилоксиэтил, 1-пропионилоксипропил, 2-ацетоксипропил и 1-бутирилоксиэтил, среди которых предпочтительны пивалоилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1-изобутирилоксиэтил, ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил; циклоалкил-замещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа это предпочтительно алканоил и более предпочтительно это алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода, циклоалкильный заместитель имеет 3-7 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода, это группы такие как (циклогексилацетокси) метил, 1-(циклогексилацетокси)этил, 1-(циклогексилацетокси)пропил, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропил, (циклопентилацетокси)метил, 1-(циклопентилацетокси)этил, 1-(циклопентилацетокси)-пропил и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в частности 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть имеет 1-10, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода, алкильная часть имеет 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, это такие группы, как т.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-вт.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-т.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этил и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)-этил, а также другие алкоксикарбонилалкильные группы, в которых как алкокси, так и алкильные группы имеют от 1 до 6, предпочтительно 1-4 атома углерода, к ним относятся 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)-пропил, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропил, изопропоксикарбонилоксиметил), трет-бутоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил и этоксикарбонилоксиметил, среди этих групп - трет.бутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил и 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтил предпочтительны; циклоалкилкарбонилоксиалкил- и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильн