Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Замещенные амидазолы формулы I в которой R⁶ - алкил C₂-C₆; R⁷ - винил, низкий циклоалкилиденил; фенилалкинил, в котором алкинильная часть содержит 2-6 атомов углерода; 2- или 3-фурил; бифенилил; феноксифенил; фенилтио; пиридилтио или 3-меркаптофенилтио, метилтио; R⁸ означает -(CH₂)_n-CH₂OH или -C(O)H; R¹³ - тегидразолил или -COOH; n = 1-10, r = 1-2; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединение I и их указанные соли обладают антигипертензивной активностью. Описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его указанные соли. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл.

Настоящее изобретение касается новых замещенных имидазолов, которые могут найти применение в фармацевтических составах и использованы как самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарствами, в особенности с диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), а также фармацевтической композиции на их основе.

Соединения, отвечающие настоящему изобретению, подавляют действие гормона ангиотензина II (AII) и потому полезны для лечения гипертонии, вызванной назначением ангиотензина. Энзим ренин воздействует на ангиотензиноген ₂-глобулин в плазме крови, вызывая образование ангиотензина I, который затем превращается в AII под действием энзима, специфического по отношению к ангиотензину. Гормон AII сильнейший стимулятор повышения давления в сосудах, который, как известно, является главной причиной повышения давления крови как у животных разных биологических видов, включая крыс и собак, так и у человека. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, подавляют активность AII на соответствующих рецепторах клеток-мишеней и тем самым предотвращают повышение кровяного давления, вызванного взаимодействием указанного гормона с его рецепторами. В результате назначения соединения согласно настоящему изобретению упомянутым животным (относящимся к млекопитающим), болеющим гипертонией, вызванной AII, кровяное давление в организме этих животных удается снизить. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, кроме того, полезны при лечении сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. Назначение соединения, отвечающего настоящему изобретению, в сочетании с диуретиком, таким как фуросемид или гидрохлортиазид, в качестве самостоятельного этапа лечения (когда на первом этапе назначают диуретик) или же в виде физической смеси указанных препаратов усиливает антигипертензивный эффект предложенного соединения. Назначение соединения, отвечающего настоящему изобретению, вместе с нестероидным противовоспалительным препаратом (НСПВП) может предотвратить почечную недостаточность, нередко возникшую вследствие назначения НСПВП.

Выложенная Европейская патентная заявка N 0253310, опубликованная 20 января 1988 года, раскрывает, что определенным образом замещенные имидазолы блокируют рецепторы AII и, следовательно, применимы для смягчения протекания гипертонии, вызванной ангиотензином, а также для лечения сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. Указанные имидазолы имеют формулу Имидазолы настоящего изобретения отличаются от аналогичных соединений, описанных в упомянутой выше заявке EPA 0253310, группами R⁷ и R⁸ в положениях 4 и 5 кольца имидазола. В заявке EPA 0253310 радикалы R⁷ и R⁸ определены следующим образом: R⁷ означает H, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃ или CN; R⁸ означает H, CN, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 3-10 атомами углерода или их фторзамещенные производные; фенилалкенил, алифатическая часть которого содержит 2-6 атомов углерода; -(CH₂)_m имидазол-1-ил; -(CH₂)_m - 1,2,3-тризолил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из таких групп, как CO₂CH₃ или алкил с 1-4 атомами углерода; -(CH₂)_m тетразолил.

группы R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и Y - те же, что определены ниже для соединений настоящего изобретения.

Пэлз и сотр. (Pals et al. Circulation Research, 1971, v.29, p.673) описывают присоединение к эндогенному гормону AII, сжимающему сосуды, остатка сарколизина (в положении 1) и аланина (в положении 8) с получением октапептида, блокирующего действие AII на кровяное давление у крыс, подвергнутых пункции спинного мозга. Было установлено, что данный (Sar¹, Ala⁸) аналог AII, который вначале обозначили как P-113, а затем назвали саралазином (Saralasin), является наиболее эффективным средством борьбы с вредным воздействием AII, хотя сам по себе указанный аналог подобно большинству так называемых пептидных антагонистов AII тоже вызывает нежелательные побочные эффекты. Было показано, что саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и человека в тех случаях, когда (повышенное) кровяное давление зависит от циркуляции AII в крови [см. вышеуказанную работу Pals et al. а также монографию: Стритен и Андерсон. Руководство по гипертонии, т.5: "Клиническая фармакология лекарственных средств против гипертонии" под ред. Дойла; Научное изд-во "Эльзевир", 1984, стр.246 (Streeten and Anderson. Handbook of Hypertension, v.5: "Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs", ed. A.S.Doyle; Elsevier Science Publishers, B.V. 1984, p.236)] Однако благодаря своей активной природе, саралазин, вообще говоря, в тех случаях, когда за уровень кровяного давления ответственен не AII, сам играет роль стимулятора повышения давления. Так как саралазин представляет собой пептид, то его фармакологическое действие является сравнительно кратковременным и проявляется только после назначения путем инъекций (parenterally), тогда как действие препарата, вводимого стоматически (orally), то есть через полость рта, неэффективно. В связи с тем, что терапевтическое применение пептидных блокеров гормона AII существенно ограничено из-за их неэффективности при введении стоматически, а также из-за непродолжительного времени действия, они пригодны в качестве фармацевтического стандарта при проведении исследований.

Некоторые известные непептидные антигипертензивные агенты подавляют энзим, называемый энзимом превращения ангиотензина (ЭПА), ответственный за превращение ангиотензина I в AII. Следовательно, такие агенты можно назвать ингибиторами ЭПА или же ингибиторами энзима превращения (ИЭП). Имеются в продаже такие ИЭП, как каптоприл и эналаприл.

Клинические испытания показывают, что в 40% случаев организм, подверженный гипертонии, невосприимчив к лечению препаратами типа ИЭП. Но стоит лишь совместно с ИЭП назначить прием диуретика, такого как фуросемид или гидрохлортиазид, как происходит эффективная нормализация кровяного давления в большинстве случаев заболеваний. Лечение диуретиком переводит патологическое состояние регулирования кровяного давления, не зависящее от ренина, в нормальное состояние, регулируемое ренином. Хотя имидазолы, предложенные в настоящем изобретении, действуют по другому механизму, а именно скорее благодаря блокированию рецептора AII, нежели посредством подавления энзима, ответственного за превращение ангиотензина, все же оба эти процесса связаны с каскадом ренин-ангиотензин. Фирма Merch Co поставляет на рынок препарат под фирменным названием "Вазеретик" (Vaseretic), представляющий собой сочетание малеата эналаприла (препарат типа ИЭП) и гидрохлортиазида, являющегося диуретиком. О применении диуретиков совместно с ИЭП для лечения гипертонии, когда сначала назначают диуретик, а на следующей стадии ИЭП или просто назначают смесь этих препаратов, сообщалось в публикациях Китона и Кемпбелла (Keeton T. K. Campbell W.B. Pharmacol. Rev. 1981, v.31, p.81), а также Вейнберга (Weinberg M.H. Medical Clinics N.America, 1987, v.71, p.979). Кроме того, описано использование диуретиков в сочетании с саралазином для усиления противогипертонического эффекта.

Данн (см. Dunn M.J. Hospital Practice, 1984, v.19, р.99) писал о том, что нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) вызывают почечную недостаточность у пациентов с почечной подперфузией и высоким уровнем содержания AII в плазме крови. Назначение отвечающего настоящему изобретению соединения, блокирующего AII, в сочетании с НСПВП (либо путем последовательного приема на разных стадиях лечения, либо в виде физической смеси) способно предотвратить упомянутую почечную недостаточность. Было показано, что саралазин подавляет почечный эффект сжатия сосудов у собак, вызванный индометацином и меклофенаматом, см. работы Сато и сотр. (Satoh et al. Circ. Res. 1975, v.36/37, suppl.I, pp.1-89), а также Блесингема и сотр. (Blessingham et al. Am. Journ. Physiol. 1980, v.239, p.F360). Было показано, что каптоприл (препарат типа ИПЭ) противодействует вызванному индометаксином и имеющему почечный характер сжатию сосудов у собак, сопровождающемуся негипотоническим кровоизлиянием; см. работу Вонга и сотр. (Wong et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, v.219, p.104).

Согласно настоящему изобретению предложены новые замещенные имидазолы, обладающие свойствами антагонистов по отношению к гормону ангиотензину II и применимые в качестве средств против гипертонии у животных, а также фармацевтическая композиция на их основе.

Замещенные имидазолы, предложенные согласно настоящему изобретению, объединяются общей формулой I где R¹ означает радикал формулы R² означает H; R³ означает H; R⁶ означает алкил с 2-6 атомами углерода; R⁷ означает винил, низший циклоалкилиденил; фенилалкинил, в котором алкинильная часть имеет 2-6 атомов углерода; 2- или 3-фурил, бифенилил, феноксифенил, фенилтио, пиридилтио или 3-меркаптофенилтио; метилтио; R¹¹ означает водород; R¹³ означает или -COOH; R¹⁶ означает водород; R¹⁷ означает водород; R³¹ означает водород; X означает углерод-углеродную одинарную связь; n имеет значение от 1 до 10; r имеет значение от 1 до 2; при условии: R¹ не находится в орто-положении; R¹³ находится в орто- или мета-положении, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антигипертензивной активностью.

По всему тексту необходимо иметь в виду, что если упоминается алкильный заместитель, то подразумевается нормальное строение алкила, а именно "бутил" означает "н-бутил", если не оговорено иное.

Фармацевтически приемлемые соли включают как соли металлов (неорганические соли), так и органические соли. Перечень солей дан в ремингтоновском фармацевтическом справочнике (Remington's Pharmaceutical Scinces, 1985, 17th ed. p.1418). Любому специалисту в данной области хорошо известно, что подходящий вид соли выбирают с учетом ее физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. По причинам, указанным выше, предпочтительными являются соли калия, натрия, кальция и аммония.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая подходящий фармацевтический носитель и соединение формулы I в эффективном количестве. Фармкомпозицию можно использовать для лечения животных, больных гипертонией и сердечной недостаточностью, вызванной закупоркой сосудов. Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более лекарственных препаратов, таких как диуретик или нестероидный противовоспалительный препарат (НСПВП). Способ предотвращения почечной недостаточности у животных, обусловленной назначением НСПВП, включает назначение соединения формулы I на одном из этапов лечения или же в виде физической смеси с НСПВП. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, можно также использовать в качестве диагностических агентов при исследовании системы ренин-ангиотензин.

Синтез.

Новые соединения формулы I можно получить с использованием реакций и технологий, описанных в настоящем разделе. Эти реакции проводят в среде растворителя, подходящего для используемых реагентов и веществ, а именно пригодного для осуществления необходимых химических превращений. Специалистам в области органического синтеза хорошо известно, что функциональные группы имидазола и других частей молекулы соединения, должны соответствовать намечаемым химическим превращениям. Так же, как и при осуществлении других процессов синтеза, нередко приходится принимать решения о том, какие необходимы защитные группы, условия снятия защиты, приемы активирования позиции на кольце бензила, способной к "сшиванию" с азотом в ядре имидазола. Не все соединения формулы I, упоминаемые в тексте данного раздела и относящиеся к заданному классу, можно получить всеми способами, приведенными для этого класса. Защитные группы должны быть совместимыми с условиями реакции. Ограничение, налагаемое на замещающие группы в отношении их совместимости с условиями проведения реакции, совершенно очевидно для любого специалиста в данной области и может потребовать применения одного из альтернативных способов, также описанных в данном разделе.

На схеме 1 показаны возможные способы получения предлагаемых соединений I.

Как видно из схемы 1, соединения формулы 3 легко получить прямым алкилированием имидазола 1 защищенным соответствующим образом бензилгалидом, тозилатом или мезилатом 2 в присутствии основания: см. путь а). Предпочтительно получать металлическую соль имидазола реакцией имидазола 1 с акцептором протонов, таким как MH, где M литий, натрий или калий, в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), или же проведением реакции имидазола формулы 1 с алкоксидом металла формулы MOR, где R -метил, этил, трет.-бутил и т. п. в спиртовом растворителе (этиловом или трет.-бутиловом спирте) или в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид. Соль имидазола растворяли в инертном апротонном растворителе, таком как ДМФ, и обрабатывали подходящим алкилирующим агентом 2. В другом случае имидазол 1 удавалось алкилировать бензилгалидом формулы 2, где X бром или хлор, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как ДМФ или диметилсульфоксид (ДМСО), при температурах от 20°С до температуры кипения растворителя в течение 1-10 ч. Например, 4-нитробензильное промежуточное соединение формулы За, где R¹ представляет собой 4-NO₂, а R² и R³ водород, можно получить прямым алкилированием имидазола 1 4-нитробензилгалидом, тозилатом или мезилатом в присутствии основания.

Поскольку R⁷ и R⁸ различны, то получают смеси двух продуктов (3b и 3c) алкилирования, являющихся региоизомерами, в которых R⁷ и R⁸ взаимозаменимы. Если R⁸ представляет собой CHO, то алкилирование протекает таким образом, что группа бензила оказывается присоединенной преимущественно к ближайшему атому азота. Такие изомеры обладают различными физическими и биологическими свойствами. Их можно разделить и изолировать один от другого с использованием обычных методик разделения, таких как хроматография и/или кристаллизация.

Из всех изученных опытов обнаружено, что первым вымывается изомер данной пары, обладающий большей биологической активностью по сравнению с изомером, вымываемым позже.

Согласно другому варианту любое производное 4 бензиламина с соответствующими функциональными группами можно превратить в имин 6 обработкой ациламинокетоном 5 в среде инертного растворителя, такого как бензол, толуол и т. п. в присутствии каталитического количества пара-толуолсульфокислоты или молекулярных сит [см. Работу Энгеля и Стеглиха (Engel N. Steglich W. - Liebigs Inn. Chem. 1978, p.1916)] или же в присутствии глинозема [см. работу Тексье-Буле (Texier-Boulet F. Synthesis, 1985, p.679)] Получающийся имин 6 можно циклизовать в N-бензилимидазол формулы 3 пентахлоридом фосфора PCl₅, оксихлоридом фосфора POCl₃ или трифенилфосфином PPh₃ в дихлорэтане в присутствии основания, такого как триэтиламин (см. Указанную выше работу Энгеля и Стеглиха).

Ациламинокетон 5 легко получить из аминокислот по реакции Дакина-Уэста (см. Dakin H.D. West R. J. Biol. Chem. 1928, v.78, p.95, 745) или согласно той или иной ее модификации [см. работы Стеглиха и Гофле (Steglich W. Hofle G. -Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969, v.8, p.981; Hofle G. Steglich W. Vorbruggen H. Angew. Chem. Int. Ed. Ed. Engl. 1978, v.17, p.569; Steglich W. Hofle G. Ber. 1969, v.102, p.883)] или же посредством избирательного восстановления ацилцианидов [см. работу Пфальца и Анвара (Pfaltz A. Anwars S. Fet. Lett. 1984, p.2977)] или из -гало-, a-тозил- или a-мезилкетонов путем проведения соответствующих реакций замещения, хорошо известных специалисту в данной области.

Бензиламины 4 с функциональными группами можно синтезировать из соответствующего бензилгалида, тозилата или мезилата 2 посредством замещения азотным нуклеофилом по методике, хорошо известной специалисту в данной области. Такое замещение можно осуществить с использованием иона азида, аммиака или аниона фталимида и т.п. в нейтральном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. или же в условиях фазового переноса. Бензилгалид можно синтезировать по одной из многочисленных методик бензилгалогенирования, хорошо известных специалисту в данной области, например бромированием производных толуола N-бромсукцинимидом в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, в присутствии инициатора образования радикалов, такого как бензилпероксид, при температуре, повышаемой до начала отгонки растворителя.

Самые разнообразные производные толуола можно синтезировать путем электрофильного замещения. Сюда относятся нитрование, сульфирование, фосфорилирование, алкилирование по Фриделю-Крафтсу, галогенирование и другие аналогичные реакции, известные специалисту в данной области [см. справочник Olah G. A. "Реакции Фриделя-Крафтса и связанные с ними реакции" (Friedel-Grafts and Related Reactions, v.1-5, New York Intersciense, 1965)] Другой путь синтеза функционально замещенных бензилгалидов лежит через хлорметилирование соответствующего промежуточного соединения, превращаемого затем в ароматическое. Следовательно, подходящим образом замещенное кольцо бензола можно подвергнуть хлорметилированию, например, формальдегидом и хлористоводородной кислотой HCl при наличии или при отсутствии инертного растворителя, такого как хлороформ, четыреххлористый углерод, легкий петролейный эфир или уксусная кислота. В качестве катализатора или конденсирующего агента можно добавить одну из кислот Льюиса, такую как хлорид цинка ZnCl₂, или же минеральную кислоту, например фосфорную [см. работу Fuson R.C. McKeever c.H. Org. Reactions, 1942, I, p.63] Согласно другому варианту N-бензилимидазолы 3 можно также приготовить, как показано на схеме 1b), через образование R⁶-замещенного амидина 7 и соответствующим образом замещенного бензиламина 4, который в свою очередь вступает в реакцию с a-галокетоном, a-гидроксикетоном 8, a-галоальдегидом или a-гидроксиальдегидом (см. работу Kunckell F. Ber. 1901, v.34, p.637).

Как показано на схеме 1a), имидазол 1 можно алкилировать различными бензильными производными. Сюда относятся соединения со скрытой кислотной функциональностью, такие как орто-, мета- и пара-цианобензилгалиды, мезилаты или тозилаты. Как показано на схеме 1c), нитрилы формулы 9 можно гидролизовать до карболовых кислот формулы 10 воздействием сильной кислоты или щелочи. Предпочтительны обработка смесью концентрированного водного раствора соляной кислоты с ледяной уксусной кислотой (объемное соотношение 1:1) при температурах отгонки растворителя в течение 2-96 ч или же обработка 1н. раствором гидроксида натрия в спиртовом растворе, таком как этиловый спирт или этиленгликоль, в течение 2-96 ч при температурах от 20^oC до температуры отгонки растворителя. Если присутствует и другая нитрильная группа, то она также будет гидролизована. Нитрильная группа также может быть гидролизована в два этапа, когда на первом этапе осуществляют смешивание с серной кислотой с образованием амида, а на следующем проводят гидролиз гидроксидом натрия или минеральной кислотой с образованием карбоновой кислоты 10.

Нитрилы 9 можно превратить в соответствующее производное 11 тетразола различными методами с использованием гидразойной кислоты. Так, нитрил можно подвергнуть нагреванию с азидом натрия и хлоридом аммония в диметилформамиде при температурах от 30^oC до температуры кипения растворителя в течение 1-10 сут (см. работу Hurwitz J.P. Tomson A.J. J. Org. Chem. 1961, v.26, p.3392). Предпочтительно, когда тетразол получают путем 1,3-диполярного циклоприсоединения триалкилолова или азидов триалкилолова к подходящим образом замещенному нитрилу, как это подробно описано на схеме 6.

Исходные имидазольные соединения 1 легко синтезировать по любой из многочисленных стандартных методик. Например, можно циклизовать ациламинокетон 5 с аммиаком или эквивалентными ему веществами (см. работу Davidson D. et al. J. Org. Chem. 1937, v.2, p.319) в соответствующий имидазол, как это показано на схеме 1. Соответствующий оксазол также можно превратить в имидазол 1, как правило, воздействием аммиака или аминов (см. работу Cornforth J.W. Cornforth R.H. J. Chem. Soc. 1947, 96).

На схеме 2 представлен ряд альтернативных методик получения имидазола 1. Нумерацию и общую формулу см. схему 1. Уравнение a), приведенное на схеме 2, показывает, что проведение реакции подходящего R⁶-замещенного сложного эфира 12 имидата с подходящим образом замещенными a-гидрокси- или a-галокетоном, или же альдегидом 8 в аммиаке дает имидазол формулы 1 (см. работу Dziuron P. Schumack W. Archiv. Pharmaz. 1974, p.307, 470).

Исходные имидазольные соединения 1, где R⁷ и R⁸ оба представляют собой водород, можно получить согласно уравнению b) проведением реакции подходящего R⁶-замещенного сложного эфира имидата с a-аминоацетальдегиддиметилацеталем 13 (см. работу Grimett M.R. Adv. Heterocyclic Chem. 1970, v.12, p.103).

Как показывает уравнение 2c), имидазол 15 (где R⁷ водород, а R⁸ группа CH₂OH) можно получить обработкой сложного эфира 12 имидата 1,3-дигидроксиацетоном 14 в аммиаке по известной методике (см. Archive der Pharmacie, 1974, p.307, 470). Галогенирование имидазола 15 или же любого имидазола, в котором R⁷ и R⁸ представляют собой водород, лучше всего осуществлять проведением реакции с одним или двумя эквивалентами N-галосукцинимида в полярном растворителе, таком как диоксан или 2-метоксиэтанол при температуре, лежащей в пределах 40-100^oC, в течение 1-10 ч. Реакция галогенированного имидазола 16 с бензилгалидом 2, осуществляемая так, как это показано на схеме 1, дает соответствующий бензилимидазол 17, где R⁷ галоген, а R⁸ радикал CH₂OH. Такая операция описана в патенте США 4355040. По другому варианту имидазол 17 можно получить по методике, описанной в патенте США 4207324.

Соединения формулы 17, кроме того, можно получить обработкой исходного имидазольного соединения 1, где R⁷ и R⁸ оба представляют собой водород, подходящим бензилгалидом с последующей функционализацией R⁷ и R⁸ с использованием формальдегида, как это описали Godefroie E.F. et al. Recueil, 1972, v.91, p.1383, с последующим галогенированием (см. выше).

Уравнение 2d) показывает, что имидазолы 1 можно также получить проведением реакции R⁶-замещенных амидинов 18 с a-гидрокси- или a-галокетоном или альдегидом 8, как это описал Kunckel F. Ber. 1901, v.34, p.637.

Соединения формулы 1, где R⁸ радикал CH₂OH, можно также получить, как это показывает уравнение e). А именно, имидазолы 1 были получены, как это описал Reiter L.A. (J. Org. Chem. 1987, v.52, p.2714). Гидроксиметилирование соединения I дают гидроксиметилимидазолы Ia, как это описали Кемпе и сотр. в патенте США 4278801.

Как показывает на схеме 3 путь a) для бензилимидазолов 17, у которых R⁸ означает радикал CH₂OH, гидроксиметильные группы можно легко превратить в соответствующий галид, мезилат или тозилат по одной из методик, множество которых хорошо известно специалисту в данной области. Предпочтительно превращать спирт 17 в хлорид 25 тионилхлоридом в инертном растворителе при температуре от 20^oC до температуры отгонки растворителя.

Хлорид 25 может быть замещен различными нуклеофилами по одной из методик проведения реакции нуклеофильного замещения, хорошо известных специалисту в данной области. Так, для образования цианометилпроизводных 26 можно взять избыток цианида натрия в диметилсульфоксиде при температуре 20-100^oC.

Нитрил 26 можно гидролизовать до производного уксусной кислоты 27 по одной из известных методик. Эти методики включают те, что были описаны ранее для гидролиза нитрилов формулы 9. Примеры желательных кислот и оснований для проведения данного гидролиза включают минеральные кислоты, такие как серная, соляная, а также смеси каждой из них с 30-50% уксусной кислоты (в тех случаях, когда возникает проблема растворимости), и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия. Реакцию гидролиза проводят при нагревании до температур 50-160^oC в течение 2-48 ч. Карбоновую кислоту 27 можно этерифицировать по одной из известных методик, не затрагивая остальные части молекулы. Предпочтительно проводить реакцию в течение 2-48 ч при кипении раствора, содержащего соляную кислоту и метиловый спирт, до получения сложного эфира 28.

Сложный эфир 28 можно гидролизовать до карбоновой кислоты 27, например, после того, как будут тщательно проработаны группы R¹, R² и R³. При этом можно использовать различные методики, как кислотные, так и основные. Например, соединение 28 перемешивают с 0,5н. раствором гидроксида калия в метиловом спирте, а если основание растворимо, его перемешивают в 1н. растворе гидроксида натрия при температуре от 20^oC до температуры перегонки в течение 1-48 ч.

Гидроксиметильное производное 17 можно ацилировать до соединения 29 с использованием той или иной методики. Как показывает путь b), ацилирование можно провести с использованием 1-3 эквивалентов ацилгалида или ангидрида в растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид и т.п. в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. По другому варианту соединение 17 можно ацилировать проведением реакции с карбоновой кислотой и дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК) в присутствии каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина (ДМАП) по методике, которую описал Хасснер (Hassner A. Tet. Lett. 1978, v.46, p.4475). Предпочтительная методика заключается в обработке соединения 17 раствором ангидрида карбоновой кислоты в пиридине желательно в присутствии каталитического количества ДМАП при температурах 20-100^oC в течение 2-48 ч.

Как показывает путь c), простой эфир 30 можно получить из спирта 17 различными методами, такими как обработка соединения 17 в растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, трет.-бутоксидом калия, гидридом натрия и т. п. с последующей обработкой радикалом R¹¹L при 25^oC в течение 1-20 ч при условии, что L представляет собой галоген, тозилат или мезилат.

Согласно другому варианту обработка соединения 17 одним-пятью эквивалентами тионилхлорида в хлороформе при 25^oC в течение 2-6 ч с последующей обработкой промежуточного соединения 25 одним-тремя эквивалентами радикала MOR где M натрий или калий, при 25^oC в течение 2-10 ч или в растворителе формулы R¹¹OH, или же в полярном растворителе, таком как диметилформамид и т. п. также дает в виде конечного продукта простой эфир 30.

Простой эфир 30 можно также получить нагреванием соединения 17 при 60-160^oC в течение 3-15 ч в среде соединения R¹¹OH, содержащей также неорганическую кислоту соляную или серную.

В различных процедурах синтеза необязательно, чтобы группы R¹, R² и R³ оставались теми же самыми от исходного соединения до конечных продуктов, напротив их нередко меняют, проводя известные реакции на промежуточных этапах, как это показано на схемах ниже. Все превращения, показанные на схемах, могут быть также выполнены и на терминальном ароматическом кольце, например на бифенильном кольце.

Соединения структурной формулы I, где X связь углерод-углерод, имеющие обозначение 80, можно синтезировать, как показано на схеме 4.

Уравнение а) показывает, что бифенильные соединения 80 можно получить алкилированием имидазола 1 подходящим галометилбифенильным соединением 79 по общей методике, приведенной в описании схемы 1.

Необходимые галометилбифенильные промежуточные соединения 79 получают ульмановским (Ullman) связыванием соединения 81 и 82, как это описано в "Organic Reactions", 1944, v.2, p.6, с целью получения промежуточных соединений 83, которые в свою очередь галогенируют. Галогенирование может сопровождаться нагреванием соединения 83 при кипении инертного растворителя, такого как четыреххлористый углерод, в течение 1-6 ч в присутствии N-галосукцинимида и инициатора реакции, такого как азобисизобутиронитрил (уравнение b).

Уравнение c) показывает, что производные промежуточного соединения 83, у которых R¹³ находится в положении 2' (соединения 83a), можно также получить способом, описанным в J. Org. Chem. 1976, v.41, p.1320, то есть методом Дильса-Альдера (Diels-Alder) присоединения 1,3-бутадиена к стиролу 84 с последующей ароматизацией промежуточного соединения 85.

По другому варианту замещенные бифенильные соединения 83, у которых R¹³ -COOH, а также их сложные эфиры 89 можно получить методом, представленным уравнением d), который в качестве ключевых промежуточных соединений включает оксазолиновые соединения (см. работу Meyers A.J. Michelich E.D. J. Am. Chem. Soc. 1975, v.97, p.7383).

Далее уравнение e) показывает, что катализируемое никелем поперечное связывание арилцинкового гадила галобензонитрилом дает бифенилнитрил, который, в свою очередь, можно гидролизовать одним из стандартных методов и получить кислоту 88.

Замещенные бифенильные тетразолы 83, у которых R¹³ означает можно получить из нитрильных соединений, у которых R¹³ означает CN, по методикам, описанным на схеме 1 для уравнения c) и на схеме 5 для уравнения c).

Однако предпочтительные способы получения тетразолов описаны на схеме 5 для уравнений a) и b). Соединения 90 можно получить 1,3-диполярным циклоприсоединением азидов триалкилолова или трифенилолова к подходящим образом замещенному нитрилу 83, как это представлено уравнением a). "Алкил" означает нормальный алкил с 1-6 атомами углерода, а также циклогексил.

Пример такой технологии описали Козима и сотр. (Kozima S. et al. - Organometallic Chemistry", 1971, p.337). Необходимые азиды триалкил- или триарилолова синтезируют из имеющихся в продаже хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Группу триалкил- или триарилолова удаляют кислотным или основным гидролизом, причем тетразол можно защитить группой тритила проведением реакции с тритилхлоридом и триэтиламином с целью получения соединения 91. Описанное выше бромирование N-бромсукцинимидом и дибензоилпероксидом дает соединение 92. Алкилирование соединения 1 подходящим образом замещенным бензилгалидом в условиях, описанных выше, с последующим снятием защитной группы тритила путем гидролиза дает соединение 80, у которого R тетразол. Для защиты тетразольной части молекулы вместо группы тритила можно использовать другие защитные группы, такие как пара-нитробензил и 1-этоксиэтил. Эти группы, так же как и группу тритила, можно вводить и снимать по методике, описанной в руководстве Грина "Защитные группы в органическом синтезе" (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1980).

Различные 2-замещенные имидазолы можно получить проведением реакции защищенного 2-триметилсилилимидазола с подходящим электрофилом, который затем можно удалить по желанию. Соответствующую методику описали Пинкертон и Теймс (Pinkerton F.H. Thames S.F. J. Het. Chem. 1972, v.9, p.67).

По другому варианту группы R можно ввести катализируемым никелем поперечным связыванием реагентов Гриньяра (Grignard) с 2-метилтиоимидазолами (схема 6), как это описали Венкерт и Феррейра; Венкерт и сотр. Сугимара и Такэй (Wenkert E. Ferreira T.W. J. Soc. Chem. Commun. 1982, p.840; Wenkert E. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, p.637; Sugimura H. Takei H. Bull. Chem. Soc. Jap. 1985, v.58, p.664). 2-Метилтиоимидазолы можно получить по методике, описанной в Германском патенте 2618370 и приведенных в нем ссылках.

Реакцией тиопиридилового эфира (229) с реактивом Гриньяра получают кетон (230) Как показано на схеме 8, если к имидазолу в положении 4- и/или 5- присоединен альдегид (см. соединение 231), то реакция этого соединения с органометаллическим реагентом, таким как реагент Гриньяра, или же с реагентом, представляющим собой алкил- или ариллитий, дает спирт 232, который можно, в свою очередь, перевести в те или иные функциональные производные, хорошо известные специалисту в данной области.

Альдегид 233, в свою очередь, можно синтезировать из соответствующего спирта 17 по различными методикам, хорошо известным специалистам в данной области, включая реакции окисления с использованием хлорхромата пиридия (XXII), церийамоний нитрата церия и аммония, а также окислительной реакцией Сверна (Swern).

Аналогично этому неалкилированное гидроксиметилимидазольное производное 1, у которого R⁸ радикал CH₂OH, можно перевести в альдегид.

Соединения 238, у которых Ar пара-бифенилил, пара-феноксифенил или группа гетероарила, охарактеризованные при определении радикала R, можно получить связыванием арилметаллического производного ArM, где M ZnBr, Me₃Zn, B(OH)₂ и т.п. с галоимидазолом 237 в присутствии катализатора из переходного металла, такого как палладий, никель, платина, цирконий и т.п. (схема 9a). По другому варианту имидазол металлическое производное 239 можно связать с арилгалидом и получить таким образом соединение 238 (схема 9b).

Арилметильные производные 240 можно получить с использованием катализируемого переходным металлом связывания соединения 237 с арилметилметаллическим соединением ArCH₂M', где M' ZnBr и т.п. как это показано на схеме 9c.

Соединения 241 можно получить, как показано на схеме 9d, посредством связывания алкенил- или алкинилметаллического производного AM или соответствующего алкена или алкина AH с соединением 237.

Аналогично этому неалкилированные имидазолы 1, у которых R⁷ бром или йод, можно подвергнуть реакциям связывания, представленным на схемах 9a-d, относительно катализируемых переходным металлом реакций связывания, см. руководство Гека "Палладиевые реагенты в органическом синтезе" (Heck R.C. "Palladium Reagents in Organic Synthesis", Ch.6,7,8; New York: Acad. Press), а также приведенные в нем ссылки на иные источники.

Соединения формулы I, у которых R⁷ -алкинильная или замещенная алкинильная группа или замещенная алкенильная группа, причем двойная или тройная связь углерод-углерод не примыкает к кольцу имидазола, когда, например, R⁷ представляет собой (CH₂)₄CH=CH(CH₂)_vAr, где v не равно нулю, можно получить с использованием различных приемов наращивания цепи, а также реакций связывания цепей (эти реакции хорошо известны специалисту в данной области), включая реакции, представленные на схемах 3 и 9.

Соединения формулы I, где R⁷ винил или арилалкенил, а R⁸ представляет собой CH₂OH, альдегид или COOH, можно получить, как показано на схеме 10.

2-Алкилимидазол-4,5-дикарбоновые кислоты 242, полученные методом, который разработали Фаргер и Паймен (Fargher R.G. Pymen F.L. J. Chem. Soc. 1919, v. 115, p.217), можно перевести в их соответствующие сложные диэфиры 243 простой отгонкой спиртового растворителя в присутствии кислоты, такой как соляная, или одним из множества иных способов, хорошо известных специалисту в данной области.

Далее сложный эфир 243 можно превратить в его металлическую соль проведением реакции с метоксидом, этоксидом или гидридом натрия или другим основанием в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия или натрия. Полученную соль далее алкилируют подходящим образом замещенным бензилпроизводным 2 с целью получения бензилимидазола 244. Вышеуказанную последовательность реакций алкилирования можно также осуществить, подвергнув нагреванию или отгонке растворителя бензилгалид (тозилат или мезилат) 2 с имидазолом 243 в среде растворителя, так