Производные гуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью

Производные гуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью

Реферат

 

Предложены производные гуанидина формулы I, представленной в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ является необязательно замещенным фенилом, R₂ является необязательно замещенным амином, R₃ - H или (C₁-C₄) алкил, R₄-H₁(C₁-C₆) алкил, карбоциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода и др. R₅-H₁, галоид, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₃)алкокси, S(O)_m R₈ и др., предложен также способ их получения, а также фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается новых терапевтических соединений полезных в качестве антидиабетических средств, особенно в качестве гипогликемических средств, способов их получения и фармацевтических композиций, содержащих их.

Изобретение предлагает соединения формулы I: и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ является фенилом, возможно замещенным галоидом, алкилом с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алканоилом с 2-4 атомами углерода, 3-метансульфонилом или 4-метансульфонилом, либо группой формулы: S(O)_n R₈, где n 0 или 1, R₈ является алкильной группой с 1-3 атомами углерода, R₂ является группой формулы II: где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, R₃ является водородом либо прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, R₄ является (a) водородом, (b) алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, возможно замещенной гидроксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода, возможно алкилированной аминогруппой, или пиридилом, (c) карбоциклическим кольцом, содержащим 3-7 атомов углерода, возможно замещенным гидроксигруппой, при условии, что R₃, R₄, R₆ и R₇ не являются все метилом, если R₁ является фенилом, либо группа R₂ и группа R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют гетероциклическое кольцо формулы IY: где R₄ представляет вышеупомянутые группы, за исключением того, что R₄ не может быть водородом, R₁₁ является водородом, либо алкильной группой, содержащей 1 или 2 атома углерода, E является алкиленовой группой, содержащей 2-4 атома углерода, необязательно замещенными одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, либо R₃ и R₃ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V: где G является алкиленовой группой, содержащей 4-6 атомов углерода, возможно прерванной кислородом, серой, сульфонилом или азотом, возможно замещенными (a) метилсульфонильной группой, (b) алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода, возможно замещенными гидрооксигруппой, причем указанная алкиленовая группа может быть замещена (a) одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, и возможно замещенными гидроксигруппой, (b) одной или несколькими гидроксигруппами, (c) одной или несколькими алкоксигруппами, (d) оксогруппой, оксимом или простым оксимовым эфиром, или G является группой формулы: -CH₂-CH=CH-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂CH(CO Me)₂(CH₂)₂- R₅ представляет водород либо один или несколько необязательных заместителей, выбранных из галоида, алькильных групп, содержащих 1-4 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, группы формулы: S(O)_mR₈, где m= 0,1 или 2, а R₈ является алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода.

В предпочтительных соединениях формулы I R₁ является фенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 4-хлорфенилом, 4-метоксифенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метилтиофенилом, 3-метансульфофенилом, 4-метансульфофенилом или 4-ацетилфенилом.

В предпочтительных соединениях формулы I, где R₂ является группой формулы II, R₆ и R₇ независимо друг от друга являются водородом или метилом (например, R₂ является амино или метиламино).

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₃ и R₄ не образуют часть гетероциклического кольца, группа R₃ является водородом или алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода (например, метилом или этилом), а группа R₄ является (a) водородом, (b) алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода, (например, этилом) возможно замещенными метокси, пиридином или диметиламино (например, R₄ является 2-метоксиэтил, 2-пиридилэтил или 2-диметиламинометил), (c) фенильной группой, замещенной гидроксигруппой.

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют гетероциклическое кольцо формулы IY, E является CH₂CH₂, R₁₁ является водородом либо метилом, а R₄ является метилом, н-бутилом или 2-гидроксиэтилом. В особенно предпочтительныx соединениях формула IY представляет 1-метил- 2-имидазолидинилиден, 1-(н-бутил)-2-имидазолидинилиден, 1-(2-оксиэтил) -2-имидазолидинилиден или 1,3-диметил-2-имидазолидинилиден.

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₃ и R₄ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V, G представляет группу, выбранную из: -(CH₂)₅-, -CH₂-CH=CH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂OCHMeCH₂-, -CMe₂CH₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂-, -(CH₂)₂SO(CH₂)₂-, -(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-, -(CH₂)₂NMe(CH₂)₂-, -(CH₂)₂NEt(CH₂)₂-, -(CH₂)₂N(SO₂Me)(CH₂)₂-, -(CH₂)₂N(CH₂CH₂OH)(CH₂) ₂-, -(CH₂)₂CHMe(CH₂)₂-, -CH₂CH(OH)(CH₂)₂-, -CH₂CH(OH)(CH₂)₃-, -CH₂CH(CH₂OH)(CH₂)₃-, -(CH_-2)₂CH(CH₂OH)(CH₂)₂-, -(CH₂)₂CH(OH)(CH₂)₂-, -(CH₂)₂C(OH)(Me)(CH₂)₂-, -(CH₂)₂CH(OMe)(CH₂)₂-, -CH₂CH(OMe)(CH₂)₃-, -(CH₂)₂CH(CONMe₂)(CH₂)₂-, -(CH₂)₂CO(CH₂)₂-, -(CH₂)₂C=NOH(CH₂)₂-, -(CH₂)₂C=NOMe(CH₂)₂-, В особенно предпочтительных соединениях формулы I, где R₃ и R₄ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V, группа NR₃R₄ представляет 3-гидрокси-1-пирролидинил, пиперидино, 1,2,5,6- тетрагидропиридил, 4-метилпиперидино, 3-гидроксипиперидино, 4-гидроксипиперидино, 4-гидрокси-4-метилпиперидино, 3-метоксипиперидино, 4-метоксипиперидино, 3-гидроксиметилпиперидино, 4-гидроксиметилпиперидино, 4-диметилкарбамоилпиперидино, 4-пиперидинон-1-ил, 4-пиперидинон-1-илоксим, простой эфир 4-пиперидинон- 1-илоксим-O-метила, морфолино, 2-метилморфолино, 3,3-диметилморфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-метил -1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинил, 4-метил-сульфо-1-пиперазинил.

В особенно предпочтительных соединениях формулы I группа -N-C(R₂)NR₃R₄ является: N,N-диметилгуанидино, N,N'-диметилгуанидино, N-метил-N-(2-пиридилэтил)гуанидино, N-этил-N-(2-метоксиэтил)гуанидино, N-метил-N(2-диметиламиноэтил)гуанидино, N-(4-оксифенил)-N-метилгуанидино, N,N-(3-оксапентаметилен)гуанидино, N,N-(2-метил-3-оксапентаметилен)гуанидино, N,N-(1,1-диметил)-3-оксапентаметилен)гуанидино, N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино, N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино S-оксид, N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино S, S-диоксид, N,N-(3-метил-3-азапентаметилен)гуанидино, N,N-(3-этил-3-азапентаметилен)гуанидино, N,N-[3-(2-гидроксиэтил)-3-азапентаметилен)]гуанидино, N,N-(2-гидрокситетраметилен)гуанидино, N,N-пентаметиленгуанидино, N,N-(2-пентаэтилен)гуанидино, N,N-(3-метилпентаметилен)гуанидино, N,N-(2-гидроксипентаметилен)гуанидино, N,N-(3-гидроксипентаметилен)гуанидино, N,N-(3-гидрокси-3-метилпентаметилен)гуанидино, N,N-(2-гидроксиметилпентаметилен)гуанидино, N,N-(3-гидроксиметилпентаметилен)гуанидино, N,N-(3-диметилкарбамоилпентаметилен)гуанидино, N,N-(2-метоксипентаметилен)гуанидино, N,N-(3-метоксипентаметилен)гуанидино, N,N-(3-оксопентаметилен)гуанидино, N,N-(3-гидроксииминопентаметилен)гуанидино, N,N-(3-метоксииминопентаметилен)гуанидино, В предпочтительных соединения формулы I R₅ представляет водород или один или несколько заместителей (предпочтительно один или два заместителя), выбранных из: фтор, метил, метокси или метилтио. Если присутствуют более одного заместителя, они могут быть либо одинаковыми, либо разными.

Конкретными соединениями формулы I являются: 2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил, 2-(1-метил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил, 2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил, 2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинилиденамино)бифенил, N-(2-бифенилил)-N'N''-диметилгуанидин, N-(2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N-(4-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N-(2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин, N-(4-метокси)-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин, N-(5-метокси-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, N-(3'-метил-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, N-(4'-метансульфо-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, N-(4-метил-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин, N-(5-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N,N-диметил-N'-(5-метилтио-2-бифенилил)гуанидин, N-(4'-ацетил-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N,N-диметил-N'-(3-метил-2-бифенилил)гуанидин, N,N-диметил-N'-(6-метил-2-бифенилил)гуанидин, N-(5-фтор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N-(3'-фтор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N,N-диметил-N'-(3'-метил-2-бифенилил)гуанидин, N,N-диметил-N'-(4'-метансульфо-2-бифенилил)гуанидин, N,N-диметил-N'-(4'-метил-2-бифенилил)гуанидин, N-(2-бифенилил)-N'-(4-гидроксифенил)-N'-метилгуанидин, N,N-диметил-N'-(3'-метилтио-2-бифенилил)гуанидин, N-(2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-1,2,5,6,-тетрагидропиридин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-оксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(4-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(5-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(3-метил-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(5-метил-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(4-метилтио-2-бифенилио)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(5-метилтио-2-бифенилио)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-3-метоксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-метоксииминопиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-диметилакарбамоилпиперидин-1-карбоксамидин, N-(5-метилтио-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-2-метилморфолин-4-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)3,3-диметилморфолин-4-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)тиоморфолин-4-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)тиоморфолин-1,1-диоксид-4-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(4-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(5-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(3-метил-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(4-метилтио-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(5-метилтио-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-[2(пиридил)этил]гуанидин, N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-(2-метоксиэтил)гуанидин, N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-(2-диметиламиноэтил)гуанидин, N-(2-бифенилил)-4-метансульфопиперазин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-пиперидон-1-карбоксамидин, N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N-(4'-хлор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, N-(4'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(3'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(3'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)-4-оксиииминопиперидин-1-карбоксамидин, N-(2-бифенилил)тиоморфолин-1-оксид-1-карбоксамидин, N-(4'-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут существовать в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примерами таких солей являются хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, сульфаты, нитраты, малеаты, цитраты, фумараты, тартраты, соли янтарной кислоты, бензоаты, памоаты и соли кислых аминокислот, таких как глутаминовая кислота. Вещества формулы I могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).

Некоторые соединения формулы I содержат один или несколько ассиметричных атомов углерода и существуют в разных оптически активных формах. Когда соединения формулы I содержат один хиральный центр, то они существуют в двух энантиомерных формах и их смесях. Когда соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то эти соединения могут существовать в диастереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективное количество вещества формулы I, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

При терапевтическом применении активное соединение может вводиться стоматически, ректально, парентерально или локально, предпочтительно стоматически. Таким образом, терапевтические составы по настоящему изобретению могут иметь любую из известных лекарственных форм для стоматического, ректального, парентерального или местного введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для применения в таких составах, хорошо известны в фармацевтической области. Составы по настоящему изобретению могут содержать 0,1-90% активного соединения по массе. Составы по настоящему изобретению обычно готовятся в форме единичных доз.

Предпочтительными составами по настоящему изобретению являются составы для стоматического введения, лекарственные формы для такого введения известны это, например, таблетки, капсулы, сиропы, а также водные и масляные суспензии. Наполнители, применяемые при приготовлении таких составов, известны в фармацевтической области. Таблетки можно готовить, смешивая активное вещество с инертным разбавителем, например фосфатом кальция, в присутствии дезинтегрирующих веществ, например кукурузного крахмала, и таблетирования смеси известными способами. Таблетки могут быть составлены способами, известными специалистам в данной области, так, чтобы обеспечить устойчивое высвобождение веществ по настоящему изобретению. Эти таблетки при желании могут быть известными способами кишечными покрытиями, например при помощи использования ацетатфталата целлюлозы. Аналогично, известными способами могут быть приготовлены капсулы, содержащие активное вещество с добавкой наполнителя или без него, например твердые и мягкие желатиновые капсулы, возможно снабженные кишечными покрытиями. Таблетки и капсулы могут в общем случае содержать от 50 до 50 мг активного вещества. К другим составам для стоматического введения относятся, например, водные растворы, содержащие активное вещество, водные суспензии, содержащие активное вещество в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, например карбоксиметилцеллюлозы, и масляные суспензии, содержащие в подходящем масле растительного происхождения, например в арахисовом масле, соединение по настоящему изобретению.

В некоторых составах может оказаться полезным использование соединений по настоящему изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых с использованием энергии жидкости измельчением.

В составах по настоящему изобретению активное соединение может быть ассоциировано с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, могут быть использованы для лечения гипергликемии человека. В ходе такого лечения суточная доза вещества формулы I составляет 50-3000 мг. Предпочтительным способом введения является стоматическое введение.

Переходим к описанию способов получения веществ формулы I. Эти способы составляют еще один аспект настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения аминофенила формулы VI.

с амидом или мочевиной формулы R₂CONR₃R₄ в присутствии конденсирующего вещества, такого как хлорокись фосфора, тионилхлорид, фосген, пятихлористый фосфор или бензолсульфинилхлорид.

Соединения формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с писоединенными к ним атомами углерода и азота образуют кольцо формулы IV, могут быть получены реакцией соединения аминофенила формулы I, с мочевиной формулы XI в присутствии конденсирующего вещества, такого как хлорокись фосфор, тионилхлорид, фосген, пятихлористый фосфор или бензолсульфонилхлорид.

Соединения формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют кольцо формулы IV, могут быть получены реакцией соединения формулы XII возможно в форме соли (например, соли йодистоводородной кислоты), где R₁₄ и R₁₅ являются водородом, соединенным с диамином формулы XIII: R₁₁NHENHR₄ Соединения формулы I, где R₂ является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью и содержащей 1-4 атома углерода либо циклоалкильной группой, содержащей 3-7 атомов углерода, а группа NR₃R₄ является группой NH₂, могут быть получены реакцией соединения формулы VI, по желанию в форме какой-либо соли (например, соли йодистоводородной кислоты) с соединением циана формулы R₂CN, по желанию в присутствии хлористого алюминия.

Соединение формулы I, где R₂ является NH₂ могут быть получены реакцией соединения формулы VI, возможно в форме соли (например, соли йодистоводородной кислоты) с цианамидным соединением формулы R₃R₄NCN. Эта реакция может быть проведена в жидкой реакционной среде (например, в м-кредоле) либо путем совместного нагрева реагентов в отсутствии жидкого носителя.

Соединения формулы I, где R₂ является NH₂, могут быть получены реакцией соединений формулы XIV с аминами формулы NHR₃R₄, возможно в жидкой реакционной среде (например, в этаноле).

Соединения формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, а R₇ водородом или алкилом, могут быть получены реакцией соединения формулы XII, где R₁₄ является группой, R₆, а R₁₅ группой R₇, с каким-либо амином формулы HNR₃R₄. Эта реакция может быть проведена в спиртовой среде (например в этаноле или н-бутаноле), по желанию в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, либо в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. Когда HNR₃R₄ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде, а реакция может быть проведена при повышенном давлении, в герметичном реакционном сосуде.

Соединения формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, а R₇ водородом или алкилом, могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV, где R₁₄ является группой R₆, а R₁₅ группой R₇ с амином формулы HNR₃R₄. Эта реакция может быть проведена в присутствии основания (такого как гидроокись калия или карбонат калия) и ацетата свинца. Когда NR₃R₄ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде (например, в этаноле), а реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакционном сосуде.

Соединение формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, R₇ водородом и где R₃ является водородом, могут быть получены реакцией карбодиимида формулы XVI с амином формулы H₂NR₄.

Соединения формулы VI могут быть получены восстановлением нитрогруппы с соединение формулы XVII например путем использования: (а) водорода и катализатора никеля Ренея, (б) водорода и палладий углеродного катализатора, (в) сульфида натрия, (г) дигидрата двуххлористого олова в соляной кислоте, этилацетате или этаноле, (д) железа в присутствии кислоты.

Соединения формулы XII могут быть получены реакцией йодистого метила с тиомочевиной формулы XV.

Соединения формулы VI могут быть получены реакцией гидроокиси калия в присутствии ацетата свинца с веществами формулы XII, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом или где R₁₄ является бензоилом, а R₁₅ водородом.

Соединения формулы XIV могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом, C: (а) хлоритом натрия, и медного катализатора, например смеси хлоридов двухвалентной и одновалентной меди, (б) гидроокисью калия в присутствии ацетата свинца.

Тиомочевина формулы XV, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом, может быть получена реакцией аммиака с изотиоцианатом формулы XVIII.

Соединения формулы XV, где R₁₄ являются алкилом, а R₁₅ является водородом, могут быть получены реакцией аминофенила формулы VI с алкилизотиоцианатом формулы R₁₄NCS.

Карбодиимиды формулы XVI могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV, где R₁₄ является группой R₄, а R₁₅ является водородом, с хлоритом натрия.

Соединения формулы XVIII могут быть получены реакцией вещества формулы VI с тиомочевиной в жидкой реакционной среде, например, в диоксане.

Гипогликемическая активность веществ формулы I, показанная в нижеследующих примерах, демонстрируется следующим тестом. Крыс массой от 150 до 200 г не кормили в течение 18 часов, после чего им подкожно вводили глюкозу (800 мг/4 мл/кг), а затем стоматически дозу испытуемого вещества ( x мг в 4 или 5, мл, 0,2%-ного агара на 1 кг). Через 2 и 4 часа проводился отбор крови путем кровоизвлечения из глазницы, и на анализаторе глюкозы "Бекман" оценивалось содержание глюкозы в плазме по способу оксидазы, специфичной к глюкозе (Kadish A.H. Little R.L. and Sternberg J.C. Clin. Chem. 14,116 (1968). Затем по сравнению с контрольными животными, не получавшими испытуемое вещество, но получившими гомогенат 0,2%-ного агара, рассчитывали процентное снижение глюкозы в плазме. В этом тесте считалось, что вещество обладает гипогликемической активностью, если при любой величине x вплоть до 200 в одном или обоих анализах (через 2 и 4 часа) наблюдалось не менее, чем 15%-ное снижение содержания глюкозы в плазме.

Затем были проанализированы результаты вышеупомянутых тестов с учетом всех величин x, и на основании этого каждое вещество было классифицировано по приводимой ниже шкале. Если для конкретной величины x имелся более чем один набор результатов, для классификации активности веществ использовали среднюю величину процентного снижения.

A более чем 25%-ное снижение как через 2, так и через 4 часа.

B более чем 25%-ное снижение через 2 часа, но менее чем 25%-ное снижение через 4 часа.

C снижение в диапазоне 15-25% через 2 и более чем 25%-ное снижение через 4 часа.

D снижение в диапазоне 15-25% как через 2, так и через 4 часа.

E снижение в диапазоне 15-25% через 2 часа, но менее чем 15%-ное снижение через 4 часа.

F менее чем 15%-ное снижение через 2 часа и более чем 15%-ное снижение через 4 часа.

Активность конечных продуктов по каждому из нижеследующих примеров приведена в таблице 1.

Изобретение иллюстрируется описанием нескольких его примеров. Каждое из соединений идентифицировали при помощи стандартных лабораторных методик, включающих элементарный анализ и спектроскопию. Продукт, получаемый по каждому из этих примеров, продемонстрировал гипогликемическую активность в тестах, описанных выше.

Пример 2. Смесь 1,3-диметил-2-имидазолидинона (5,5 г) в бензоле (30 мл), 2-аминобифенила (5,1 г) в бензоле (20 мл) и хлорокиси фосфора (4,4 мл) в течение 20 часов нагревали при 80-85^oC, в результате чего получали 2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил.

Пример 5. Охлаждением в ледяной ванне готовили смесь 2-аминобифенила (10,2 г) тиофосгена (10,4 г), диоксана (50 мл) и воды (100 мл). Температуру поднимали до 30^oC и перемешивали в течение 3 часов при 30^oC, в результате чего получали в виде желтого масла 2-бифенилилизотиоцианат.

Обработкой 2-бифенилилизотиоцианата (10,2 г) насыщенным раствором аммиака в этаноле (100 мл) в течение 4 часов при температуре от 10 до 30^oC, а затем в течение 16 часов при температуре 30^oC получали N-(2-бифенил)тиомочевину (точка плавления 183-184^oC).

Смесь N-(2-бифенилил)тиомочевины (9,6 г), йодистого метила (2,9 мл) и ацетона (100 мл) нагревали при температуре 55^oC в течение 3 часов, в результате чего получали йодгидрат 1-(2-бифенил)-2-метил-2- тиопсевдомочевины.

Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (5,6 г) и N-метилэтилендиамина (3,3 г) в этаноле (70 мл) нагревали при дефлегмации в течение 48 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,7 г), в результате чего получали 2-(1-метил-2- имидазолидинилиденамино) бифенилфумарат (точка плавления 168-169^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 6. Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (6,5 г, приготовлен так, как это описано в примере 5) и N-(п-бутил)этилендиамина (6,1 г) в этаноле (75 мл) нагревали при дефлегмации в течение 75 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое дистиллировали (точка кипения 183 при 2 мм.рт.столба). Дистиллят растворяли в метаноле и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали 2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиденамино)бифенилфумарат (точка плавления 120-121^oC), который перекристаллизовывали из смеси пропан-2-ола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 7. Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (12 г, приготовлен так, как это описано в примере 5) и N-(2-гидроксиэтил) этилендиамина (10 г) в этаноле (145 мл) нагревали при дефлегмации в течение 165 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое растворяли в метаноле и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали [1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинил-иденамино] аминобифенилфумарат (точка плавления 165-166^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:2).

Пример 8. Смесь 2-аминобифенила (6,3 г) метилизотиоцианата (3,8 г) и дихлорметана (45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'-метилтиомочевину (точка плавления 152-153^oC).

Смесь N-(2-бифенилил)-N'-метилтиомочевины (10,5 г), йодистого метила (6,8 мл) и ацетона (75 мл) нагревали при дефлегмации в течение 2,5 часов, в результате чего получали йодгидрат 1-(2-бифенилил)-2,3- диметил-2-тиопсевдомочевины.

Смесь йодгидрата 1-(2-бифенилил)-2,3-диметил-2-тиопсевдомочевины (7 г) и 33%-ный раствор метиламина в этаноле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 56 дней, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанид (точка плавления 101-102^oC), который перекристаллизовывали из гексана. Образец (2,4 г) растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'N''-диметилтгуанидинфумарат (точка плавления 192-193^oC), который перекристаллизовывали из пропан-2-ола.

Пример 9. Смесь хлоргидрата 2-аминобифенила (9,2 г) и N,N-диметилцианамида (4,8 г) в м-крезоле (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов, в результате чего получали масло, которое растворяли в метаноле (60 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (4,5 г), в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N, N'-диметилгуанидинфумарат (точка плавления 175-176^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 2:3).

Пример 10. Смесь хлоргидрата 2-амино-4-метоксибифенила (7 г) и N,N- диметилцианамида (3,1 г) в м-крезоле (40 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 28 часов и получали N'-(4-метокси-2-бифенилил)- N'N''-диметилгуанидин (точка плавления 146-148^oC), который перекристаллизовывали из гексана. Образец (1,7 г) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,7 г), в результате чего получали N-(4-метокси-2-бифенилил)-N,N'- диметилгуанидинфумарат (точка плавления 170^oC (разлож.), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1: 3).

Пример 11. Смесь хлоргидрата 2-аминобифенила (6,17 г) и 4-цианморфолина (5,05 г) в м-крезоле (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 15 часов и получали N-(2-бифенилил)-4-морфолинкарбоксамидин (точка плавления 153-154^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата. N-(2-бифенилил)-4-морфолинкарбоксамидин (3,5 г) растворяли в метаноле (15 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,45 г), в результате чего получали N-(2-бифенилил)морфолин-4- карбоксамидинфумарат (точка плавления 222-223^oC,) который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 12. Смесь хлоргидрата 2-амино-4-метоксибифенила (4,4 г) и 4-цианморфолина (3,14 г) в м-крезоле (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 20 часов и получали N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (точка плавления 140-142^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата. N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (1,2 г) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,45 г), в результате чего получали N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидинфумарат (точка плавления 120^oC, разлож. ), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 13. Холодную (5^oC) суспензию N-ацетил-м-анизидина (1,65 г) и нитрат серебра (1,69 г) в трихлорметане (10 мл) по каплям обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (5 мл). После перемешивания в течение 6 часов при 5^oC и 12 часов при 23^oC реакционную смесь выливали на лед/воду. Экстракцией липкого остатка в дихлорметане получали твердое вещество, которое очищали в силикагелевой колонне с использованием в качестве элюента этилацетат гексан, в результате чего получали N-ацетил-2-нитро-5-метоксианилин в виде желто-золотых игольчатых кристаллов (точка плавления 129^oC) N-деацетилирование осуществляли путем нагревания с обратным холодильником с этанольной гидроокисью натрия (0,3 г) в 10 мл этанола, в результате чего получали 2-нитро-5-метоксианилин (точка плавления 115^oC) Суспензию 2-нитро-5-метоксианилина (3,7 г) в воде (25 мл) нагревали до 80^oC вместе с 36%-ной соляной кислотой (7,7 мл) в течение 30 минут. Затем суспензию по каплям обрабатывали водным раствором нитрита натрия (1,8 г в 5 мл воды) при 0^oC. Через 1 час смесь фильтровали, фильтрат добавляли при 23^oC к раствору диметиламина (35%-ный водный раствор, 3,9 мл) и карбоната натрия (8,2 г) в воде (340 мл). Через 12 часов при температуре 23^oC фильтрацией собирали твердое вещество и растворяли его в бензоле (100 мл). Раствор нагревали при дефлегмации, обрабатывали п-толуолсульфокислотой (4,0 г), а затем нагревали при дефлегмации в течение 4 часов в водном сепараторе Дина-Старка. Реакционную смесь выдерживали в течение 48 часов, после чего разделяли между холодным 10% -ным водным раствором гидроокиси натрия и дихлорметаном. Выпариванием органического слоя получали масло, которое очищали на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента этилацетатгексан, в результате чего получали 5-метокси-2-нитробифенил, который растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали при дефлегмации совместно с сульфидом натрия (5,3 г) в течение 8 часов. Очисткой продукта на силикагелевой колонке получали 2-амино-5-метоксибифенил, который переводили в его соль соляной кислоты (точка плавления 167^oC).

2-Амино-5-метоксибифенил гидрохлорид (0,9 г) нагревали с N-цианпиперидином (0,45 г) в м-крезоле (1 мл) при температуре 140^oC в течение 8 часов, в результате чего получали N-(5-метокси-2 -бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, который выкристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (1:9) и получали N-(5-метокси-2-бифенилил) пиперидин-1-карбоксамидин в виде бледно-коричневых кристаллов (точка плавления 155^oC).

Пример 14. Смесь 2-амино-3'-метилбифенил гидрохлорида (1,09 г) нагревали с N-цианпиперидином (0,6 г) и м-крезолом (0,5 мл) при температуре 100^oC в течение 3 часов, в результате чего получали N-(3-метил-2 -бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин (точка плавления 131^oC).

Пример 15. Смесь 4-метансульфойодбензола (18 г) 2-бромнитробензола (12,7 г) и порошка меди (12 г) нагревали при температуре 120^oC в течение 30 часов, в результате чего получали остаток, который очищали хроматографией на силикагельной колонне, элюируя последовательно смесями этилацетата и гексана в пропорциях 5: 95, 10:90, 25:75, и 40:60 и получали 4'-метансульфо-2-нитробифенил (точка плавления 178^oC).

4'-Метансульфо-2-нитробифенил (5 г) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 6 часов вместе с гидросульфидом натрия (17,3 г) и этанолом (100 мл), в результате чего получали 2-амино-4'- метансульфобифенил гидрохлорида (2,3 г), N-цианпиперидина (1,3 г) и м-крезола (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов, в результате чего получали N-(4'-метансульфо-2-бифенилил) пиперидин-1-карбоксамидин, который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 16. Смесь 2-амино-4-метилбифенил гидрохлорида (7,7 г) и 4-цианморфолина (5,9 г) в м-креозоле (45 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 15 часов, в результате чего получали (N-(4-метил-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (точка плавления 154-155^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 17. 2-Амино-5-метилбифенилгидрохлорида (0,4 г) нагревали совместно с N,N -диметилцианамидом (0,3 мл) в м-креозоле (0,5 мл) при температуре 110^oC в течение 8 часов, в результате чего получали остаток, который растирали в порошок совместно с простым эфиром и перекристаллизовывали из смеси ацетона и простого эфира (1:1), в результате чего получали N-(5-метрокси-2-бифенилил)-N', N'- диметилгуанидингидрохлорид (точка плавления 160^oC).

Пример 18. Раствор брома (1,7 мл) в метаноле (20 мл) насыщали бромидом калия и в течение 1 часа добавляли к раствору тиоцианата калия (7,3 г) и 2-бифениламина (5,07 г) в метаноле (80 мл) при температуре 5^oC. После выдержки в течение 1 часа при температуре 23^oC реакционная смесь вливалась в смесь льда и воды, и добавлением твердого бикарбоната натрия pH среды доводили до 8. Экстракцией дихлорметаном получали 2-аминобифенил-5-тиоцианат.

В течение 15 минут к раствору 2-аминобифенил-5-тиоцианата (11,06 г) в этаноле (260 мл) при температуре 15^oC добавляли боргидрид натрия (3,0 г). Смесь в течение 15 минут нагревали при дефлегмации. 85%-ный водный раствор гидроокиси калия (3,2 г) разбавляли этанолом (60 мл) и добавляли по каплям при температуре 10 ^oC. Добавляли раствор йодистого метила (3,4 мл) в этаноле (25 мл) и перемешивали смесь при температуре 23 ^oC в течение 2 ч. Добавляли холодную воду и экстрагировали смесь простым эфиром, в результате чего получали 2-амино-5-метилтиобифенил.

В результате реакции 2-амино-5-метилтиобифенилгидрохлорида (1,6г) с N, N-диметилцианамидом (0,83г) в м-крезоле (1мл) при температуре 80^oC в течение 6 часов получали бесцветное твердое вещество, которое растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (0,61 г) в метаноле (50 мл), в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N,N-диметил-N'-(5-метилтио-2-бифенилил) гуанидин гемифумарат (точка плавления 207^oC).

Пример 19. К охлажденному (0^oC) перемешиваемому раствору 4'-ацетил-2-нитробифенила (3 г, приготовлен так, как это описано в журнале Chem. Soc. С 840, 1966) в этилацетате (100 мл) в течение 15 минут малыми порциями добавляли хлорид олова (13,1 г). После перемешивания в течение 10 часов при комнатной температуре реакционную смесь разделяли между 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия (40 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄), выпаривали растворитель, в результате чего получали о