Производные метанантрацена, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергической активностью

Производные метанантрацена, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергической активностью

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве средств, обладающих антидопаминергической активностью. Сущность изобретения: продукты - производные метанантрацена ф-лы I или их физиологически приемлемые соли, где X и Y выбирают из водорода, галогена и (1-6C) алкокси, R¹-(1-6C)алкил, фенил, фенил(1-3C)алкил, пяти- или шестичленные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, гетероарил(1-3C) алкил. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: R¹Li, где X, Y и R¹ имеют значения, указанные для соединений ф-лы I. Условия реакции: в апротонном растворителе. 3 с. и 8 з.п. ф-л, 4 ил.

Изобретение относится к метанантраценовым соединениям, являющимся антагонистами допамина при Д рецепторах. Соединения проявляют антидопаминергическую активность и полезны для облегчения нейропсихиатрических расстройств, таких как психозы, в качестве антипсихотиков и в качестве нейролептиков. Кроме того, как Д₂ антагонисты, соединения согласно изобретению могут быть полезными для снижения интенсивности других расстройств, в которых играет роль допаминергическая активность, например желудочно-кишечные расстройства, рвоты, и поздняя дискинезия.

Согласно изобретению обеспечивается соединение формулы I (формула представлена наряду с другими формулами соответствующими римскими цифрами на фиг. 1-4), или фармацевтически приемлемая его соль, в которой X и Y независимо выбирают из водорода, галоида, и (1-6C)алкокси; R¹ выбирают из (A) (1-6C)алкил, (B) фенил и нафтил, каждый из которых может содержать 0-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, гидрокси, галоид, циано, нитро, фенил, бензилокси, бензоил, трифторметил; аминосульфонила, имеющего формулу SO₂NR^aR^b, и аминокарбонила, имеющего формулу CONR^cR^d, в которых R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбирают из водорода, 2-пирролидинила, и (1-6C)алкила, или в которых R^a и R^b, и R^c и R^d, вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, в котором указанный азот является единственным гетероатомом; и R^hRⁱN(1-3C) алкила, в котором R^h и Rⁱ независимо выбирают из водорода и (1-3C)алкила; (C) фенил(1-3C)алкил и нафтил(1-3C)алкил, в которых фенил и нафтил части могут содержать 0-3 заместителей, выбранных из значений фенил и нафтил заместителей, данных в (B).

(D) пяти- и шестичленные гетероарильные кольца, содержащие от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и их производных, которые могут содержать 0-2 заместителя, выбранных из (1-6C)алкила, гидрокси, (1-6C)алкокси, которые могут содержать трифторметильную группу, (1-6C)алкоксикарбонил, (1-6C)гидроксиалкил, бензилокси, галоид, (1-3C)алкиламинокарбонил(1-3C)алкил, аминокарбонил, определенные в (B), R^eS(O)_n, R^fNH, и R^gS, в которых R^e и R^f независимо выбирают из водорода и (1-6C)алкила и n есть 0, 1 или 2, и R^g выбирают из (1-3C)алкилкарбониламинофенила и ди(1-3C) алкиламино(1-6C)алкила; и (E) гетероарил(1-3C)алкил, в котором гетероарильная часть представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, определенное в (D), и в котором гетероарильная часть может содержать 0-2 заместителя, выбранных из значений гетероарильных заместителей, данных в (D).

Изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, определенное выше, или фармацевтически приемлемую его соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Изобретение также обеспечивает способ лечения нейропсихиатрических расстройств, включающий прием млекопитающим (включая человека) при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы I, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли.

В этом описании термины "алкил" и "алкокси" включают как неразветвленные, так и разветвленные цепные радикалы, однако следует понимать, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси" заключают в себе только неразветвленный цепной ("нормальный") радикал, на разветвленные цепные изомеры, такие как "изопропил" или "изопропокси" ссылаются особо.

Термин "галоид" включает в себя фтор, хлор, бром и иод, если не оговорено особо.

Специалисту в данной области должно быть ясно, что соединения формулы I могут содержать асимметрически замещенный углерод и/или атом серы, и соответственно могут существовать и могут быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что данное изобретение включает любую рацемическую оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму, или их смесь, и эта форма обладает свойствами, полезными при лечении психозов, причем в данной области хорошо известно, как приготовить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью техники перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных веществ, путем хирального синтеза, или путем хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы) и как определить эффективность лечения психозов с помощью стандартных испытаний, описанных ниже.

Конкретные значения (1-6C)алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, и изогексил.

Конкретные значения (1-3C)алкила включают метил, этил и пропил.

Конкретные значения (1-6C)алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и изогексокси.

Конкретные значения (1-3C)алкокси включают метокси, этокси и пропокси.

Конкретные значения пяти- и шестичленных гетероарильных колец, содержащих от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 2, 3-, и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4-пиримидинил, 3- и 4-пиридазинил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 4- и 5-оксадиазолил, 2- и 3-фурил, 2-, 4-, и 5-имидазолил, и 2- и 3-тиенил. Предшествующие кольца произвольно могут содержать заместители, ранее отмеченные.

Конкретные значения бенз-производных пяти- и шестичленных гетероарильных групп включают различные хинолинил, изохинолил и бензтиазолил группы, которые могут быть замещены, как определено ранее.

Конкретные значения (1-6C)гидроксиалкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, и 3-гидроксибутил.

Более конкретные значения X и Y включают водород и галоид.

Более конкретные значения (1-6C)алкила включают значения (1-3C)алкила, включая метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Более конкретные значения (1-6C)алкокси включают значения (1-3C)алкокси, включая метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Более конкретные значения пяти- и шестичленных гетероарильных колец, содержащих от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 2, 3- и 4-пиридил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, и 2- и 4-имидазолил, и эти кольца могут быть произвольно замещены, как определено ранее.

Более конкретные значения бенз-производных пяти- и шестичленных гетероарильных групп включают 3-хинолил, 4-изохинолинил, 2-метокси-3-хинолил, 2-бензтиазолил, 6-метокси-2-бензтиазолил и 2-бензтиенил.

Более конкретные значения (1-6C)гидроксиалкила включают значения (1-3C)гидроксиалкила, включая гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.

Наиболее предпочтительные значения X и Y включают водород и хлор.

Более предпочтительным значением R¹ в виде (1-6C)алкила является трет-бутил (также упоминаемое здесь как 1,1-диметилэтильная группа).

Предпочтительные значения R¹ в виде фенила и нафтила, замещенные 0-3 заместителями, включают 2- и 3-метоксифенил, и фенил, замещенный в положении 2- или 3-аминосульфонилом формулы R^aR^bNSO₂, в котором R^a и R^b независимо выбирают из водорода, метила и этила.

Предпочтительные значения R¹ в виде пятичленного гетероарильного кольца, замещенного 0-2 заместителями, включают тиенил и фурил.

Предпочтительные значения R¹ в виде шестичленного гетероарильного кольца, замещенного 0-2 заместителями, включают 3-пиридил либо незамещенный или замещенный в 2-положении (1-6C) алкилтио, (1-6C)алкилсульфинил или (1-6C)алкокси.

Предпочтительное соединение имеет формулу I, в которой: X и Y независимо выбирают из водорода и хлора; R¹ выбирают из группы, состоящей из: (i) трет-бутил; (ii) 2- и 3-метоксифенил и фенил, замещенный в 2- или 3-положении аминосульфонилом формулы R^aR^bNSO₂, в которой R^a и R^b независимо выбирают из водорода, метила и этила; (iii) тиенил, фурил, и 3-пиридил, произвольно замещенного в 2-положении (1-6C)алкокси, (1-6C)алкилтио или (1-6C)алкилсульфинилом.

Особенно предпочтительными соединениями являются: 1-((9S, 10S)-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9- илметил)-4-(1,1-диметилэтил)пиперидин-4-ол; 1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол; 1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол; и 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4- (2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Когда X есть хлор и Y есть водород, вообще, 9S, 10S стереохимия является предпочтительной. В этом случае, стереохимия может определяться взаимодействием хлорангидрида формулы III (G хлор) с хиральным соединением, таким как оксазолидинон формулы IV, с получением двух диастереомеров. Разделение и перекристаллизация с последующим определением структуры с помощью рентгеновского излучения дает абсолютную стереохимию в 9 и 10 положениях.

Соединение формулы I можно получить с помощью способов, которые включают способы, известные в химических областях производства структурно аналогичных соединений. Такие способы производства амида формулы I, определенного выше, обеспечивают дополнительные признаки изобретения наряду с химическими интермедиатами, включенными здесь, и иллюстрируются следующими методиками, в которых значения характерных радикалов являются такими, как определено выше, если не оговорено особо. Так, способ может быть осуществлен, в основном, (a) обработкой пиперидона, имеющего формулу II соответствующим соединением формулы R¹Li в апротонном растворителе, таком как ТГФ. Соединение лития можно получить in situ путем взаимодействия соединения формулы R¹Z, в котором Z есть галоид группа или, в некоторых случаях водород, с соединением (1-6C)алкиллития, например н-бутиллитий, в основном при температуре в пределах от -20 до -100^oC.

(b) обработкой соответствующего амида формулы IIа подходящим восстанавливающим агентом, например литийалюминийгидридом или комплексом бороводород-диметилсульфид; (c) обработкой альдегида формулы III (G есть водород) соответствующим пиперидином формулы IV в присутствии восстанавливающего агента, например такого как цианоборогидрида натрия: (d) для соединения формулы I, в котором значение (1-6C)алкокси желательно для любого X и Y, путем обработки соответствующего соединения формулы I, в котором значение для X или Y есть гидрокси, с соответствующим галоид (1-6C)алкилом в присутствии основания (такого как гидрид щелочного металла). Реакцию можно проводить при температуре от 0^oC до комнатной температуры и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Последовательность реакций для генерирования гидрокси предшественника иллюстрируется примерами 89-91.

При коммерческой недоступности необходимые исходные вещества для методик, таких как описаны выше, могут быть получены с помощью методик, которые выбирают из стандартных методик органической химии, методики, которые аналогичны синтезу известных, структурно подобных соединений, или методики, которые аналогичны выше описанной методике или методикам, описанным в примерах. Отмечается, что соединения, имеющие формулу R¹Z, могут быть получены по способам, аналогичным или сообщенным Brandsma et.al. Preparative Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag, 1^st edition, 1987. В дискуссии, которая следует из схем реакций, касающихся этого, использованы стандартные химические аббревиатуры и акронимы, включая: "Эт" для этила; "ТГФ" для тетрагидрофурана; "^тБу" для трет-бутила, "КТ" для комнатной температуры: "ДМСО" для диметилсульфоксида; "Ме" для метила, "Кбз" для карбобензилокси; и "Фе" для фенила. "Z" означает галоидгруппу, такую как хлор, когда ссылаются на Гриньяр агенты или соединения алкиллития.

Обычный интермедиат для получения соединений согласно изобретению представляет собой кислоту (G есть гидроксил) или галогенангидрид (G есть галоид группа, такая как хлор) формулы III. Этот интермедиат можно получить, как проиллюстрировано на схеме 1 (представленной наряду с другими схемами, упоминаемыми здесь) на страницах после примеров и формул). Антрахинон формулы 10 может быть восстановлен в соответствующий антрацен формулы 12, используя цинк и водный аммиак. Затем антрацен 12 может быть превращен в соответствующий 9-альдегид 14, используя окситрихлорид фосфора и N-метилформанилид. Реакцией альдегида 14 с винилацетатом (реакция Diels-Alder) получают соединенное мостиковой связью соединение 16, которое затем может быть окислено триоксидом хрома (в присутствии серной кислоты) в соответствующую кислоту 18. Кислота 18 затем может быть обработана тионилхлоридом (в, например, толуоле), чтобы получить соответствующий 9-галогенангидрид, с последующей обработкой азидом натрия (в, например, смеси воды и ацетона), получая соответствующий 9-хлорангидрид с последующим нагреванием (в, например, толуоле), достигая перегруппировку в соответствующий изоцианат, с последующей обработкой гидроксидом щелочного металла (в спирте, таком как этанол), превращая ацетильную группу в гидрокси и гидролизуя изоцианат в амин, при этом получая 9-амин 20. Амин 20 затем может быть обработан нитритом щелочного металлам (например, натрия) (в, например, уксусной кислоте), достигая сужение цикла и получая при этом 9-альдегид формулы 22. Альдегид 22 может быть окислен триоксидом хрома в присутствии серной кислоты с получением соответствующей 9-кислоты формулы 24 (соответствующей кислоте формулы III, G гидроксил). Соответствующий 9-хлорангидрид может быть получен обработкой кислоты 24 тионилхлоридом или оксалил хлоридом.

Отмечается, что если требуется 2,7-дигалоидзамещенный метаноантрацен, то он может быть получен, как иллюстрировано в примерах, исходя из (неразделенной) кислоты 24, которая монозамещена в 2-положении желаемым галоидзаместителем (например, хлором), хотя в обсуждении, которое следует, необходимо понимать, что оптически обогащенный изомер (такой как 26) может быть использован, если требуется соответствующий оптически обогащенный дигалоидозамещенный продукт. Кислота 24 может взаимодействовать с тионил хлоридом с получением соответствующего 9-хлорангидрида с последующим добавлением низшего спирта (такого как метанол или этанол), давая низший 9-алкил сложный эфир. 2-галоид сложный эфир затем может быть подвергнут нитрованию в 7-положении путем взаимодействия с подходящим нитрующим агентом, таким как комбинация трифторуксусного ангидрида с нитратом аммония в атмосфере инертного газа (например, азот). Эта реакция обычно дает смесь 2-галоид-6-нитро и 2-галоид-7-нитро позиционных изомеров, которые могут быть разделены путем обычных методик разделения, таких как перекристаллизация или флеш- хроматография на силикагеле. 2-галоид-7-нитроизомер может быть восстановлен в соответствующее 7-амино-2-галоидсоединение с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как двухлористое олово, и полученное таким образом 7-амино-2- галоидное соединение может быть превращено в соответствующий 2,7-дигалоид алкил сложный эфир путем взаимодействия с диазотирующим агентом, таким как трет-бутил нитрит, с последующей обработкой галогенидом двухвалентной меди, таким как хлористая медь или бромистая медь. Затем сложный эфир может быть расщеплен подходящим основанием (таким как гидроксид щелочного металла) с получением соответствующей 2,7-дигалоидзамещенной кислоты.

Далее отмечается, что если требуется окисленный замещенный метанантрацен (например, 2-хлор-7-метоксипроизводное), то он может быть получен, как иллюстрировано в примерах здесь, исходя из 7-амино-2-галоидпроизводного, как описано выше. Амин обрабатывают диазотирующим агентом, таким как трет-бутилнитрит, с последующей обработкой солью подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (соль, например, которая образуется карбонатом калия в трифторуксусной кислоте, как растворителе). Образующийся трифторацетат может быть гидролизован обычными способами и (1-6C) алкилгруппы могут быть связаны с кислородом обработкой основанием в присутствии соответствующего (1-6C)алкилгалоидного соединения (такого как йодистый метил).

Указанная при помощи R, S системы обозначения в схеме 1, кислота 24 является рацематом. Разделение рацемической кислоты 24 может быть достигнуто фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образуемых при добавлении хирального амина, такого как (+) псевдоэфедрин, из подходящего растворителя, такого как этанол, с получением оптически обогащенной кислоты 26. Обработка 26 тионил хлоридом дает соответствующий оптически обогащенный хлорангидрид. Оптически обогащенные интермедиаты могут быть использованы в хиральных синтезах для получения оптически обогащенных соединений согласно данному изобретению.

Амид формулы IIa может быть получен путем обработки хлорангидрида формулы III (G есть хлор) пиперидином формулы IV в присутствии основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин.

Пиперидон формулы II может быть получен, как иллюстрировано в схеме II, путем окисления соответствующего гидроксипиперидина формулы 32, используя соответствующий окисляющий агент, такой как (1) триоксид хрома в присутствии серной кислоты и используя подходящий растворитель, такой как ацетон; (2) комплекс триоксид серы-пиридин в присутствии основания, такого как триалкиламин (причем триэтиламин показан в качестве иллюстрации) и используя подходящий растворитель, такой как комбинация метиленхлорида и ДМСО; или (3) комбинация оксалилхлорида и ДМСО с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин и, используя растворитель, такой как метилен хлорид.

Гидроксипиперидин формулы 32 может быть получен по любому из маршрутов, также иллюстрированным в схеме II. 9-Альдегид 22 может быть непосредственно обработан 4-гидроксипиперидином с последующим восстановлением (в присутствии осушителя, такого как молекулярные сита) цианоборогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол с получением гидроксипиперидина 32.

Альтернативно, 9-альдегид 22 можно сначала окислить и превратить в соответствующий 9-хлорангидрид, как ранее описано, и последующей обработкой 4-гидроксипиперидином либо в избытке, либо с добавленным основанием, таким как триалкиламин (например, триэтиламин), получить соответствующий амид 30. Затем может быть проведено восстановление амида 30 литийалюминийгидридом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране для того, чтобы получить гидроксипиперидин 32.

Пиперидины, имеющие формулу IV, могут быть синтезированы, как иллюстрировано в схеме III. 4-Гидроксипиперидин 50 может быть подвергнут взаимодействию с карбобензилоксихлоридом (Кбз-Cl) в присутствии основания, такого как Et₃N, чтобы защитить азот пиперидина и тем самым получить соответствующий 1-(карбобензилокси)пиперидин-4-ол 52. Окислением пиперидин-4-ола 52 оксалилхлоридом и ДМСО и последующей обработкой основанием (Et₃N) и в растворителе, таком как метиленхлорид, получают соответствующий защищенный 4-пиперидон 54. Пиперидон 54 может быть обработан литийорганическим соединением R¹Li, или реактивом Гриньяра R¹MgZ, при температуре от -20 до -70^oC и в растворителе, таком как ТГФ или Et₂O с получением соответствующего защищенного гидроксипиперидина 56. С защищенного гидроксипиперидина 56 может быть снята зашита обработкой катализатором палладий-на-углероде (например, 10% Pd/C) и циклогексеном в растворителе, таком как этанол, тем самым получая желаемый гидроксипиперидин формулы IV.

Отмечается, что многие из исходных веществ для синтетических способов, описанных выше, являются коммерчески доступными и/или широко освещены в научной литературе.

Примерами подходящих фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения органических кислот, образуемые с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат, и a-глицерофосфат. Могут быть получены приемлемые неорганические соли, такие как сульфат, нитрат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области, например путем взаимодействия соединения формулы I с подходящей кислотой, с получением физиологически приемлемого аниона.

При лучении психозов соединение формулы I обычно принимают в виде соответствующей фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I, определенное ранее, наряду с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композиция подобрана для конкретного пути приема лекарственного препарата. Такие композиции обеспечивают дополнительный признак изобретения. Они могут быть получены, используя обычные методики и наполнители и связующие, и могут находиться в целом ряде форм позирования. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для орального применения; в форме суппозиторий для ректального приема; в форме стерильных растворов или суспензий для применения путем внутривенных, внутривезикулярных, подкожных или внутримышечных инъекций или вливаний; или в форме пятна для трансдермального применения. Оральное применение является предпочтительным.

Доза соединения формулы I, которое принимают, должна непременно варьироваться согласно принципам, хорошо известным в данной области, с учетом маршрута применения, тяжести психотического заболевания, комплекции и возраста пациента. Обычно, соединение формулы I следует применять для теплокровного млекопитающего (такого как человек) так, чтобы достигалась эффективная доза, обычно ежедневная доза находится в пределах от около 0,01 до около 40 мг/кг веса тела. Например, если соединение назначают внутримышечно, то его применяют в пределах от около 0,01 до около 10 мг/кг веса тела. В случае орального приема его применяют в пределах от около 0,1 до около 40 мг/кг веса тела.

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что соединение формулы I следует принимать совместно с другими терапевтическими и профилактическими средствами и/или медикаментами, которые медицински совместимы с ним. Обычно, соединения в пределах объема изобретения не проявляют какого-либо намека на токсичность при испытании на животных при дозе, кратной в несколько раз минимально эффективной.

Соединения формулы I являются антагонистами допамина Д-2 рецепторов и поэтому, как таковые, предсказываются полезными в качестве антипсихотических лекарственных препаратов. Д-2 антагонизм может быть показан с помощью стандартных испытаний, таких как антагонизм (³H)-спиперон связывания (Тест A), и/или антагонизм, вызванный апоморфином набора высоты, и вызванное апоморфином срыв плавания (Тест B).

Тест A.

Используемый анализ на связывание рецептора для измерения сродства различных соединений к подтипу допаминового (ДА) Д-2 рецептора представлял собой анализ, описанный Saller and Salama in J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 236, p. 714, 1986.

В частности, использовали стриарные мембраны крас. Тканевые мембраны получали и промывали один раз в 50 объемах в соответствующем трис-HCl буфере. Для анализа связывания Д-2 рецептора стриарные мембраны суспендировали до конечной концентрации 8 мг/мл в 50 мМ трис-HCl с 40 нМ кетансерина, pH 7,7. Неспецифическое связывание Д-2 рецепторов измеряли в присутствии 1,0 mМ (+)-бутакламола. IC₅₀s(концентрация лекарственного препарата, которое дает 50% замещения) для замещения 0,5 нМ (³H) спиперона определяют, используя, по крайней мере, пять концентраций каждого лекарственного препарата в трех экземплярах. Полмиллилитра суспензии мембраны инкубируют с соединением, представляющим интерес, или наполнителем, или неспецифическим лекарственным средством, лигандом и соответствующим трис-HCl буфером. Конечный объем реакционной смеси доводят до 1 мл для каждой пробирки и инкубируют при 37^oC в течение 15 мин, чтобы способствовать связыванию и гарантировать равновесие. Фильтрующая система Brandel с фильтрами GF/B используется для отделения связанного от свободного лекарственного препарата. Количество лекарственного препарата, связанного с мембранами, определяют, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. IC₅₀ значения получают из регрессии по методу наименьших квадратов logit-log преобразования данных. Типичные IC₅₀ результаты этого теста составляют 3 нМ (наномоль) для соединения примера 49 и 12 нМ для соединения примера 5.

Тест B.

Самки Swiss-Webster мышей весом приблизительно 20 г лишались пищи в течение приблизительно 24 часов и затем им вводили орально различные дозы либо наполнителя, либо тестируемого агента в диапазоне доз ( N 20 мышей на обрабатываемую группу). 30 мин спустя им вводили апоморфин HCl по 1,25 мг/кг, подкожно, и помещали в удерживающие клетки. Удерживающие клетки составляли 9 см в ширину, 15 см в глубину и 30 см в высоту. Одна стенка имела 27 горизонтальных ступенек, расположенных с интервалом 1 см. Через 30 минут после введения апоморфина каждую мышь наблюдали непрерывно в течение 1 мин и записывали наивысшую и наинизшую ступеньку, достигаемую ее передними лапами. Среднее значение этих двух количественных показателей используют в качестве количественного показателя для наблюдаемой мыши. (Наивысший и наинизший количественные показатели составляли 27 и 0 соответственно). Немедленно после 1 мин периода наблюдения набора высоты каждую мышь помещали в круглую емкость для плавания на 2 мин и подсчитывали число заплывов. Высота емкости составляла 15 см и диаметр составлял 23 см. Круглый барьер размером 10,5 см в диаметре и имеющий высоту 17 см помещали в центр емкости, создавая канал для плавания шириной 8,75 см. Уровень воды составлял 5,5 см и вода поддерживалась при комнатной температуре. Метки помещали на полу и на стороне емкости с интервалом 180 градусов. "Заплыв" регистрировали каждый раз, когда мышь проплывала от одной метки до другой. Мышей наблюдали через верхние зеркала и число 180 градусных заплывов регистрировали для каждой мыши. На активность в этом тесте указывало уменьшение количественного показателя набора высоты, сопровождаемое увеличением количественного показателя заплывов при данной дозе тестируемого соединения. Типичные результаты в этом тесте для значений минимальной эффективной дозы составляли 1,3 мг/кг для соединения примера 49 и 20 мг/кг для соединения примера 5.

В целом, соединения считали активными, если они обеспечивали IC₅₀ значение 500 нМ или меньше в тесте A, и/или были активны при использовании оральной дозы 40 мг/кг или меньше в тесте B.

Изобретение иллюстрируется последующими неограничивающими его примерами, в которых, если не оговорено особо: (I) температуры даны в градусах Цельсия (C); Операции выполняют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25^oC.

(II) испарение растворителя проводят, используя роторный испаритель при пониженном давлении (600-4000 Па, 4,5-30 мм Hg) при температуре бани вплоть до 60^oC, (III) флеш хроматографию проводят на Merck Kieselgel (Art 9385) или Baker Flash силикагеле; тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на Analtech 0,25 мм силикагеле на GHLF пластинах (Art 21521), поставляемых Analtech, Newark, DE, USA; (IV) жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) для определения чистоты оптических изомеров хиральных соединений проводят либо на колонке 25 см x 4,6 мм Chiralcel^#OD или на колонке 15 см x 4,6 мм Ultron Ovomucoid, поставляемых JT Baker, Inc. ЖХВД анализы для большинства реакционных смесей и конечных продуктов проводят либо на 25 x 4,6 мм Supelcosil^# LC-8-DB колонке, поставляемых Supelco, State College, PA, USA, либо на 25 см x 4,6 мм Zorbax^# RX колонке.

(V) Вообще, ход реакций контролировали с помощью ТСХ и/или ЖХВД и времена реакции представлены только для иллюстрации; (VI) точки плавления некорректны и (разл) указывает разложение, данные точки плавления представляют собой точки плавления, полученные для веществ, препарированных, как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления в некоторых синтезах; (VII) все конечные продукты очищали с помощью ТСХ и/или ЖХВД и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и результаты микроанализа; (VIII) выходы даны только для иллюстрации; (IX) пониженные давления даны как абсолютные давления в паскалях (Па); другие давления даны как манометрические давления в барах; (X) химические символы имеют их обычные значения: используют следующие сокращения: о (объем), в (вес), т. пл. (точка плавления), л (литры), мл (миллилитры), г (граммы), ммоль (миллимоли), мг (миллиграммы), мин (минуты), ч (час); (XI) отношение растворителей дано в терминах объем:объем (об/об).

Пример 1. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-90^oC) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 2,40 мл, 6,0 ммоль, 1,5 эк) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота добавляют свежеперегнанный 3-бромпиридин (0,540 мл, 5,6 ммоль, 1,4 эк). Реакцию металлгалоидного обмена проводят при нагревании до -75^oC и выдерживают при такой температуре в течение 1,5 ч. В течение этого времени в темно-зеленом растворе выделяются тонкие (макро)- частицы. Раствор 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (1,35 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) фуране (10 мл) добавляют по каплям, что сопровождается значительным осветлением окраски раствора до темно-желтого. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и охлаждают водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и доводят до масла. Реакционную смесь очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (80 мл, элюент: этилацетат), получая 1,35 г (81%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) (R_f 0,20, этилацетат).

1H ЯМР (D₆ DMCO, 300 МГц) 8,69 (ш с, 1H), 8,41 (д, J 4,5 Гц, 1H), 7,83 (дт, J 8,0 Гц, 1H), 7,29 (м, 5H), 6,95 (м, 3H), 5,05 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,41 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 2,75 (м, 4H), 1,92 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 417 (M+1, 100), 419 (36), 445 (M + 29, 15), 399 (15).

Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире, содержащем небольшое количество метиленхлорида, подкисляют эфирной HCl и суспензию гидрохлорида разбавляют дополнительным эфиром. Соль отфильтровывают, промывают свежим эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 13 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т. пл. 225-228^oC (разл.).

Анализ для C₂₆H₂₅ClN₂O2,1HClH₂O: Рассчитано, C 61,04, H 5,73, N 5,48 Найдено, C 60,91, H 5,64, N 5,29 Исходный пиперидинон получают следующим образом: a. 2-Xлорантрацен.

Перемешиваемую суспензию 2-хлорантрахинона (1260 г, 5,19 моль) в концентрированном гидроксиде аммония (7,5 л) и воде (2,5 л) нагревают до 40^oC. Порошок цинка (845 г, 12,93 моль) добавляют одной порцией, изменяя окраску до темно-красной. Смесь перемешивают в течение 45 мин при 50^oC, затем осторожно обрабатывают второй порцией цинкового порошка (845 г). После добавления перемешиваемую смесь нагревают постепенно в течение 3 ч до 90^oC, затем выдерживают при 90-95^oC в течение 2 ч (красная окраска разрушается). Анализ ТСХ (силикагель; гексан:метиленхлорид (3:1)) подтверждает полную конверсию антрахинона ( R_f 0,35) до желаемого антрацена (R_f 0,80). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, по мере того как она охлаждается до комнатной температуры. Охлажденную смесь обрабатывают метиленхлоридом (4 л), перемешивают в течение 2 ч, затем фильтруют через Целит, чтобы удалить избыток цинка. Фильтровальный осадок промывают метиленхлоридом (6 x 1 л). Слой метиленхлорида отделяют от водного, затем обрабатывают 6н. соляной кислотой (3 л) и перемешивают в течение 2 ч. Первую порцию 2-хлорантрацена собирают фильтрацией и промывают водой (4 x 1 л). После вакуумной сушки получают светложелтый кристаллический продукт 804,6 г (т. пл. 220-221^oC). Метиленхлоридную часть фильтрата концентрируют в вакууме до 10% его первоначального объема. Так получают дополнительно 158,5 г желаемого соединения с суммарным выходом 963,1 г (87,2%).

1H ЯМР (CDCl₃) 8,39 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,96 (с, 4H). 7,49 (с, 2H), 7,36 (д, J 8,7 Гц, 1H).

b. 2-Хлор-9-формилантрацен.

N-метилформанилид (2,45 кг, 18,12 моль) обрабатывают оксихлоридом фосфора (2,66 кг, 17,35 моль) в течение 40 мин периода при температуре окружающей среды. Промежуточный Vils-meier комплекс перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают 2-хлорантраценом (описанным в примере 1a) (933 г, 4,53 моль) и о-дихлорбензолом (1,0 л). Полученную ярко-желтую смесь нагревают постепенно в течение 1,5 ч до 90^oC, и на этой стадии экзотермически растет температура реакции до 115^oC. Нагревание снимают до тех пор, пока экзотерм ослабнет (45 мин), спустя это время смесь нагревают в течение 9 ч при 90^oC, затем охлаждают. Анализ ТСХ (силикагель этилацетат:гексан 1:4) указывает на наличие небольшого количества непрореагировавшего антрацена (R_f 0,90), небольшое количество 3-хлоризомера (R_f 0,65) и 2-хлоризомера (R_f 0,58) в качестве основного компонента. Охлажденную реакционную смесь выливают в лед/вода (27 л), осаждая темно-коричневую смолу. Водный слой декантируют со смолы и экстрагируют метиленхлоридом (5 x 2 л). Объединенные экстракты используют для повторного растворения смолы. Метиленхлоридный раствор промывают 3н. соляной кислотой (4 x 1,5 л), затем водой (2 л), затем сушат над сульфатом магния. Экстракты отфильтровывают, затем фильтруют под давлением через слой силикагеля, элюируя метиленхлоридом до тех пор, пока требуемое соединение полностью не выделится. Элюент концентрируют на роторном испарителе, получая суспензию ярко-желтых кристаллов (в о-дихлорбензоле). Кристаллы собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром (2 x 500 мл), затем сушат в вакууме, получая 619 г (56,9%) требуемого 2-хлор-9-формилантрацена (т. пл. 148-150^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 11,35 (с, 1H), 9,02 (д, J 0,9 Гц, 1H), 8,81 (д, J 8,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,90 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,42 (м, 1H).

c. 12-Ацетокси-2-хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен (E и Z изомеры).

Смесь 2-хлор-9-формилантрацена (описанного в примере 1b) (100,0 г, 0,415 моль) и винилацетата (400 мл, 374 г, 4,34 моль) помещают в бомбу из нержавеющей стали (PARR) и нагревают при 200^oC (песочная баня) в течение 24 ч, затем охлаждают. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить избыток винилацетата, получая сырой продукт в виде рыжевато-коричневого кристаллического твердого вещества. Сырой продукт от нескольких загрузок, которые израсходовали 670,0 г (2,78 моль) 2-хлор-9-формилантрацена, объединяют. Растирание в порошок с диэтиловым эфиром (1,0 л) дает не совсем белое кристаллическое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, промывают диэтиловым, эфиром (2x300 мл), затем сушат в вакууме, получая 629,0 г (69,1%) названного соединения (т. пл. 145-153^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 10,58 (с) и 10,64 (с, 1H), 7,63 (м) и 7,76 (д, J 1,5 Гц, 1H), 7,15 -7,36 (м, 6H), 5,46 (м, 1H), 4,29 (с, 1H), 2,55 (м, 1H), 1,88 (с) и 1,91 (с, 1H), 1,55 (м, 1H).

Выпаривание фильтратов и промывных вод дает толстый слой коричневого масла, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью растворителей метиленхлорид:гексан (1:1). Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфир:гексан (1:1, 400 мл), получая дополнительно 175,5 г (19,3%) желаемого соединения.

d. 12-ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антрацен-карбоновая кислота (E и Z изомеры).

Перемешиваемый раствор 12-ацетокси-2-хлор-9-формил-3,10- дигидро-9,10-этанантрацена (описанного в примере 1c) (629,0 г, 1,925 моль), растворенного в ацетоне (8,0 л), обрабатывают реагентом Jones (1,50 л, приблиз. 1,93 моль, полученного как описано в Fieser Fieser Vol. 1: рр.