Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, связанных с обструкцией дыхательных путей

Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, связанных с обструкцией дыхательных путей

Реферат

 

Использование: легочное применение циклоспорина в форме орторомбических кристаллов (обозначенный как "CY-A/X-III"), например, для лечения заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся обструктивными или воспалительными процессами, например, астмы; кроме того, кристаллический циклоспорин, в частности, CY-A/X-III в форме сфероидальных частиц; процесс его получения и использования в медицинской практике, например, для легочного применения. Лекарственные препараты, включающие CY-A/X-III и кристаллический Циклоспорин, в частности, CY-A/X-III в форме сфероидальных частиц, а также Циклоспорин в растворе в аэрозольных пропиллентах обеспечены данным изобретением. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается нового фармацевтического применения новых лекарственных препаратов, включающих циклоспорин в несольватированной форме, представленной орторомбическими кристаллами, кроме того, изобретение относится к новому виду кристаллического циклоспорина и новейшим лекарственным средствам, в состав которых входит циклоспорин.

Циклоспорин, известный также как циклоспорин A является лекарственным соединением с формулой Циклоспорин известен и зарегистрирован под твердым знаком SANDIMMUN^R или SANDIMMUNE^R.

В твердом состоянии циклоспорин существует как в аморфной, так и кристаллической формах. Имеются разные модификации кристаллической формы этого препарата. Первый аспект изобретения касается кристаллической формы циклоспорина, обозначенной "CY-A/X-III", CY-A/X-III/, используемый в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, подразумевает циклоспорин в несольватированной орторомбической (P2₁2₁2₁) кристаллической форме.

CY-A/X-III и способ его получения описаны и заявлены в патентной публикации GB под N 2211848 (A) (Заявка N 88 295563, дата представления 19 декабря 1988, дата публикации 12 июля 1989) и в широко известных в мире эквивалентах, включая, например, заявку на патент Новой Зеландии под N 227384.

Как показано в публикации о K патенте, размеры кристаллической решетки CY-A/X-III составляют: a 12,7 b 15,7 c 36,3 Объем на асимметрическую единицу 1804 CY-A/X-III обладает следующими характеристиками дифракции рассеивающихся рентгеновских лучей, полученными при помощи Guinier Dewolff II камеры, с использованием CuKd излучения, 1,542 (табл. 1).

Согласно данным об указанной патентной публикации Великобритании циклоспорин используется или предлагался для использования в клинике в качестве иммуносупрессивных агентов для обработки реципиентов органных трансплантатов и для лечения различных аутоиммунных заболеваний. Другие аспекты исследований касались возможного использования циклоспорина как антипаразитического агента, для нормализации опухолевой резистентности к химиотерапии, например, к цитостатическим лекарственным препаратам, а также для стимуляции роста волос.

По последним данным, циклоспорин эффективен в лечении обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, особенно астмы. Ранее были начаты клинические испытания орального применения циклоспорина для лечения астматиков, особенно тех, которые резистентны или наоборот, чувствительны к стероидной терапии астмы, в настоящее время о результатах этих исследований сообщается в литературе: см. например, Checklik et al, Allergy, 46 Art 072, (1991), Alexander et al. hancet 339 (Feb. 8 1992), 324, и далее цитируемую литературу.

В литературе появились также сообщения о применении циклоспорина в экспериментальных работах, в частности, исследованиях по трансплантации легких на животных моделях: см. например, Dowhing et al. Surgery (St. houis) 108, (2), 198 205 (1990); Zenati et al. J. Heat Trasplant 9, (1), (4/Pt2); A. 267 (1989); Burckart et al. J. Clin. Pharmacol. 29, (9), 860 (1989).

Были также представлены данные о подавлении эозинофильной инфильтрации дыхательных путей в результате легочного применения микронизированной формы циклоспорина у экспериментальных животных моделях астмы: см. например, Boufeckeur et al. Eur. J. Pharmacol. 183 (4), 1187 1188 (1990).

В соответствии с методами вышеупомянутой публикации патента под N 2211848, CY-A/X-III предлагается для использования в качестве активной составной части в галеновых препаратах, содержащих циклоспорин. Предлагаемые специфические препараты включают местнодействующие лекарства для кожного и глазного применения, а также инъецируемые формы для внутривенных вливаний, внутрираневых инъекций (например, лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания суставов, например, ревматоидного артрита). Галеновые препараты также рекомендуются для внутреннего применения.

Один из аспектов изобретения основан на данных, согласно которым CY-A/X-III оказался поразительно и неожиданно эффективным при его применении легочным путем.

Мы уже сообщали, как об известном факте, использовании орально вводимого циклоспорина для лечения заболеваний дыхательных путей, например, астмы. Оральное применение циклоспорина, однако, при его использовании в терапии легочной болезни, например, астмы имеет явные недостатки. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным лекарственным препаратом, и поступление его в кровь может привести к общему понижению иммунной реактивности организма. Такого рода эффект весьма нежелателен, особенно у лиц, болезнь которых, как, например, у астматиков, может ускориться или осложниться инфекцией, например, инфекцией дыхательных путей. Кроме того, оральное введение циклоспорина обуславливает известный риск нежелательных системных побочных эффектов, например, дисфункции почек, развивающейся вследствие длительного употребления препарата.

Для преодоления указанных трудностей был бы нежелателен и целесообразен метод местного применения препарата, т.е. непосредственное его введение в дыхательные пути или легкие, предупреждая, насколько возможно, его всасывание в кровь. Однако при местном применении циклоспорина в дыхательных путях и легких возникает целый ряд проблем.

Первая из этих проблем это то, что циклоспорин является высоко гидрофобным соединением, и среда-носитель, обычно применяемая для получения галенового препарата циклоспорина, как, например, растительные масла или им подобные вещества, не подходит для ингаляционной формы лекарства. Вторая проблема связана со свойством любой дыхательной системы, заключающемся в том, что основная часть вводимого лекарственного препарата не поступает в дыхательные пути и легкие, а задерживается в полости рта или на поверхности глотки и затем поступает в желудок. Эта проблема особенно остро встает у больных с недостаточной функцией легких, как, например, у астматиков. Контрольные исследования показали, что при введении таким больным сухих веществ путем ингаляции, большая часть вводимого лекарства (80% и более) поступает в желудочно-кишечный тракт. Таким образом, сохраняется риск постоянного всасывания в кровь и побочных эффектов вследствие введения циклоспорина непосредственно в легкие. И, наконец, третья проблема заключается в обеспечении такой лекарственной формы, которая была бы эффективна в лечении данной болезни, включая дыхательные пути и легкие, т.е. которая была бы активна в месте поражения.

Согласно изобретению, обнаружен поразительный факт, заключающийся в том, что CY-A/X-III обеспечивает средство для непосредственного поступления циклоспорина в дыхательные пути и легкие, благодаря которому можно избежать указанные выше трудности и получить благоприятный эффект и выгоду от применения данного препарата.

Специфически, CY-A/X-III представляет циклоспорин в форме по существу, адаптированныой или адаптируемой к непосредственному введению в легкие, и которая высокоэффективна в лечении заболеваний или других неблагоприятных состояний легких или дыхательных путей в смысле силы и продолжительности действия. Определенно, CY-A/X-III обеспечивает такую лекарственную форму циклоспорина, которая оказывается неожиданно более пригодной для введения в легкие и распределения по их поверхности по сравнению с другими формами Циклоспорина. Еще более поразительный факт заключается в том, что использование CY-A/X-III для введения в легкие снижает риск всасывания в кровеносную систему и соответствующих побочных эффектов вследствие, например, неизбежного или случайного поступления в кровь в результате проглатывания препарата, по сравнению с использованием циклоспорина в виде других лекарственных форм.

Новым является легочный способ применения CY-A/X-III, а также лечение заболеваний и неблагоприятных состояний легких и дыхательных путей посредством введения CY-A/X-III в легкие. Изобретение, естественно, обеспечивает: A¹ Метод введения циклоспорина легочным путем, который отличается тем, что CY-A/X-III вводится в легкие; A² Метод эффективной циклоспориновой терапии для лечения любого заболевания или неблагоприятного состояния дыхательных путей и легких, требующих такой терапии, которая включает легочное применение CY-A/X-III; или, в качестве альтернативы, A³ CY-A/X-III для использования в получении лекарственного препарата для легочного пути введения.

Изобретение, отличается легочным применением CY-A/X-III, т.е. введением CY-A/X-III через дыхательные пути, путем ингаляции. Тем самым CY-A/X-III поступает в дыхательные пути и легкие, что обеспечивает местное применение препарата, ограниченное дыхательными путями и легкими.

Изобретение обеспечивает способ эффективной циклоспориновой терапии дыхательных путей и легких. Изобретение может быть использовано для лечения всех лиц, которые в нем нуждаются, т.е. которым такой тип лечения рекомендуется или показан. Изобретение может быть использовано в терапии любого заболевания или неблагоприятного состояния дыхательных путей и легких, которые чувствительны к циклоспориновой терапии или при которых лечение циклоспорином рекомендуется или показано, включая паразитарные и/или грибковые болезни, такие как кокцидиомикоз, а также нормализацию опухолевой резистентности к химиотерапевтическим лекарственным препаратам.

В частности, изобретение может быть использовано в лечении любого заболевания или нарушения дыхательных путей и легких, требующих терапии с применением иммуносупрессивных или противовоспалительных агентов. Например, сюда относятся аутоиммунные или воспалительные болезни легких, в частности, воспаление легких, аутоиммунным компонентом в его этиологии. К ним же можно отнести саркоидоз и интерстициальный фиброз легких. Метод изобретения можно также использовать для поддержания легочного трансплантата или для больных с пересадкой комплекса сердце-легкие.

Однако, наибольшее применение изобретение может найти в лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей и легких, для которых характерны воспалительные процессы сопровождающиеся накоплением эозинофилов и нейтрофилов, как, например, астмы и бронхитов.

Изобретение рекомендуется для лечения астмы любого типа или генеза. Его можно использовать как в случае эндогенной астмы, так и при экзогенной форме заболевания, что особенно желательно. Препарат изобретения применяется, в частности, в терапии аллергической или атонической (т.е. IgE-опосредованной) астмы, а также неатопической астмы, как, например, бронхиальной астмы, астмы, обусловленной физическими упражнениями, профессиональной астмы, формы астмы, вызванной бактериальной инфекцией и других форм астмы, не связанных с аллергическими факторами. Необходимо отметить, что лечение астмы охватывает широкий контингент лиц, включая, например, детей младше 4 5 лет, у которых отмечается затруднительное дыхание, особенно ночью и, которые диагностируются как "астмоидные дети". Эта категория имеет важное место социальное значение и в настоящее время идентифицируется как астматики начальной или ранней стадии. В последнее время данное астматическое состояние обычно относится к "астмоидному синдрому детей".

В специфическом случае изобретение относится к терапии астмы любого типа или генеза, как указано выше, у больных, астматический статус которых зависим или резистентен в отношении стероидов.

Изобретение также используется для лечения бронхитов, и особенно связанных с ними хронических и острых обструктивных процессов в бронхах. В этом отношении, изобретение можно применять в терапии бронхитов любого типа или генеза, включая, например, острые бронхиты, арахидальные бронхиты, катаральные бронхиты, хронические бронхиты, крупозные бронхиты, паралитические бронхиты и т.д.

Изобретение можно использовать для лечения пневмокониоза (обычно, профессиональное заболевание легких воспалительного характера, часто сопровождающееся обструктивными процессами в дыхательных путях, хроническое или острое, вызываемое повторным вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, хроническое отравление табаком и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли.

Изобретение можно также применять в терапии связанных с эозонофилами поражений дыхательных путей (например, включающих патогенную инфильтрацию эозонофилами легочной ткани). Сюда относятся гиперэозинофилия, поскольку она поражает дыхательные пути и легкие, а также связанные с эозинофилами поражения дыхательных путей, являющиеся следствием или сопутствующими заболеваниями синдрома Лефлера, эозинофильная пневмония, паразитарная (в частности, многоклеточные организмы) инвазия (включая тропическую эозинофилию), бронхо-легочный аспергиллоз, нодозный полиартериит (включая синдром Чарг-Штрауса) и связанные с эозинофилами заболевания дыхательных путей, обусловленные реакцией на лекарства.

В соответствующих случаях, как, например, в случае лечения воспалительных и обструктивных процессов заболеваний дыхательных путей, данное изобретение необходимо рассматривать как относящееся к симптоматическим и профилактическим способам терапии, т.е. может быть использовано как в лечении симптомов болезни, например, воспаления, поскольку они присутствуют (симптоматическая терапия), так и в предупреждающем лечении с целью профилактики или нормализации симптомов заболевания, а также для ограничения продолжительности указанных симптомов (профилактическая терапия). Термин "лечение", используемый в данном описании и в формуле изобретения, подразумевает как симптоматическую, так и профилактическую терапию, например, в случае астмы, симптоматическое лечение применяется с целью нормализации острых воспалительных процессов и связанного с ними бронхиального пароксизма, а профилактическое лечение провозится для сокращения длительности воспаления и для облегчения будущего пароксизма.

Согласно изобретению, циклоспорин применяется в качестве CY-A/X-III. При практическом применении изобретения весь или почти весь вводимый циклоспорин, например, по крайней мере, 75% желательно 85 или 90% наиболее предпочтительно 95% и более циклоспорина, будет использоваться в качестве CY-A/X-III.

В практике использования изобретения CY-A/X-III вводится легочным путем, например, путем ингаляции с применением специального распределительного устройства (ингалятора).

Для этой цели, CY-A/X-III можно применять в любой подходящей или соответственно, тонко измельченной форме, годной для введения легочным путем, т. е. через дыхательные пути и легкие. Препарат может вводиться путем вдыхания через рот, например, в виде мелких сухих частиц, или в виде частиц, которые диспергированы или распределены в соответствующем жидком или твердом разбавителе или среде носителе (т.е. который или вводится в легкие или пригоден для легочного применения). В данной среде или разбавителе не нарушается целостность CY-A/X-III, т. е. он не подвергается разложению или превращению в какие-либо другие формы. Жидкая среда, как указывалось выше, включает летучие вещества, как, например, сжатые газы.

При применении в виде сухих частиц, CY-A/X-III используется в разведении с другим тонкоизмельченным инертным твердым носителем или разбавителем (например, глюкоза, лактоза, маннит, сорбит, рибоза, манноза, арабиноза, сахароза, галактоза, фруктоза или ксилоза), в виде покрытых частиц (с или без дополнительного инертного носителя или разбавителя, например, как было указано выше), или в любой другой форме, известной в практике применения только измельченных твердых веществ.

При введении легочным путем, CY-A/X-III удобно использовать в виде частиц со средним размером аэродинамической массы ("СРАМЧ") менее 10 мкм, желательно, менее 5 мкм, еще более предпочтительно, около 3 мкм и менее. Соответственно по крайней мере 70% желательно по крайней мере 80% еще более предпочтительно 85 90% частиц, содержащихся в препаратах CY-A/X-III в форме частиц, предназначенных для введения легочным путем, будут иметь размер менее 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм, еще более предпочтительно около 3 мкм и менее.

Минимальный размер частиц обычно меньше критического, хотя в норме предпочитается препарат CY-A/X-III в форме частиц со средним размером аэродинамической массы частицы менее 0,1 мкм, предпочтительно менее 0,5 мкм, более предпочтительно менее 1,0 мкм. Желательно, чтобы по крайней мере 75% предпочтительно по крайней мере 80 90% представленных частиц имели размер менее 0,1 мкм, предпочтительно, менее 0,5 мкм и более предпочтительно, менее 1,0 мкм.

Для легочного применения, CY-A/X-III характеризуется тем, что имеет средний размер аэродинамической массы частицы в пределах от 0,1 0,5 или 1,0 мкм до 10 мкм) предпочтительнее до 5 мкм. Наиболее предпочтительный средний размер аэродинамической массы частиц (СРАМЧ) находится в пределах от 1,0 до 5 мкм, например, около 3,0 мкм.

Как объясняется в дальнейшем, благодаря изобретению обнаружен поразительный факт, что препараты CY-A/X-III в форме частиц, например, подобные описанным выше, обладают прекрасными качествами для поступления их в легкие, например, в плане количества лекарственного препарата, поступающего в дыхательные пути, по сравнению с лекарственными средствами в виде частиц, включающими циклоспорин в какой-либо иной твердой форме. В этой смеси необходимо отметить, что специфические характеристики поступления в легкие в виде аэрозоля выбранного препарата CY-A/X-III, представленного материалом в виде частиц, при желании, можно изменить, используя любые известные или применяемые на практике методы, например, путем смешивания с инертными, пригодными и непригодными для вдыхания материалами, представленными частицами различного среднего размера или плотности, о чем уже сообщалось выше.

Согласно описанию в вышеуказанной публикации патента N 2211848 A, CY-A/X-III хорошо применять для получения тонко измельченных материалов, отвечающих требованиям нужного размера частиц, а также пригодных для использования в соответствии с настоящим изобретением. Эти материалы можно получить описанными здесь методами, например, методами прямой микрокристаллизации или размельчения, т.е. путем дробления, помола, ультразвука или другой микронизации исходно полученного нативного, кристаллического продукта CY-A/X-III. Однако, предпочтительно, использовать препараты CY-A/X-III, в форме частиц, полученные непосредственно при помощи методов микрокристаллизации, например, с помощью обработки ультразвуком (и, если требуется, путем отделения полученных крупных кристаллов фильтрованием, путем отделения полученных крупных кристаллов фильтрованием, например, через микрофильтр или сито), чем путем механического измельчения. Причина этого, как объясняется в вышеуказанной патентной публикации Великобритании, заключается в возможности избежать раздражения или повреждения в результате использования микрокристаллов в нативном, необработанном, неизмененном состоянии.

При желании, поверхностные свойства материала частиц CY-A/X-III можно изменить физически, например, изменить площадь поверхности частиц путем деформации или в результате других манипуляций. При использовании таких методов достигается возможность изменения свойств материала CY-A/X-III, от которых зависит поступление циклоспорина в легкие, или смачиваемости, или других характеристик материала CY-A/X-III. Эти эффекты могут быть получены, например, в результате обработки материала CY-A/X-III ультразвуком или при помощи химических методов разрушения поверхностей. Особенно интересная, специфическая форма модификации, связанная с настоящим изобретением включает трансформацию в сфероидальную форму частиц, о чем сообщается далее. Как уже ранее указывалось, материал частиц CY-A/X-III можно, при желании, подвергнуть покрытию соответствующими покрывающими агентами или смазывающими веществами с целью предупреждения или еще большего ограничения возможного раздражающего или повреждающего действия на поверхность дыхательных путей и легких.

Как сухие, так и жидкие, описанные выше галеновые препараты могут включать любые подходящие добавки или ингредиенты, известные в практике, как средства для легочного применения, например, стабилизирующие агенты, анти-оксиданты, поверхностно-активные вещества, буферные растворы, тонические регуляторы, ароматические вещества и т.д. а также пропелленты или другие вещества, способствующие лучшему распределению при ингаляции, например, помогающие распылению или размельчению, или препятствующие слипанию или склеиванию частиц.

Примеры галеновых форм, включающих CY-A/X-III, пригодных для применения в соответствии с изобретением, приводятся в разделе пример 3, представленном ниже.

Применение галеновых препаратов в соответствии с изобретением может быть эффективным при использовании любой подходящей системы, известной в практике для обеспечения поступления лекарства в сухом или жидком виде путем ингаляции, например, распылителя, размельчителя, ингалятора для сухих веществ и других, подобных им приборов. Желательно, использовать дозирующий ингалятор ("ДИ"), обеспечивающий поступление определенного количества лекарства при каждом включении. Такого типа дозирующие устройства хорошо известны в практике, к ним относятся дыхательные или индивидуальные, дозирующие ингаляторы, дозирующие ингаляторы со специальной камерой, обусловливающей уменьшение остаточных количеств препарата в верхней части глотки, а также различные дыхательные аппараты, обеспечивающие поступление сухого порошка лекарства в дыхательные органы.

Согласно сказанному ранее изобретение также обеспечивает: B¹ Лекарственный препарат для легочного применения, годный для введения легочным путем и включающий CY-A/X-III в качестве активного ингредиента, B² Лекарственный препарат согласно пункту B¹, в котором CY-A/X-III представлен в виде сухих частиц, или в виде частиц, диспергированных или распределенных в жидком или твердой фазе или среде-носителе, пригодных для легочного применения.

Кроме того изобретение обеспечивает: B³ Процесс получения лекарственного препарата по вышеуказанным пунктам B¹ и B² отличающийся тем, что включает получение CY-A/X-III, например, в соответствии с методами, описанными и заключенными в публикации патента N 2211848 (A) и в форме частиц, например, частиц с указанными выше размерами, и при необходимости, распределенными или диспергированными описанными способами в жидкой или твердой фазах или среде-носителе, подходящих для введения легочным путем.

Как уже отмечалось, общая проблема введения лекарств легочным путем, т. е. путем ингаляции, заключается в задержке вдыхаемого материала в пределах ротовой полости и фарингиальной области и его последующего поступления в желудочно-кишечный тракт. Риск особенно высок у астматиков и лиц с ограниченной функцией легких в результате болезни или по какой-либо другой причине.

Изобретение особенно интересно и ценно тем, что риск всасывания в желудочно кишечном тракте, например, в результате проглатывания препарата, и последующие побочные эффекты, например, генерализованная иммуносупрессия или дисфункция почек, неожиданно и значительно снижен и при введении циклоспорина в виде CY-A/X-III легочным путем, например, по сравнению с легочным применением циклоспорина в растворе, в аморфной форме или в другой кристаллической форме. Таким образом, изобретение обеспечивает эффективную терапию заболеваний дыхательных путей и легких, при этом отмечается значительное снижение всасывания лекарства в желудочно-кишечном тракте и риска побочных эффектов, обусловленных циклоспорином, или полное их отсутствие. Благодаря преимуществам указанного пути введения, можно ожидать, что изобретение обеспечит применение циклоспориновой терапии с легочным путем введения, т.е. путем ингаляции, для больных, которым любое другое лечение не приносит пользы, на основании оценки и сопоставления риска и пользы терапии. Таким образом, при необходимости, пользу от циклоспориновой терапии, предлагаемой изобретением, могут получать обширные популяции больных, которым не рекомендуется оральное лечение циклоспорином, а также противопоказано или ограничено вдыхание циклоспорина какими-либо иными способами.

Использование CY-A/X-III в соответствии с изобретением также обеспечивает высокую эффективность местного действия препарата в дыхательных путях и легких, т. е. высокий терапевтический эффект, и опять же, с существенным снижением степени системного всасывания лекарства.

Кроме того, было показано, что использование CY-A/X-III согласно изобретению имеет чрезвычайные преимущества, касающиеся методов и механики легочного введения. Так, CY-A/X-III обладает прекрасными качествами, обуславливающими доставку лекарства путем вдыхания, согласно тестированию на стандартных моделях, описанному ниже в разделе пример 4. Таким образом, результаты, полученные в ходе применения CY-A/X-III, не только превосходят результаты использования циклоспорина в аморфной или четырехугольной кристаллической форме, но и вообще результаты экспериментов по исследованию лекарственных веществ в виде сухого порошка или частиц, предназначенных для вдыхания. Тем самым изобретение обеспечивает значительную выгоду от снижения требуемых доз вдыхаемого циклоспорина.

Эксперименты на животных с применением вдыхаемого CY-A/X-III также показывают снижение тенденции к накоплению препарата в мелких бронхах и их закупорки по сравнению с результатами использования циклоспорина путем вдыхания в аморфной или тетрагональной кристаллической форме.

При использовании изобретения в практике дозы CY-A/X-III конечно, будут варьировать в зависимости от специфических условий лечения больного, который подвергается терапии (например, от веса больного, его возраста и т.д.), а также желаемого эффекта. В общем, при использовании согласно изобретению, например, для лечения болезней дыхательных путей, сопровождающихся воспалительными и обструктивными процессами, таких как астма, удовлетворительные результаты обычно отмечаются при введении в легкие одной дозы CY-A/X-III в объеме от 3 до 10 мг/кг. Таким образом, необходимая доза для крупных млекопитающих, например, человека, будет составлять примерно от 210 до 700 мг. Для регулярного применения, наиболее подходящая ежедневная доза для человека колеблется от 25 до 50 или до 400 мг в день, более желательно от 50 до 300 мг в день, например, 100 200 мг в лень.

Соответственно, дозы вводятся с помощью специального дозирующего устройства, сериями от 1 до 5 или от 1 до 2 вдуваний, ежедневно от одного до четырех раз. Таким образом, при каждом приеме вводится, примерно, от 6 12,5 до 100 мг препарата, более желательно, от 25 50 до 100 мг, причем введение производят от трех до четырех раз в день с помощью дозирующего прибора, например, способного подавать около 6 25 CY-A/X-III за один раз и от 1 до 4 раз за каждое введение.

Согласно другому аспекту изобретения получен весьма интересный факт, заключающийся в том, что кристаллический циклоспорин, включающий CY-A/X-III при определенных условиях может принимать сфероидальную форму без потери идентичности кристаллов. В частности, было обнаружено, что, например, кристаллы частиц или фрагментов нативного циклоспорина могут быть изменены таким образом, что получается кристаллический продукт, представленный частицами, часть которых имеет сфероидальную форму. Это превращение можно, например, осуществить, подвергая кристаллический циклоспорин в форме несфероидальных частиц, в дисперсной фазе действию повышенной температуры и/или давления.

Исходный материал кристаллического циклоспорина может включать циклоспорин любой кристаллической модификации. Полученный сфероидальный продукт включает циклоспорин в той же самой модификации, как и исходный материал. В частности, исходный материал может представлять собой CY-A/X-III или циклоспорин, обозначенный как CY-A/X-I. Под обозначением "CY-A/X-I", используемым в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, подразумевается циклоспорин в тетрагональной (P4₁) кристаллической форме.

CY-A/X-I описывается в вышеупомянутой публикации GB патента под N 2211848 (A), а также описан и заявлен вместе с процессом его получения, например, в спецификации австрийского патента под N 353961. CY-A/X-I имеет кристаллическую решетку a b 13,8 , c 41,2 Объем на асимметрическую единицу 1974 CY-A/X-I включает примерно 2 молекулы H₂O на молекулу циклоспорина и имеет точку плавления около 140 150^oC. CY-A/X-I обладает следующими характеристиками дифракции рассеивающихся рентгеновских лучей, определенными при помощи Guinier Dewolff II камеры с использованием CuK -излучения, Х 1,542 (табл. 2) CY-A/X-I может быть с успехом получен путем перекристаллизации в ацетоне, например, при растворении аморфного Циклоспорина в трех объемах ацетона (например, 20 г Циклоспорина 50 мл ацетона) и нагревании при 40 50^oC, последующим охлаждением до комнатной температуры и завершением кристаллизации при 5^oC в течение 4 ч и при -15^oC в течение 17 ч. Собранные кристаллы хорошо промывают ацетоном и высушиваются под вакуумом.

Исходный материал в виде частиц для процедуры превращения может включать кристаллы нативного Циклоспорина, например, CY-A/X-I или CY-A/X-III микрокристаллы, или измельченный кристаллический материал в виде фрагментов или порошка.

Превращение осуществляется в дисперсной фазе т.е. с частицами исходного материала, диспергированными или распределенными в большем объеме. Если исходный материал недостаточно дисперсный, отдельные частицы могут слипаться в ходе процесса превращения, что в конце концов приведет к образованию скорее спекшейся массы, чем нужного продукта, представленного сфероидальными частицами.

Дисперсию лучше всего осуществлять в жидкой среде, в которой выбранный кристаллический материал не растворяется. Наиболее пригодной для дисперсии исходного материала является водная среда, например, вода. Для уменьшения слипания в ходе процесса превращения в среду можно добавлять поверхностно-активные вещества. Обычно удовлетворительные результаты, когда можно избежать значительных слипаний, достигаются при дисперсии, около 5% или менее желательно 1% или менее исходного кристаллического материала в воде. Альтернативные подходы к дисперсии, например, в газовой фазе или в условиях пониженной гравитации, хорошо известны специалистам.

Превращение осуществляется при повышенной температуре и/или давлении. В каждом конкретном случае, условия могут варьировать в зависимости, например, от используемых температуры и/или давления, продолжительности процедуры и размеров частиц исходного материала. Обычно температура, при которой протекает превращение, бывает ниже (например, около 20 60^oC и ниже) нормальной температуры точки плавления модификации кристаллического материала, подвергаемой трансформации. Так, при нормальном или слегка повышенном давлении, например, при давлении от 1 до 2,5 атмосфер, превращение CY-A/X-I с успехом осуществляется при температуре около 60 100^oC более предпочтительно при 70 90^oC, например, при 80^oC: трансформация CY-A/X-III также успешно выполняется при температуре около 100 140^oC, желательно, в пределах 110 130^oC, например, около 120^oC или даже при 121^oC.

Длительность процедуры превращения также варьирует в зависимости от используемых условий. Вообще, было показано, что продукт, в основном представленный сферическими частицами, можно получить из исходного материала, имеющего размер частиц в пределах, примерно от 1 мкм до 20 или 50 мкм, при использовании указанных выше условий и длительности процедуры от 1 до 5 мин, например, 2 или 3 мин. В случае удлинения продолжительности процедуры необходимо перемешивание среды, например, встряхивание, с целью предотвращения слипания.

Полученный продукт включает кристаллический циклоспорин в виде частиц, например, CY-A/X-I или CY-A/X-III при этом частицы имеют сферическую форму.

Степень приближения частиц продукта к сферической форме зависит от условий трансформации, например, продолжительности процесса. Так, поверхность частиц необязательно одинакова на всем протяжении, форма может также варьировать в зависимости от приложения, например, сдвигающих или гравитационных сил, обуславливающих растяжение или какую-либо другую деформацию частиц в ходе превращения вдоль одной или более осей, что, в свою очередь, приводит к образованию продукта, в котором отдельные частицы, например, эллипсоидной или сплющенной формы. Термины "сфероидный" и "сфероидальный", используемые в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, подразумевают сферическую форму частиц или форму, приближающуюся к сферической, включая, например, элиптическую форму и форму сплющенной сферы, в также формы частиц, поверхность которых неодинакова на всем ее протяжении.

Возможное слипание частиц устраняется в ходе процесса превращения, при этом размер (т. е. средний диаметр) полученных сфероидальных частиц будет определяться размером частиц исходного, используемого материала. При желании, средний размер частиц можно уменьшить в ходе процесса превращения, например, путем использования ультразвука или подачи высокого напряжения. В качестве альтернативы, частицы особенно нужного размера можно получить из уже имеющегося менее гомогенного материала путем использования методов микрофильтрации или просеивания. В целях ограничения слипания желательно использовать в качестве исходного материала кристаллы нативного циклоспорина, а не кристаллы, которые уже подверглись перемалыванию или дроблению.

Учитывая все вышесказанное, становится понятным, что процесс превращения является, по существу, механической процедурой. При этом не изменяются ни химические, ни кристаллические свойства циклоспорина: отмечаются изменения только внешнего вида продукта.

Кристаллический циклоспорин, например, CY-A/X-I или CY-A/X-III, в виде сфероидальных частиц является новым по составу веществом. Он имеет определенные преимущества при использовании в приготовлении новых галеновых препаратов, включающих циклоспорин в качестве активного ингредиента. В частности, благодаря округлой форме, такие частицы обладают меньшей способностью вызывать раздражение или повреждение, например, тонких тканей, а также обострение воспалительного процесса, по сравнению с измельченными частицами или микрокристаллами нативного материала. Поскольку сфероидальным частицам присуща тенденция иметь минимальное отношение поверхность объем, они характеризуются более медленным освобождением циклоспорина в месте поступления препарата и, следовательно, более длительным терапевтическим действием. При рассмотрении в другом аспекте изобретение обеспечивает: C¹ Кристаллический циклоспорин, например, CY-A/X-I или CY-A/X-III, характеризующийся сфероидальной формой частиц, C² Процесс получения кристаллического циклоспорина в виде сфероидальных частиц, отличающийся тем, что включает трансформацию или превращение циклоспорина, представленного частицами несфероидальной формы, т.е. циклоспорина в виде нативных или фрагментированных кристаллов (т.е. измельченных кристаллов) в дисперсной фазе.

C³ Лекарственный