Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве агентов, обладающих активностью в отношении системы нейрокининов. Сущность изобретения: продукты: производные 4-алкиленпиперидина ф-лы (I), где Ar' - фенил, нафтил, R - H, метил, Z' - фенил, пиридил, T' - простая связь или группа -CH₂- или C(O), Z - фенил, бензил, -гидроксибензил, алкилфенил, нафтил, T-группа C(O), или их соли. Реагент 1: соединение ф-лы (II), где Pro - N-защитная группа, которое подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, например никеля Ренея, образующийся амин подвергают взаимодействию с кислотой HOCO-Z, образующееся соединение после снятия защиты конденсируют с галоидным производным ф-лы Z'-T'-Hal. Продукты: производные 4-алкиленпиперидина ф-лы (III), где G - H, трет-бутоксикарбонил или тритил, Q - OSO₂R', CH(Ar')CH₂Q", CN, где R' - C₁-C₄-алкил, Q" - аминогруппа. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Объектом настоящего изобретения являются новые ароматические производные, замещенные аминогруппой и различными функциями сложных эфиров, аминов или амидов, а также их энантиомеры.

Настоящее изобретение относится также к способу получения этих соединений, который может быть энантиоселективным, и к применению соединений по изобретению в композициях для терапевтического использования и, в частности, при патологических явлениях, которые затрагивают систему нейрокининов, как, например, боль (D. Regoli et al. Life Sciences, 1987, 40, 109-117), аллергия и воспаление (J.E. Morlay et al. Life Sciences, 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращения (J. Losay et al. Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed. Raven Rress, New York, 1977, 287-293), желудочно-кишечные нарушения (D. Regoli et al. Trends Pharmacol. Sci. 1985, 6, 481-484), респираторные нарушения (J. Mizrahi et al. Pharmacology, 1982, 25, 39-50).

Эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов уже были описаны, например такие, как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) (S.J. Bailey et al. Substance P, P. Skrabanck ed. Boole Press, Dublin, 1983, 16, 17) и нейрокинин B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).

Рецепторы для нейрокининов были определены на многих препаратах и в настоящее время классифицируются на три типа: NK₁, NK₂ и NK₃, в то время как большинство изученных до настоящего времени препаратов имеют несколько типов рецепторов, например такие, как подвздошная кишка морской свинки (NK₁, NK₂ и NK₃), некоторые из них имеют только один тип рецепторов, например такие, как сонная артерия собаки (NK₁), лишенная эндотелия легочная артерия кролика (NK₂) и воротная вена крысы (NK₃) (D. Regoli et al. Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295 и Pharmacology, 1989, 38, 1-15).

Более точное описание различных рецепторов стало возможным благодаря недавнему синтезу селективных агонистов. Так, [Sаr⁹, Met - (O₂)¹¹]SP, [Nle¹⁰] NKA_4-10 и [Me Phe⁷] NKB обладают селективностью соответственно для рецепторов NK₁, NK₂ и NK₃ (см. цитированную выше работу D.Regoli, 1988 и 1989).

В настоящее время было обнаружено, что ароматические аминосодержащие соединения обладают интересными фармакологическими свойствами, взаимодействуя с рецепторами нейрокининов, и являются особенно пригодными для лечения любой патологии, зависящей от вещества P и нейрокинина, в частности анальгии и воспаления.

Таким образом, в соответствии с одним из его аспектов настоящее изобретение относится к ароматическим аминосодержащим соединениям с формулой в которой Ar' представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомом хлора или фтора, алкилом C₁-C₃, трифторметилом, алкоксигруппой C₁-C₃, гидроксилом; тиенильную, пиридильную, нафтильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными галогеном, предпочтительно атомом хлора или фтора; индолильную группу или бензотиенильную группу; R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH₂)_n L, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой; Z и Z' независимо друга от друга представляют собой атом водорода или группу М или ОМ, где M представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил C₁-C₆; -гидроксибензил, a-алкилбензил или фенилалкил, в которых алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода и которые являются незамещенными, моно- или полизамещенными на ароматическом цикле галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода; пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; пиридилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; стирил; /1-метил/-2-имидазолилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил; ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанная группа является незамещенной или замещенной; T' представляет собой связь, группу -CH₂- или группу -C/O/-; T представляет собой группу, выбираемую среди причем W является атомом кислорода или серы, с тем ограничением, что когда Z является водородом или OM, что T' не является связью; и когда Z является водородом или OM, то T не является группой -C/W/-NH; или одной из их возможных солей с минеральными или органическими кислотами или их солями четвертичного аммония.

Соли четвертичного аммония соединений с формулой (I) образуются исходя из атома азота пиперидина.

В таком случае группа представляет собой группу в которой Q представляет собой алкильную группу C₁-C₆ или бензильную группу; A представляет собой анион, выбираемый среди хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната.

В настоящем описании алкильные группы или алкоксигруппы являются линейными или разветвленными.

Соли соединений с формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют проводить подходящие выделение или кристаллизацию соединений с формулой (I), такие как пикриновая кислота или щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли с кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изатионат.

В частном случае в формуле (I) Z и/или Z' представляют собой ароматическую или гетероароматическую моно-, ди- или трициклическую группу, которая может нести один или несколько заместителей и у которой атом углерода ароматического карбоцикла или ароматического гетероцикла непосредственно связан с группой T или с группой T'.

В более частном случае радикалы Z и/или Z' могут быть фенильной или бензильной группой, которая может быть незамещенной или в случае необходимости может содержать один или несколько заместителей.

Когда Z и/или Z' являются фенильной или бензильной группой, то последняя может быть предпочтительно моно- или дизамещенной, особенно в положении 2,4, но также, например, и в положениях 2,3, 4,5, 3,4 или 3,5; она может быть также тризамещенной, особенно в положении 2,4,6, но также, например, и в положениях 2,3,4, 2,3,5, или 2,4,5, 3,4,5; тетразамещенной, например, в положении 2,3,4,5 или пентазамещенной. Заместителями фенильной или бензильной групп могут быть F; Cl; Br; I; CN; OH, NH₂, NH-CO-NH₂, NO₂, CONH₂, CF₃, алкил C₁-C₁₀, предпочтительно C₁-C₄, причем метил или этил являются предпочтительными, а также, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-пентил, гексил или н-гексил, гептил или н-гептил, октил или н-октил, нонил или н-нонил, а также децил или н-децил; алкоксигруппа C₁-C₄; алкенил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно 2-4, атомов углерода, например винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, бутенил или 1-бутен-1-, -2-, -3- или -4-ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, пентенил, гексенил или деценил; алкинил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, например этинил, 1-пропин-1-ил, пропаргил, бутинил или 2-бутин-1-ил, пентинил, децинил; циклоалкил, содержащий от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода, причем циклопентил или циклогексил являются предпочтительными, а также, например, циклопропил, циклобутил, 1-, 2- или 3-метилциклопентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексил, циклогептил или циклооктил; бициклоалкил, содержащий от 4 до 11, предпочтительно 7, атомов углеводорода, причем экзо- или эндо-2-норборнил являются предпочтительными, а также, например, 2-изоборнил или 5-камфил; гидроксиалкил, содержащий от 1 до 5, предпочтительно 1-2, атомов углерода, причем гидроксиметил и 1- или 2-гидроксиэтил являются предпочтительными, а также, например, 1-гидроксипроп-1-ил, 2-гидрокси проп-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 1-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксибут-1-ил, 1-гидроксипент-1-ил; алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем метоксигруппа или этоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, гептилокси-, октилокси-, нонилокси- или децилоксигруппа; алкоксиалкил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, например алкоксиметил или алкоксиэтил, такие как метоксиметил или 1- или 2-метоксиэтил, 1- или 2-н-бутоксиэтил, 1- или 2-н-октилоксиэтил; алкоксиалкоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, например алкоксиалкоксиметил, например 2-метоксиэтоксиметил, 2-этоксиэтоксиметил или 2-изопропоксиэтоксиметил, алкоксиалкоксиэтил, например 2-/2-метоксиэтокси/-этил или 2-/2-этоксиэтокси/-этил; алкоксиалкоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например 2-метоксиэтокси-, 2-этоксиэтокси- или 2-н-бутоксиэтоксигруппа; алкенилоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем аллилоксигруппа является предпочтительной, а также, например, винилокси-, пропенилокси-, изопропенилокси-, бутенилокси-, такая как 1-бутен-1, -2-, -3- или -4-илокси-, 2-бутен-1-илокси-, пентенилокси-, гексенилокси- или деценилоксигруппа; алкенилоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например аллилоксиметил; алкинилоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем пропаргилоксигруппа является предпочтительной, а также, например, этинилокси-, 1-пропин-1-илокси-, бутинилокси- или 2-бутин-1-илокси-, пентинилокси- или децинилоксигруппа; алкинилоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например этинилоксиметил, пропаргилоксиметил или 2-/2-бутин-1-илокси/-этил; циклоалкоксигруппа, содержащая от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода, причем циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, циклопропилокси-, циклобутилокси-, 1-, 2- или 3-метилциклопентилокси-, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексилокси-, циклогептилокси- или циклооктилоксигруппа; алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем метилтиогруппа или этилтиогруппа являются предпочтительными, а также, например, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, пентилтио-, гексилтио-, октилтио-, нонилтио- или децилтиогруппа; алкилтиоалкил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, например метилтиометил, 2-метилтиоэтил или 2-н-бутилтиоэтил; ациламиногруппа, а именно алканоиламиногруппа, содержащая от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем формиламиногруппа и ацетиламиногруппа являются предпочтительными, а также пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, валериламино-, капроиламино-, гептаноиламино-, а также ароиламино- или бензоиламиногруппа; ациламиноалкил, предпочтительно алканоиламиноалкил, содержащий от 2 до 8, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, такой как формиламиноэтил, ацетиламиноэтил, пропиониламиноэтил, н-бутириламиноэтил, формиламинопропил, ацетиламинопропил, пропиониламинопропил, формиламинобутил, ацетиламинобутил, а также пропиониламинобутил, бутириламинобутил; ацилоксигруппа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа или бутирилоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, формилокси-, валерилокси-, капроилоксигруппа; алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3, атомов углерода, причем метоксикарбонил и этоксикарбонил являются предпочтительными, а также, например, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; циклоалкоксикарбонил, содержащий от 4 до 8, предпочтительно 6 или 7, атомов углерода, причем циклопентилоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил являются предпочтительными, а также циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил или циклогептилоксикарбонил; алкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, такая как метиламинокарбониламино-, этиламинокарбониламино-, пропиламинокарбониламиногруппа; диалкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 5, атомов углерода, предпочтительно диметиламинокарбониламиногруппа, а также ди-н-пропиламинокарбониламино-, диизопропиламинокарбониламиногруппа; /1-пирролидино/-карбониламиногруппа; /1-пиперидино/-карбониламиногруппа; циклоалкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 4 до 8, предпочтительно 6 или 7, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбониламиногруппа и циклогексиламинокарбониламиногруппа являются предпочтительными, а также циклопропиламинокарбониламино-, циклобутиламинокарбониламино-, циклогептиламинокарбониламиногруппа; алкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 3 до 9, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, причем метиламинокарбониламинометил, этиламинокарбониламиноэтил, этиламинокарбониламинопропил, этиламинокарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, метиламинокарбониламинометил, н-пропиламинокарбониламинобутил, н-бутиламинокарбониламинобутил; диалкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 4 до 11 атомов углерода, например диметиламинокарбониламинометил, диэтиламинокарбониламиноэтил, диэтиламинокарбониламинопропил, диэтиламинокарбониламинобутил, /1-пирролидино/-карбониламиноэтил, /1-пиперидино/-карбониламиноэтил; циклоалкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно от 8 до 11, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбониламиноэтил, циклопентиламинокарбониламинопропил, циклопентиламинокарбониламинобутил, циклогексиламинокарбониламиноэтил, циклогексиламинокарбониламинопропил и циклогексиламинокарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, циклопропиламинокарбониламиноэтил, циклогептиламинокарбониламиноэтил; алкоксикарбониламиноалкил, содержащий от 3 до 12, предпочтительно от 4 до 9, атомов углерода, причем метоксикарбониламиноэтил, этоксикарбониламиноэтил, н-пропоксикарбониламиноэтил, изопропоксикарбониламиноэтил, н-бутоксикарбониламиноэтил, изобутоксикарбониламиноэтил, втор-бутоксикарбониламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, этоксикарбониламинопропил, н-бутоксикарбониламинопропил, этоксикарбониламинобутил, н-бутоксикарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, н-пропоксикарбониламинопропил, н-пропоксикарбониламинобутил, изопропоксикарбониламинобутил; циклоалкоксикарбониламиноалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно от 8 до 11, атомов углерода, причем циклопентилоксикарбониламиноэтил, циклопентилоксикарбониламинопропил, циклопентилоксикарбониламинобутил, циклогексилоксикарбониламиноэтил, циклогексилоксикарбониламинопропил, циклогексилоксикарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, циклопропилоксикарбониламинометил, циклогептилоксикарбониламиноэтил; карбамилалкил, содержащий от 2 до 5, предпочтительно 2, атомов углерода, предпочтительно карбамилметил, а также карбамилэтил, карбамилпропил, карбамилбутил; алкиламинокарбонилалкил, содержащий от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, причем метиламинокарбонилэтил, этиламинокарбонилметил, н-пропиламинокарбонилметил, изопропиламинокарбонилметил, н-бутиламинокарбонилметил, изобутиламинокарбонилметил, втор-бутиламинокарбонилметил, трет-бутиламинокарбонилметил являются предпочтительными, а также, например, этиламинокарбонилэтил, этиламинокарбонилпропил, этиламинокарбонилбутил, н-пропиламинокарбонилбутил, н-бутиламинокарбонилбутил; диалкиламинокарбонилалкил, содержащий от 4 до 11, предпочтительно от 4 до 8, атомов углерода, диметиламинокарбонилметил, диэтиламинокарбонилметил, ди-н-пропиламинокарбонилметил, а также, например, диэтиламинокарбонилэтил, диэтиламинокарбонилпропил, диэтиламинокарбонилбутил; /1-пирролидино/-карбонилметил; /1-пиперидино/-карбонилметил; /1-пиперидино/-карбонилэтил; циклоалкиламинокарбонилалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно 7 или 8, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбонилметил и циклогексиламинокарбонилметил являются предпочтительными, а также, например, циклопропиламинокарбонилметил, циклобутиламинокарбонилметил, циклогептиламинокарбонилметил, циклогексиламинокарбонилэтил, циклогексиламинокарбонилпропил, циклогексиламинокарбонилбутил; алкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 5, атомов углерода, причем метиламинокарбонилметоксигруппа является предпочтительной, а также, например, метиламинокарбонилэтоксигруппа, метиламинокарбонилпропоксигруппа; диалкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 4 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, такая как диметиламинокарбонилметокси-, диэтиламинокарбонилэтокси-, /1-пиперидинил/-карбонилметоксигруппа; циклоалкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 5 до 11, предпочтительно 7 или 8, атомов углерода, такая как циклопентиламинокарбонилметоксигруппа, циклогексиламинокарбонилметоксигруппа.

Группы Z и Z' являются преимущественно фенильной группой; бензильной группой; бензоильной группой; фенилтиоалкильной группой, в которой алкил представляет собой C₁-C₃; нафтильной группой.

Фенильная группа Z или Z' является предпочтительно моно- или дизамещенной галогеном или алкоксигруппой C₁-C₄, причем 2,4-дихлорфенильная группа является особенно предпочтительной.

Радикалы Z или Z' могут также представлять собой ароматическую бициклическую группу, такую как 1- или 2-нафтил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-инденил, у которой одна или несколько связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть незамещенными или могут содержать в случае необходимости один или несколько заместителей, таких как галоген и, в частности, атом фтора, алкил, фенил, цианогруппа, гидроксиалкил, гидроксигруппа, оксогруппа, алкилкарбониламиногруппа, алкоксикарбонил и тиоалкил, в которых алкилы представляют собой C₁-C₄.

Радикалы Z или Z' могут также быть пиридильной, тиадиазолильной, индолильной, индазолильной, имидазолильной, бензимидазолильной, хинолильной, бензотриазолильной, бензофуранильной, бензотиенильной, бензотиазолильной, бензизотиазолильной, хинолинильной, изохинолильной, бензоксазолильной, бензизооксазолильной, бензоксазинильной, бензодиоксинильной или пиридинильной, изоксазолильной, бензопиранильной, тиазолильной, тиенильной, фурильной, пиранильной, хроменильной, изобензофуранильной, пирролильной, пиразолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, индолизинильной, фталазинильной, хиназолинильной, акридинильной, изотиазолильной, изохроманильной, хроманильной группой, у которой одна или несколько двойных связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть незамещенными или могут содержать в случае необходимости один или несколько заместителей, таких как алкил, фенил, цианогруппа, гидроксиалкил, гидроксигруппа, алкилкарбониламиногруппа, алкоксикарбонил и тиоалкил, в которых алкилы представляют собой C₁-C₄.

В соответствии с другим из его аспектов настоящее изобретение относится к способу получения ароматических аминосодержащих соединений, замещенных различным образом, с формулой (I) и их солей.

В первую очередь получают N-защищенное и O-защищенное производное 1-гидрокси-2-/4-пиперидинил/-этана в соответствии с классическими и привычными методами, используя хорошо известные специалисту защищающие группы в качестве N-защищающих групп или в качестве O-защищающих групп, по следующей схеме 1, чтобы получить защищенный аминоспирт, который является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения.

Схема 1 в которой Pro обозначает N-защищающую группу; R' представляет собой алкильную группу C₁-C₄, фенильную группу или толильную группу, предпочтительно пара-толильную группу.

Соединение с формулой (II) получается исходя из 2-/4-пиперидил/-этанола, продукта, имеющегося в распоряжении торговли.

В настоящем описании используют термины "N-защищающая группа", "N-защищенный" и "снятие N-защиты" или просто "снятие защиты".

Термин "N-защищающая группа" обозначает группу, защищающую аминогруппу, типа тех, которые используются в химии пептидов или нуклеотидов, например ацильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная; алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная (БОК); алкоксиалкилкарбонильная группа, такая как метоксипропионильная; замещенная алкоксикарбонильная группа, такая как трихлорэтоксикарбонильная; замещенная алкилкарбонильная группа, такая как монохлорметилкарбонильная, монохлорэтилкарбонильная, дихлорэтилкарбонильная, трихлорметилкарбонильная, трихлорпропилкарбонильная; аралкилоксикарбонильная группа, так как бензилоксикарбонильная; замещенная аралкилоксикарбонильная группа, такая как 4-нитробензилоксикарбонильная, или ароильная группа, такая как бензоильная, 2,4-дихлорбензоильная или 4-фтор-1-нафтилкарбонильная. Термин "N-защищающая" включает также аралкильные группы, такие как, например, бензильная группа, незамещенная или замещенная, например, 1 или 2 атомами галогена, предпочтительно хлора, или 1 или 2 алкоксигруппами, предпочтительно метоксигруппой; дифенилметильная группа (или бензгидрильная группа), замещенная дифенилметильная группа, такая как ди-/4-метокси/-дифенилметильная (или диметоксибензгидрильная), трифенилметильная группа (или тритильная группа), замещенная трифенилметильная группа, такая как 4-метоксифенилдифенилметильная (или метокситритильная) или ди-/4-метоксифенил/фенилметильная (или диметокситритильная).

Термин "N-защищенный" относится к продукту, который содержит амин, защищенный N-защищающей группой, такой как определено выше.

Термин "снятие N-защиты" или просто "снятие защиты" обозначает отщепление N-защищающей группы и получение свободного амина в соответствии с классическими методами, хорошо известными специалисту, например путем восстановления или в результате кислотного гидролиза в зависимости от N-защищающей группы, подлежащей отщеплению.

Способ получения соединений (I) иллюстрируется при помощи Схемы 2.

В этой схеме соединения с формулами (VII) и (I) указываются как непосредственно полученные из соединений (IV) (путь/b/), (XII) (путь/а/) и (IV') (путь/с/). В действительности, когда R является заместителем, отличным от водорода, то указанный заместитель вводится в амин соединений (XII) (путь/а/), IV (путь/b/) и (IV') (путь/с/) в соответствии с методами, детально описанными ниже. То же самое замечание относится и к Схемам 3 и 4.

Исходные соединения с формулой (III) получаются исходя из нитрилов с формулой Ar'-CH₂-CN, в которой Ar' является таким, как определено выше, причем эти нитрилы являются коммерческими продуктами или получаются по известным методам в результате реакции с соединением формулы (II); затем N-защищенный аминонитрил формулы (III) обрабатывается в соответствии с одним из путей синтеза /а/, /b/ или /с/, которые используют одни и те же реакции, но в различном порядке.

Таким образом, в соответствии с путем /b/ нитрил (III) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, чтобы получить амин с формулой который является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения, и который затем подвергается функционализации либо при помощи функционального производного кислоты с формулой HO-CO-Z, (V) в которой Z является таким, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в которой Т представляет собой -CO-; либо при помощи изо/тио/цианата с формулой W=C=N-Z, (VI) в которой W и Z являются такими, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в которой Т является группой -C/W/-NH-; чтобы иметь в распоряжении производное с формулой которое является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения, и которое затем подвергается снятию защиты, что приводит к свободному амину с формулой в которой Ar', T и Z являются такими, как определено выше, а затем этот амино взаимодействует с галогенсодержащим производным с формулой Z-T'-Hal, (IX) в которой Z и T' являются такими, как определено выше, и где Hal представляет собой галоген, в частности атом хлора или брома, что приводит к соединениям (I) в соответствии с изобретением.

В соответствии с путем синтеза /а/ аминонитрил (III) подвергается снятию защиты при помощи обычных методов, что приводит к свободному аминонитрилу с формулой в которой Ar' является таким, как определено выше, затем к соединению (X) прибавляют галогенсодержащее производное (IX), что приводит к нитрилу с формулой в которой Z', T', AR' являются такими, как определено выше. Это соединение (ХI) затем гидрируется в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, что приводит к аминосодержащему производному, соответствующему формуле которое является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения и которое затем функционализируется, что приводит к соединению (I) по изобретению при проведении процесса тем же самым образом, что и выше, для получения соединений (I), исходя из промежуточных соединений (VII), т.е. при введении его в реакцию либо с функциональным производным кислоты с формулой HO-CO-Z, (V) в которой Z является таким, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в котором Т представляет собой -CO-; либо с изо/тио/цианатом с формулой W=C=N-Z, (VI) в которой W и Z являются такими, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в котором T представляет собой -C/W/-NH-; что приводит к производным (I), где R=H.

В качестве функционального производного кислоты (V) используют саму кислоту, активированную подходящим образом, например циклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония (БОФ), или одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой OM, то соответствующая кислота является угольной кислотой, а в качестве функционального производного используют монохлорангидрид, а именно хлорформиат Cl-CO-OM.

В соответствии с путем синтеза /с/ нитрил подвергают гидрированию, как и в пути /b/, затем снимают защиту с полученного соединения (IV), в результате чего образуется соответствующее соединение (IV'), которое затем вводят в реакцию с галогеносодержащим производным Z'-C/O/-Hal, что приводит к соединению с формулой (I), в котором Z=Z'.

В качестве варианта соединение с формулой (IV') может быть получено исходя из соединения с формулой (X) путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея.

Получение соединений с формулой (VII) или (I), где R отличается от водорода, осуществляется в соответствии с уже известными методами.

Когда желают получить соединения с формулой (IV) или (XII), в которых R является метилом, то свободный амин, полученный в результате гидрирования нитрилов (III) или (X), как описано выше, обрабатывают при помощи хлорформиата, например при помощи хлорформиата с формулой Cl-CO-OAlk, где Alk является алкилом C₁-C₃, предпочтительно этилом, чтобы получить карбаматы с формулой которые затем восстанавливаются при помощи известных способов, таких как действие восстанавливающего агента, например гидрида металла, такого как алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, или под действием гидрида бора, такого как диметилсульфид борана. Восстановление осуществляется в растворителе, таком как эфир или толуол, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и 60^oC. Полученные таким образом метиламины с формулой или затем выделяются в соответствии с обычными методами.

Метиламин с приведенной выше формулой (XVI) может подвергаться снятию защиты, в результате чего получается пиперидин с формулой Исходя из соединений с формулами (XVI), (XVI') и (XVII), получают N-замещенные соединения тем же самым образом, как описано в схемах 2-4, исходя соответственно из соединений с формулами (IV) (путь/b/), (1У') (путь/с/) и (XII) (путь/а/).

Чтобы получить соединения с формулами (IV) или (XII), в которых R является группой -/CH₂/_n-L, где n и L являются такими, как определено выше, обрабатывают свободный амин, полученный в результате гидрирования нитрила (III) или (ХI), как описано выше, при помощи реакционноспособного функционального производного, такого как определено выше, кислоты с формулой L^.-/CH₂/_n-1-COOH, в которой L^. является водородом или защищенной аминогруппой, для получения амидов с формулой Амиды (XVIII) или (XIX) в результате восстановления в тех же самых условиях, что и описанные выше для нитрилов (III) или (ХI), образуют желаемое соединение с формулой Алкиламины с приведенной выше формулой (XX) могут подвергаться частичному снятию защиты, в результате чего образуется пиперидин с формулой Исходя из соединений с формулами (XX), (XX') и (XXI), приведенными выше, получают N-замещенные соединения тем же самым способом, что и описанный выше на схемах 2-4, исходя соответственно из соединений (IV) (путь/b/), (1V') (путь/с/) и (XII) (путь/а/).

N-защищающие группы, находящиеся в случае необходимости в группе R, когда L является аминогруппой, представляют собой классические N-защищающие группы, хорошо известные специалисту, а предпочтительно те, которые способны отщепляться в результате кислотного гидролиза, такие как тритильная, метокситритильная или БОК группы.

Получение соединений (VII) или (I) иллюстрируется схемами 3 и 4, подробно описанными ниже.

Следовательно, хлорангидрид кислоты Cl-CO-Z рассматривают как реакционноспособное функциональное производное кислоты (V). Реакция с хлорангидридом кислоты осуществляется в инертном растворителе, таком как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, при температуре окружающей среды.

В частном случает, когда Z=OM, реакция соединений (IV) или (XII) с хлорформиатом формулы осуществляется по обычным методам.

Когда Z отличается от OM, можно использовать другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (V), проводя присоединение производных (IV) или (XII) к БОФ (гексафторфосфату бензотриазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония), а затем прибавляя кислоту (V) в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при температуре окружающей среды, причем соединения (I₁) выделяются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.

Можно также провести реакцию соединений (IV) или (XII) с изо/тио/цианатом W=C=N-Z (VI) в безводном инертном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем обработать реакционную смесь в соответствии с обычными методами, чтобы получить соединения (I₂).

Полученные таким образом продукты с формулой (I) выделяются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими способами.

Когда соединение с формулой (I) получается в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется в результате обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. В результате обработки свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, при помощи раствора выбранной кислоты в том же самом растворителе получают соответствующую соль, которая выделяется в соответствии с классическими способами. Так, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

По окончании реакции соединения с формулой (I) могут выделяться в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата; в этом случае, если это необходимо, свободное основание может получаться в результате нейтрализации указанной соли при помощи минерального или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или при помощи карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Соли четвертичного аммония, образуемые с азотом пиперидина, получаются в результате реакции свободных оснований соединений (I), для которых другие аминофункции, присутствующие, в случае необходимости N-защищаются за счет обычной N-защищающей группы с избытком алкилирующего агента с формулой A-Q, в которой A представляет собой уходящую группу и является такой, как определено выше для (I), предпочтительно хлоридом или иодидом, а Q является такой группой, как определено выше для (I), при этом реакционную смесь нагревают в растворителе, выбираемом, например, среди дихлорметана, хлороформа, ацетона или ацетонитрила, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и температурой флегмы растворителя, в течение времени от одного до нескольких часов, чтобы получить после обработки в соответствии с обычными методами и после возможного снятия защиты смесь аксиальных и экваториальных конформеров солей четвертичного аммония.

A представляет собой предпочтительно иодид, который может быть замещен другим анионом или фармакологически приемлемым анионом, например хлоридом, в результате элюирования соединения (I) через ионообменную смолу, например Амберлит 1RA68 или Дуолит A375.

Конформеры разделяются в соответствии с обычными методами, например при помощи хроматографии или при помощи перекристаллизации.

Каждый из аксиальных или экваториальных конформеров соединений (I) в виде рацематов или в виде энантиомеров R или S, оптически чистых, составляет часть изобретения.

Разделение рацемических смесей (I) в соответствии с обычными методами позволяет выделять энантиомеры, которые составляют часть изобретения.

Объектом изобретения являются также промежуточные соединения, используемые в описанном выше способе для получения соединений по изобретению (смотри схему 2).

Эти промежуточные соединения являются арилалкилпиперидинами с формулой в которой Ar' является таким, как определено выше; и либо Q' является водородом или N-защищающей группой, а Q" является аминогруппой или группой где R, T и Z являются такими, как определено выше; либо Q' является группой Z'-T'- где Z' и T' являются такими, как определено выше, а Q" является аминогруппой; и солями присоеди