N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных

N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием по отношению к ангиотензину II, могут найти применение при лечении сердечно -сосудистых заболеваний. Сущность: N -замещенные гетероциклические производные формулы I, указанной в описании, в которой R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый независимо друг от друга водород или группу, выбираемую среди алкила C₁-C₄, циано, тетразолила, метилтетразолила, метилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, трифторметилсульфониламинометила, N -цианоацетамида, N-гидроксиацетамида, N -[(4-карбокси)-1,3-тиазол-2-ил] -ацетамида, уреидо, 2 -цианогуанидинкарбонила, 2 -цианогуанидинметила, 1 -имидазолилкарбонила, 3-циано-2 -метилизотиоуреидометила, при условии, что по меньшей мере один из заместителей R₁ или R₂ отличается от водорода; R₃ представляют собой водород, алкил (C₁-C₆), незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкенил (C₂-C₆), циклоалкил (C₃-C₇), фенил, фенилалкил (C₁-C₃), R₄ и R₅ представляют собой каждый независимо друг от друга алкил (C₁-C₆), фенил, причем алкил или фенил не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или одной группой, перфторалкила (C₁-C₄); R₄ и R₅ вместе образуют группу формулы =CR₇R₈, в которой R₇ представляет собой водород, а R₈ = фенил; или же R₄R₅, соединенные вместе, представляют собой либо группу с формулой (CH₂)_n, в которой n = 3-11, если эта группа представляет собой циклогексан, она может быть замещена алкилом (C₁-C₄) или фенилом; или группу (CH₂)_pY(CH₂)_q, где p = q = 2; - Y - = HR₆, R₆ = ацетил, COF₃, COC₆H₅, остаток Arg, Asp, Cys или Ile, или R₄ и R₅, соединенные вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют индан или адамантан; X представляет собой атом кислорода или серы; Z и t равны нулю или один из этих индексов равен нулю, а другой представляет собой единицу; или их соли, а также промежуточные продукты - производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение I в эффективном количестве. 3 с. и 8 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым биологическим активным соединениям. В частности, изобретение относится к N-замещенным гетероциклическим производным, к производным пиримидина и имидазолина - промежуточным соединениям для получения замещенных гетероциклических производных, и к фармацевтической композиции на основе замещенных гетероциклических производных.

Соединения в соответствии с изобретением обладают антагонистическим действием по отношению к ангиотензину II, который является пептидным гормоном формулы: H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Ангиотензин II является мощным вазопрессором, и представляет собой биологически активный продукт в системе ренин-ангиотензин; ренин воздействует на ангиотензиноген плазмы с получением ангиотензина I, который превращается в ангиотензин II под действием фермента, осуществляющего конверсию ангиотензина I.

Соединения согласно изобретению являются непептидными соединениями. Ингибируя действие ангиотензина II на соответствующие рецепторы, соединения в соответствии с изобретением препятствуют, в частности, увеличению кровяного давления, создаваемого в результате взаимодействия гормон -рецептор, они обладают также другими физиологическими действиями на уровне центральной нервной системы.

Таким образом, новые соединения могут быть полезны при лечении таких сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертензия, сердечная недостаточность, а также при лечении заболеваний центральной нервной системы, при лечении глаукомы и диабетической ретинопатии.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы: в которой R₁ и R₂ одинаковые или различные и представляют каждый независимо друг от друга: водород или группу, выбираемую из карбокси, алкоксикарбонила (C₁-C₄), циано, тетразолила, метилтетразолила, метилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, трифторметилсульфониламинометила, N -цианоацетамида, N-гидроксиацетатамида, N -[(4-карбокси)-1,3-тиазол-2-ил)] -ацетамида, уреидо, 2 -цианогуанидинкарбонила, 2 -цианогуанидинметила, 1 -имидазолилкарбонила, 3-циано-2 -метилизотиоуреидометила, при условии, что по меньшей мере один из заместителей R₁ или R₂ отличается от водорода; R₃ водород, алкил (C₁-C₆), незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкенил (C₂-C₆), циклоалкил (C₃-C₇), фенил, фенилалкил (C₁-C₃), причем названные фенильные группы не замещены; R₄ и R₅ представляет каждый независимо друг от друга алкил (C₁-C₆), фенил, причем алкил или фенил не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или группой перфторалкила (C₁-C₄); или R₄ и R₅ образуют вместе группу формулыCR₇R₈, в которой R₇ представляет водород и R₈ представляет фенил; или же R₄ и R₅ представляют вместе группу (CH₂)_n, в которой n=3-11, кроме того, если эта группа представляет циклогексан, она может быть замещена алкилом (C₁-C₄) или фенилом; или группу (CH₂)_p Y (CH₂)_q, в которой p=q=2: Y NR₆, где R₆ ацетил, COF₃, COC₆H₅, остаток аргинина, аспарагиновой кислоты, цистеина или изолейцина; или же R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют индан или адамантан; X представляет атом кислорода или атом серы; Z и t представляют нули или один представляет нуль, а другой 1, и их соли.

Если соединение по изобретению имеет асимметрический углерод, то изобретение включает 2 оптических изомера этого соединения.

Соли соединений формулы (I) включают соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют выделять или кристаллизовать соединения формулы (I), с такими как пикриновая, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная или камфорсульфокислота, или которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, метансульфонаты, метилсульфаты, малеаты, фумараты, 2 -нафталинсульфонаты.

Соли соединений формулы (I) включают также соли с органическими и минеральными основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция, причем соли натрия и калия предпочтительны, или с третичным амином, таким как трометамол, или же соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

В настоящем описании под атомом галогена понимают атом брома, хлора или фтора; под N-защитной группой (обозначаемой также как P_г) понимают группу, используемую обычно в химии пептидов для обеспечения временной защиты аминогруппы, такую, как например, группу БОК, Z, ФМОК (см. ниже) или бензильную группу, под этерифицированной карбоксигруппой понимают сложный эфир, неустойчивый в соответствующих условиях, как например, метиловый, этиловый, бензиловый или третбутиловый сложный эфир. "Алкилом" обозначают остатки алифатических насыщенных углеводородов, линейных или разветвленных.

Предпочтительными соединениями являются: соединения формулы (I), в которой R₁ находится в ортоположении и представляет собой карбоксигруппу или тетразолил, а R₂ является водородом; соединения формулы (I), в которых R₄ и R₅ образуют вместе с углеродом, с которым они связаны, циклопентан или циклогексан; соединения формулы (I), в которых R₃ представляет собой линейную алкильную группу C₁-C₆; соединения формулы (I,) в которых X представляет собой атом кислорода; соединения формулы (I), в которых Z t 0.

В описании и в примерах используются следующие сокращения: Et этил н-Bu, т-Bu н-бутил, трет-бутил ДМФА диметилформамид ТГФ тетрагидрофуран ДХМ дихлорметан NБС N-бромсукцинимид ДЦК дициклогексилкарбодиимид ДИПЭА диизопропилэтиламин Эфир этиловый эфир ТФК трифторуксусная кислота Z бензилоксикарбонил БОК трет-бутоксикарбонил БОФ гексафторфосфат бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфония ФМОК флуоренилметилоксикарбонил Соединения формулы I могут быть получены согласно одному из нижеописанных способов, называемому cпособ 1, cпособ 2 и cпособ 3.

Способ 1.

а) Осуществляют реакцию гетероциклического производного формулы: в которой Z, t, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I) с производным (4-бифенилил) метила формулы: в которой Гал представляет собой атом галогена, а и представляют собой соответственно либо R₁ и R₂, описанные выше, либо группу -предшественник для R₁ и R₂; б1) в случае необходимости, полученное таким образом соединение формулы: обрабатывают реактивом Лавессона; 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4 -дифосфэтан-2,4-дисульфидом; в1) соединение, полученное на стадиях а1 или б1 формулы: в которой X представляет собой атом кислорода или атом серы, обрабатывают с целью получения соединения (I) путем превращения групп и/или в соответственно группы R₁ и/или R₂.

Среди соединений 2 соединения формулы (II), описанные ниже, являются новыми.

Таким образом, изобретение относится также к соединениям формулы II: в которой; R₃ представляет водород, алкил (C₁-C₆), незамещенный одним или несколькими атомами галогена, алкенил (C₂-C₆), циклоалкил (C₃-C₇), фенил, фенилалкил (C₁-C₃), причем названные фенильные группы не замещены, R₄ и R₅ представляют каждый независимо друг от друга алкил (C₁-C₆), фенил, алкил или фенил, не замещенные или замещенные одним или несколькими атомами галогена или группой перфторалкила (C₁-C₄); или R₄ и R₅ образуют вместе группу формулыCR₇R₈, в которой R₇ представляет водород и R₈ представляет фенил; или же R₄ и R₅ представляют вместе группу (CH₂)_n, в которой n= 3 11, причем, если эта группа представляет циклогексан, она может быть замещена алкилом (C₁-C₄) или фенилом; или группу (CH₂)_pY (CH₂)_q, в которой p q 2; Y NR₆, где R₆ ацетил, COF₃, COC₆H₅, остаток аргинина, аспарагиновой кислоты, цистеина или изолейцина; или же R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют индан или адамантан; X представляет атом кислорода или атом серы; Z и t представляют нули или один представляет нуль, а другой представляет 1, и их соли.

Среди производных формулы (II) соединения, в которых Z t О, а R₄ и R₅ вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклопентан, являются предпочтительными соединениями. Эти соединения отвечают формуле: в которой X представляет собой атом кислорода или атом серы, а R₃ представляет собой водород, алкил C₁-C₆, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; алкенил C₂ -C₆, циклоалкил C₃-C₇, фенил, фенилалкил, с алкильной частью C₁-C₃, причем указанные фенильные группы являются незамещенными при условии, что R₃ отличается от замещенного фенила, если X означает кислород.

Соединения (II), в которых Z 0 и t 1, формулы: в которой R₃, R₄, R₅ и X имеют значения, данные выше для соединения (II), являются также предпочтительными соединениями.

Наконец, соединения (II), в которых Z=1 и t=0, формулы в которой: R₃ представляет собой водород, алкил C₁-C₆, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкенил C₂-C₆, циклоалкил C₃-C₇, причем указанные фенильные группы являются незамещенными; R₄ и R₅ представляют собой каждый независимо друг от друга алкил C₁-C₆, фенил, причем указанные алкильная или фенильная группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена или одной группой перфторалкила C₁-C₄; или R₄ и R₅ вместе образуют группу формулыCR₇R₈, в которой R₇ представляет собой водород, а R₈ представляет собой фенил; или же R₄ и R₅ представляют вместе группу (CH₂)_n в которой n 3-11, причем, если эта группа представляет циклогексан, то она может быть замещена алкилом (C₁-C₄) или фенилом; или группу (CH₂)_pY /CH₂)_q в которой p=q=2; Y NR₆, где R₆ ацетил, COF₃, COC₆H₅, остаток аргинина, аспарагиновой кислоты, цистеина или изолейцина; или же R₄ и R₅ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют индан или адамантан, X означает атом кислорода или серы.

Производные 2 получаются по известным методам. Например, можно использовать метод, описанный Jacquier et al. (Bull. Chim. Soc. France. 1971, 3, 1040-1051) или Brunken et Bach (Chem. Ber. 1956, 89, 1363-1373), и подействовать алкилимидатом на аминокислоту или ее сложный эфир в соответствии со следующей реакционной схемой: в которой R представляет собой алкил C₁-C₄, R_' представляет собой водород или алкил C₁-C₄, а R₃, R₄, R₅, Z и t являются такими, как определено выше для соединения (I).

Эта реакция осуществляется в кислой среде при нагревании в инертном растворителе, таком как ксилол или толуол.

Производное (4-бифенилил)-метила (3) получается в соответствии со способом, описанным в заявке на европейский патент ЕП 324 377 Превращение группы, и/или в группу R₁ и/или R₂ осуществляется при помощи методов, хорошо известных специалисту. Так, когда соединение (I), которое нужно получить, имеет группу R₁ и/или R₂ карбоксигруппа, то и/или представляют собой этерифицированную карбокси группу. Когда получаемое соединение (I) имеет группу R₁, и/или R₂ тетразолил, то или могут представлять собой либо тетразолил, защищенный, например, тритильной группой, либо цианогруппу, которая затем замещается тетразолильной группой, в случае необходимости, защищенной тритилом. Превращение цианогруппы в тетразолил может быть осуществлено под действием азида, например, азида трибутилолова или под действием азида натрия.

Стадия а1 осуществляется в инертном растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, в щелочной среде, например в присутствии гидроксида калия, алкоголята металла, гидрида металла, карбоната кальция или триэтиламина.

Стадия б1 осуществляется при нагревании под азотом в таком растворителе, как толуол, по методу, описанному M.P.Cava et al. Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.

С другой стороны, соединения (I) могут быть получены по другому способу, который называется способ 2. Этот способ заключается в том, что: а2) проводят реакцию аминокислоты формулы: в которой Z, t, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для соединения (1), и в которой аминогруппа защищена группой P_г, с производным (4-бифенилил) -метиламина, имеющим формулу: в которой представляют собой соответственно либо R₁ и R₂, либо группировку -предшественник для R₁ и R₂; б2) после снятия защиты с аминогруппы полученное соединение формулы: обрабатывается затем алкиловым эфиром ортокислоты формулы R₃C(OR)₃ (10), в которой R₃ имеет значение, указанное выше для соединения (I), а R является алкилом C₁-C₄; в2) в случае необходимости, полученное соединение формулы: обрабатывается реактивом Лавессона, г2) соединение, полученное указанным образом на стадиях б2 или в2, формулы: обрабатывается затем в условиях, подходящих для получения соединения (I) путем превращения групп и/или в соответственно группы R₂ и/или R₁.

Соединения 7 являются известными или получаются при помощи известных методов (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed. 1961, т. 1, с. 697).

Соединения 8 получаются в соответствии с заявкой на европейский патент ЕП 324 377. Стадия а2 осуществляется в условиях, обычных для присоединения кислоты к амину, например, в присутствии БОФ и ДИПЭА.

Стадия б2, которая является циклизацией соединения 9 в присутствии соединения 10, осуществляется в соответствии с Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) и в соответствии с Brunken et Bach (Chem. Ber. 1956, 89, 1363-1373).

В соответствии с одним вариантом способа 2 на стадии б2 можно, в случае необходимости, выделять промежуточное соединение 9' формулы: а затем получать соединение 4 в результате циклизации в кислой среде.

В соответствии с другим вариантом способа 2 для получения соединения (I) в котором R₄R₅ представляют собой группуCR₇R₈, можно проводить реакцию в кислой среде между аминокислотой формулы: и альдегидом или кетоном с формулой: R₇COR₈, в которой R₇ и R₈ имеют значения, данные выше для соединения (I), а затем в результате действия соединения 8 получают соединения формулы: Циклизация этого соединения в кислой среде приводит к получению соединения 4.

В этом способе для получения соединения (I), у которого R₁ и/или R₂ являются карбоксигруппой, заместители и/или представляют собой предпочтительно третбутоксикарбонил.

Наконец, другой альтернативой для получения соединений (I) по изобретению, у которых z, и t равны 0, является способ фотоокисления, называемый способ 3.

Этот способ заключается в том, что: а3) на производное имидазола формулы: в которой R₃, R₄, R₅ имеют значения, указанные выше для соединения (I), действуют производным (4-бифенилил) -метила формулы: в которой Гал представляет собой атом галогена, а и представляют собой соответственно либо R₁ и R₂, либо группировку-предшественник для R₁ и R₂, в присутствии кислорода и при действии УФ-облучения в щелочной среде; б3) в случае необходимости, полученное соединение формулы: обрабатывают реактивом Лавессона: 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4 -дифосфенат-2,4-дисульфидом; в3) соединение, полученное на стадиях б3 или в3 формулы: обрабатывают затем в условиях, подходящих для получения соединения (I) путем превращения групп и/или в соответственно группы R₁ и/или R₂.

Производное имидазола 11 является либо коммерческим, либо получаемым по известным методам, указанным выше для получения соединений 2.

Стадия а3 осуществляется в инертном растворителе, таком как ДМФА, например: для облегчения реакции можно добавлять фотосенсибилизирующее соединение, как, например, метиленовая синь.

Соединения в соответствии с изобретением, у которых R₄ и R₅, соединенные вместе, представляют собой группу с формулой (CH₂)_pY(CH₂)_q, в которой Y является группой NH, могут быть получены в результате каталитического гидролиза соответствующего соединения (I), в котором Y является группой N-R₆, причем R₆ является бензилом.

Сродство продуктов в соответствии с изобретением по отношению к рецепторам ангиотензина II изучалось при помощи теста на связывание ангиотензина II, меченного при помощи иода-125, с клеточными рецепторами печени крыс. Использованный метод является методом, описанным S.Keppens et al. Biochem. J. 1982, 208, 809-817.

Измеряют Cl₅₀: концентрация, которая дает 50% замещения меченного ангиотензина II, специфически связанного с рецептором. Значение Cl₅₀ для соединений в соответствии с изобретением составляет менее 10^-6 М. Результаты приведены в прилагаемой табл. 2.

Кроме того, антагонистическое действие по отношению к ангиотензину II для продуктов в соответствии с изобретением было установлено для различных видов животных, у которых предварительно была активирована система ренин-ангиотензин (C. Lacouret al. J. Hypertension, 1989, 7, suppl. S33-S35). Протокол испытаний и результаты представлены ниже.

Соединения в соответствии с изобретением сохраняют активность при введении различными путями, в частности, оральным путем.

Не обнаружено никакого признака токсичности для этих соединений при фармакологически активных дозах. Соединения могут использоваться при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, гипертензии, сердечной недостаточности, венозной недостаточности, а также при лечении глаукомы, диабетических ретинопатий и различных заболеваний центральной нервной системы, например, беспокойства, депрессии, амнезии или болезни Альцгеймера.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей эффективную дозу соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль и подходящие инертные вещества. Инертные вещества выбираются в зависимости от фармацевтической формы и от желаемого способа введения.

В фармацевтических композициях для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахейного, интраназального, трансдермического или ректального введения активные компоненты формулы (I) или их возможные соли могут вводиться в виде единичных форм введения в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Надлежащие единичные формы введения включают оральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы подъязычного, защечного, внутритрахейного, интраназального введения формы подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы ректального введения. Для местного применения можно использовать кремы, мази или лосьоны.

Доза активного компонента может варьироваться между 0,01 и 50 мг на кг веса тела в день.

Каждая единичная доза может содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг активного ингредиента в комбинации с фармацевтическим носителем.

Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, то смешивают основной активный компонент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные. На таблетки можно наносить покрытие из сахарозы, производного целлюлозы или других соответствующих веществ или же можно обрабатывать их таким образом, чтобы они имели активность продленного действия или действия с запаздыванием и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного компонента.

Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в виде сиропа или эликсира или для введения в виде капель может содержать активный компонент одновременно с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также с придающим вкус веществом и с соответствующим красителем.

Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами или агентами для перевода в суспензию, как, например, поливинилпирролидон, а также с подсластителями или с корректорами вкуса.

Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, масло, какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные растворы, пригодные для впрыскивания, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активный компонент может быть введен в рецептуру также в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или дополнительными веществами.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его. В этих примерах используют следующие сокращения: d означает плотность, КТ означает комнатную температуру, KHSO₄ K₂SO₄ означает водный раствор, содержащий 16,6 г бисульфата калия и 33,3 г сульфата калия в 1 л.

Температуры плавления (Т_пл) приводятся в градусах Цельсия; за исключением особо оговоренных случаев, они были измерены без перекристаллизации продукта.

Чистота продуктов проверяется методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Продукты характеризуются по их спектру ЯМР, зарегистрированному при 200 МГц в дейтерированном ДМСО, причем внутренним стандартом является тетраметилсилан.

Для интерпретации спектров ЯМР используют следующие обозначения: с для синглета, ш.с. для широкого синглета, д для дублета, т для триплета, к для квадруплета, кв для квинтета, сек для секстета, м для массива или мультиплета.

Кроме того, им означает имидазол.

Классическим образом атомы водорода на бифенилиле нумеруются, как изображено на следующей формуле: В последующих примерах z и t равны нулю, за исключением случая, когда полученное соединение является пиримидином.

Пример 1.

2-н-бутил-4 -спироциклопентан-1 -[(2'-трет -бутоксикарбонил-4-бифенилил) метил]-2-имидазолин-5-он и трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2' -карбокси-4-бифенилил)-метил] -4 - спироциклопентан-2-имидазолин-5-она. (Способ 2).

А) N-ФМОК-1 -аминоциклопентанкарбоновая кислота получается в соответствии со способом, описанным Chi Den Chang et al. (Int. J.Peptide Protein. Res. 1980, 15, 59 -66).

Т_пл 89-91^oC.

В) N-[2'-трет-бутоксикарбонил-4 -бифенилилметил]-1-[N-ФМОК-амино]-1 -циклопентанкарбоксамид.

Растворяют 700 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 8 мл ДМФА и прибавляют последовательно 576 мг 4-аминометил-[2'-трет-бутоксикарбонил] -бифенила, 970 мг БОФ и количество ДИПЭА, достаточное для доведения до pH 6.

После перемешивания в течение 1 ч реакционную среду разбавляют посредством 100 мл этилацетата и 20 мл воды; органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем раствором KHSO₄-K₂SO₄ и, наконец, насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки на сульфате натрия раствор выпаривают досуха. Получают жидкое масло с массой m, равной 1,2 г.

С) N-[2'-трет-бутоксикарбонил-4 -бифенилилметил]-[1-амино]-1- циклопентанкарбоксамид.

Растворяют продукт, полученный на предыдущей стадии, в 10 мл ДМФА, затем прибавляют 1 мл диэтиламина и перемешивают в течение 1 ч 15 мин при КТ. Реакционную среду извлекают посредством 100 мл этилацетата и 20 мл воды, затем органическую фазу промывают 1 раз в воде, 1 раз насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируется на силикагеле при элюировании смесью этилацетат/метанол/аммиак с концентрацией 30% (99/1/0,5 по об.). Получают 600 мг ожидаемого соединения.

ИК (HCl₃): 3350 см^-1: H (амид и амин), 1700 см^-1: C O (CO₂ тBu), 1650 см^-1: C O (CONH).

Спектр ЯМР: 1,25 ppm: с: 9 H: тBu, 2,15 1,40 ppm: с: 10 H: (C₅H₈, NH₂), 4,40 ppm: д: 2H: CH₂- NH, 7,15 7,75 ppm: м: 8H: бифенил, 8,60 ppm: т: 1 H: NH CH₂.

D) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1 -[(2'-трет-бутоксикарбонил-4- бифенилил) -метил]-2-имидазодин-5-он.

Смешивают 394 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 250 мг этилортовалерата в 2 мл ДХМ. Прибавляют 1 каплю уксусной кислоты, затем нагревают до температуры 90^oC, позволяя испаряться ДХМ. Спустя 1 ч 15 мин реакционную смесь извлекают в 50 мл этилацетата, 10 мл воды и 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, потом сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируется на силикагеле при элюировании смесью этилацетат/толуол (1/2 по об.). Получают 390 мг ожидаемого продукта, который кристаллизируется.

Т_пл 63-65^oC.

ИК(CHCl₃): 1710-1720 см^-1: C O, C=O (сложный эфир и имидазолин); 1625 см^-1: C=N.

Спектр ЯМР: 0,88 ppm: т: 3 H: CH₃ (нBu), 1,20 ppm: с: 9 Н: тBu, 1,35 ppm: сек: 2 H: CH₃-CH₂ -, 1,58 ppm: кв: 2 H: CH₃-CH₂CH₂-, 1,95-1,65 ppm: с: 8 Н: циклопентан, 2,42 ppm: т: 2 H: CH₃-CH₂-CH₃-CH₂-, 4,78 ppm: с: 2 H: CH₂-C₆H₄-, 7,20-7,80 ppm: м: 8 H: ароматические H.

Масс-спектр: MH⁺: 461.

Е) трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)-метил]-4 - спироциклопентан-2-имидазодин-5-она.

Обрабатывают 180 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, посредством 3 мл ДХМ и 4 мл ТФК в течение 45 мин. После выпаривания под вакуумом остаток извлекают эфиром. Получают твердое вещество белого цвета, которое фильтруется, промывается в эфире, затем сушится под вакуумом m 155 мг.

Т_пл 176-178^oC.

Спектр ЯМР: 0,78 ppm: т: 3 H: CH₃ (нBu), 1,25 ppm: сек: 2 H: CH₃-CH₂, 1,50 ppm: кв: 2 H: CH₃-CH₂-CH₂, 1,75-2,00 ppm: м: 8 H: циклопентан, 2,65 ppm: т: 2 H: CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-, 4,83 ppm: с: 2 H: CH₂-C₆H₄-, 7,20-7,75 ppm: м: 8 H: ароматические.

Масс-спектр: MH⁺: 405.

Пример 2.

Трифторацетат 2-н-бутил-1 -[(2' -карбокси-4-бифенилил)-метил]-4 - спироциклопентан-2-имидазолин-5-она. (Способ 1).

А) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2 -имидазолин-5-он.

Этиловый эфир 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты получается в соответствии с методом Adkins et Billica (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3121).

Этилвалеримидат получается в соответствии с методом Mac. Elvain (J. Amer. Chem Soc. 1942, 64, 1825-1827), затем выделяется из своего хлоргидрата под действием карбоната калия и экстракции посредством ДХМ.

Этиловый эфир 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (1,57 г) и этилвалеримидат (1,56 г) растворяют в 12 мл ксилола, содержащего 6 капель уксусной кислоты. После нагревания в течение шести с половиной часов с обратным холодильником реакционную среду концентрируют под вакуумом, затем остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: хлороформ/метанол/уксусная кислота (94/4/2: об/об/об). Фракцию, содержащую ожидаемый продукт, выпаривают несколько раз в присутствии ксилола, а затем бензола, чтобы удалить уксусную кислоту. Получают 1,91 г продукта в виде густого жидкого масла.

ИК(CHCl₃): 1720 см^-1: C O, 1635 см^-1: C N.

Замечание: тот факт, что не видна полоса между 1500 и 1600 см^-1 указывает, что в растворе хлороформа продукт представляет собой имидазолинон-5.

Спектр ЯМР: 0,92 ppm: т: 3 H: CH₃ (нBu), 1,35 ppm: сек: 2 H: CH₃-CH₂-, 1,50-1,93 ppm: м: 10 H: CH₃-CH₂-CH₂ и циклопентан, 2,33 ppm: т: 2 H: CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-, 10,7 ppm: м: NH.

Масс-спектр: MH⁺: 195.

Полученный на стадии А 2-н-бутил-4 -спироциклопентан-2 имидазолин-5-он также может быть получен в соответствии с другой методикой, описанной ниже, используя в качестве исходного реагента циклопентанон.

а) 1-аминоциклопентаннитрил.

Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой A.Strecker (Org. Synth 1955, 3).

В колбе растворяют 1,97 г цианида натрия в 3,9 мл воды и добавляют раствор, содержащий 2,33 г хлорида аммония в 5,9 мл воды и 3,5 мл 20% аммиака, наконец, прибавляют в колбу 3 г циклопентанона в 3,8 мл метанола. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин выдерживают при температуре 60^oC в течение 45 мин, затем прекращают нагревание, поддерживают перемешивание в течение 45 мин, затем охлаждают до температуры 25^oC. Экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 4 г ожидаемого продукта в виде маслянистой жидкости.

Полученный 1-аминоциклопентаннитрил растворяют в 300 мл ацетона и прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 2,25 г дигидратированной щавелевой кислоты в 200 мл ацетона. Образованный осадок центрифугируют, промывают ацетоном, затем сушат.

m 4,71 г, Т_пл 220^oC.

Это соединение является гемиоксалатом 1-аминоциклопентаннитрила.

b) 1-аминоциклопентанацетамид.

Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой J. Zabichy (The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119).

Обрабатывают 5,1 г оксалата, полученного на предыдущей стадии, в течение 45 мин при перемешивании с 7,65 мл концентрированной серной кислоты (d 1,84). Наблюдают газовыделение, температура поднимается до 100^oC. Охлаждают до температуры 35^oC и приливают к смеси лед-концентрированный аммиак (10 г/ 2,8 мл). Образуемую суспензию экстрагируют 6 раз подряд при помощи хлороформа, содержащего 5% метанола. Добавляют 3 мл раствора аммиака (d0,92) к водной фазе и снова экстрагируют хлороформом, содержащим метанол (1/0,5 по об. ). Объединенные органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют. Ожидаемый продукт получается в виде твердого вещества белого цвета.

m 3,79 г, Т_пл 95^oC.

Результаты анализа и спектр МК позволяют подтвердить структуру.

с) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2 -имидазолин-5-он.

Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой H.Takenaka et al. Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185 -89.

Помещают 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл безводного ТГФ и 3,3 мл триэтиламина и прибавляют при перемешивании 3 мл валерилхлорида в 10 мл безводного ТГФ. Образуется суспензия белого цвета. Полученное промежуточное соединение, однако не выделяемое в чистом виде, является (N-валерил)-1 -аминоциклопентанкарбоксамидом. Прибавляют 6 г гидроксида калия в виде таблеток, 7 мл воды и 16 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин, затем прибавляют 9 г хлорида аммония. После перемешивания в течение 15 мин концентрируют под вакуумом. Полученный остаток извлекают посредством 40 мл воды и экстрагируется при помощи 10 мл этилацетата, а затем 2 раза по 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат на сульфате натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха. Получают 4,85 г ожидаемого продукта. Спектр ЯМР подобен спектру, описанному перед этим. Можно получить хлоргидрат этого соединения в результате прибавления концентрированной хлороводородной кислоты. Хлоргидрат плавится при температуре 240^oC, возгоняясь при этом.

В) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1 -[2'-трет(бутоксикарбонил-4- бифенилил) -метил]-2-имидазолин-5-он.

Растворяют 970 мг продукта, полученного на стадии А, в 10 мл ДМФА. Прибавляют 270 мг метилата натрия и оставляют при перемешивании в течение 15 мин при КТ. Добавляют 2,08 г 4-бромметил -(2'-трет-бутоксикарбонил)-бифенила к суспензии, затем спустя 30 мин нагревают при температуре 40^oC в атмосфере азота в течение 3 ч 30 мин. Реакционную среду извлекают смесью, содержащей 100 мл этилацетата, 10 мл воды и 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: этилацетат/толуол (1/2: об/об). Получают 1,25 г ожидаемого продукта, который кристаллизуется.

Т_пл 63-66^oC.

Спектры ИК, ЯМР и масс-спектр, а также R_f. являются идентичными тем, которые получены на стадии D примера 1.

С) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2' -карбокси-4-бифенилил)-метил]-4- спироциклопентан-2-имидазолин-5-она.

Перемешивают 1,22 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в течение 40 мин в растворе, содержащем 6 мл ДХМ и 8 мл ТФК. После концентрирования под вакуумом остаток извлекают этиловым эфиром; образованный осадок белого цвета фильтруют, промывают эфиром, затем сушат под вакуумом. Получают 1,15 г ожидаемого продукта.

Т_пл 176-178^oC.

Спектры ИК, ЯМР и масс-спектр являются идентичными тем, которые получены в примере 1Е; аналогично R_f, наблюдаемое в ТСХ, является идент