Производное 3-дезоксиманнозамина, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов

Производное 3-дезоксиманнозамина, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов

Реферат

 

Изобретение касается 3-дезокси-производных D-маннозамина формулы, указанной в описании, где R является -NH₂, C₂-C₅ алканоил -NH-группой, каждый из R₁ и R₂ независимо является C₁-C₄ алкилом; или R₁ является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси-группой, а R₂ - водородом; или R₁ и R₂ оба являются фторами; причем если R₁ является метокси-группой, а R₂ - водородом, то R отличен от NH₂ или их фармацевтически пригодных солей, которые полезны в качестве ингибиторов развития кровеносных сосудов, в частности ингибиторов развития метастазов. 5 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается 3-дезокси-производных D-маннозамина, способа их получения, содержащих их фармацевтических композиций и их терапевтического применения. Первым объектом настоящего изобретения являются новые соединения следующей формулы (I) где R является -NH₂, C₂-C₅ алканоил -NH- или CF₃CONH-; каждый из R₁ и R₂ независимо является C₁-C₄ алкилом, или R₁ является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси-группой, и R₂ является водородом, или оба R₁ и R₂ являются фторами; причем когда R₁ является метокси-группой и R₂ водородом, R отличен от -NH₂, и их фармацевтически пригодные соли.

Из приведенной выше формулы (I) ясно, что гидроксильная группа, присоединенная к C-1, может находиться как ниже, так и выше плоскости кольца. В соответствии с этим настоящее изобретение включает обе и аномерные формы соединений этого изобретения и их смесь.

Предметами настоящего изобретения также являются метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники (известные как пролекарства) соединений формулы (I).

Алкильные, алкокси- и алканоильные группы могут иметь разветвленную или линейную цепь, предпочтительно линейную.

C₁-C₄ Алкильная группа является, например, метилом, этилом, пропилом или изопропилом, предпочтительно метилом или этилом, а особенно метилом.

C₁-C₄ Алкокси-группа является, например, метокси-, этокси- или пропокси-группой, предпочтительно метокси- или этокси-группой.

C₂-C₅ Алканоильная группа является предпочтительно ацетильной группой.

Атом галогена является, например, фтором или йодом. Соединения настоящего изобретения, в которых P является H₂, могут быть превращены в соли.

Фармацевтически пригодные соли соединений изобретения включают соли с присоединенной кислотой: неорганической, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной, или органической, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой.

Как установлено выше, настоящее изобретение включает также фармацевтически пригодные биопредшественники (иначе известные как пролекарства) соединений формулы (I), например, соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (I), приведенной выше, но которые, однако, при приеме человеком превращаются прямо или непрямо in vivo в соединение формулы (I).

Упомянутое выше условие исключает из области рассмотрения соединений формулы (I) гидрохлорид 2-амино-2-дезокси-3-O-метил-D-маннопиранозы, известный из J. Org. Chem. т. 26, сс. 2455-2458 (1961), однако биологическая активность таких соединений не была описана.

Соответственно, следующим предметом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного агента соединения формулы (I).

где R является -NH₂, C₂-C₅ алканоил -NH-,каждый из R₁ и R₂ независимо является C₁-C₄ алкилом, или R₁ является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси-группой, а R₂ является водородом; или оба R₁ и R₂ являются фторами, или его фармацевтически пригодную соль и фармацевтически пригодный носитель и/или разбавитель.

Новые соединения формулы (I) и активные агенты фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением называются здесь "соединения изобретения".

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которых в соответствии с приведенным выше условием R является -NH₂ или C₂-C₅ алканоил -NH- группой; каждый из R₁ и R₂ независимо является C₁-C₄ алкилом, или R₁ является водородом, галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси-группой, а R₂ является водородом; или оба R₁ и R₂ являются фторами; и их фармацевтически пригодные соли. Специфическими примерами предпочтительных новых соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие: 2-амино-2,3-дидезокси-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-иодо-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-иода-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2-дезокси-3-O-метил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3,3-C-диметил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3,3-C-диметил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-маннопираноза и при необходимости их фармацевтически пригодные соли, в особенности гидрохлориды. Соединения изобретения и их соли можно получить следующим способом включающим: а) гидролиз соединения формулы (II) где R₂ и R₂ такие, как определены выше, R₃ является ацил-NH-группой, а R₄ защитная группа для гидроксила, в результате чего получают соединения формулы (I), в котором R является -NH₂; или б) гидролиз соединения формулы (III) где R₇ является фтором, R₂ водородом или фтором, R₃-R₄ такие, как определено выше, и R₅ и R₆ вместе образуют защитную группу для C-4 и C-6 гидроксилов, в результате чего получают соединение формулы (I), в котором R является -NH₂, R₁ фтором, а R₂ водородом или фтором; или в) ацилирование соединения формулы (IV) где R₁ и R₂ такое, как определено выше, соединение формулы (I), в котором R является C₂-C₅ алканоил -NH- группой или CF₃-CONH-группой; и, если требуется, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если нужно, получение соли соединения формулы (I) и/или, если требуется, получение свободного соединения из его соли.

Гидролизы соединений формулы (II) или (III) так же, как ацилирование соединения формулы (IV), являются аналогичными процессами, которые можно проводить в соответствии с известными из химии карбогидратов методами. Следовательно, следующее описание процессов а), б) и в), упомянутых выше, приведено в качестве преимущественного для таких процессов без ограничения области настоящего изобретения.

В соединениях формулы (II) или (III) R₃ как ацил -NH-группа является, например, C₂-C₅ алканоил -NH- группой, обычно -NHCOCH₃ или -HCOCF₃ или бензилоксикарбонил -NH-группой.

Если в соединении формулы (II) R₁ является иодом, то предпочтительным R₃ является -HCOCF₃-группа, тогда как, если R₁ такой, как определено выше, но отличный от иода, то предпочтительным R₃ является C₂-C₅ алканоил -NH-группа, в особенности -NHCOCH₃.

В соединении формулы (II) или (III) R₄ как защитная группа для гидроксила является, например, C₁-C₄ алкильной группой, обычно метилом, этилом или изопропилом или бензильной группой.

Если в соединении формулы (III) R₅ и R₆ вместе образуют защитную группу для C-4 и C-6 гидроксилов, такой защитной группой может быть одна из обычно используемых в химии cахаров, бензилиденовая группа.

Гидролиз соединения формулы (II) или (III) можно проводить при обработке минеральной кислотой, например, HCl или H₂SO₄. Предпочтительно проводить обработку 5N HCl или 2,5% H₂SO₄ в области температур от примерно 50^oC до примерно 110^oC.

Ацилирование соединения формулы (IV) можно проводить при обработке подходящим ацилирующим агентом, например, подходящим ангидридом. Например, если требуется соединение формулы (I), где R является -NHCOCH₃- группой, проводят реакцию соединения формулы (IV) с уксусным ангидридом в низшем спирте, предпочтительно метаноле при комнатной температуре.

Как утверждалось выше, соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I). Ацилирование соединения формулы (IV) можно рассматривать, как пример такого превращения. Действительно, соединение формулы (IV) является соединением формулы (I), в котором P это NH₂.

Получение соли соединения формулы (I), где R является -NH₂, можно проводить известными специалистам методами. Соединение формулы (II), известное или новое, можно получить известными методами. Например, соединение формулы (II), где R₁ и R₂ являются водородами, R₃ - -NHCOCH₃ и R₄ метилом, можно получить в соответствии со способом, описанным в Arg. Biol. Chem. 33 (5), 748-754 (1969). Аналогично, соединение формулы (II), где R₁ является метокси-группой, R₂ - водородом, R₃ -NHCOCH₃ и R₄ метилом, можно также получить следующим способом, описанным в Carbohydrates Research, 38, 205-216 (1974).

В соответствии с основным способом настоящего изобретения соединение формулы (II) можно получить, удаляя защитную группу с C-4 и C-6 гидроксилов в соединении формулы (V) где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, путем гидролиза. Предпочтительным является гидролиз в мягких условиях минеральной кислотой, например HCl или H₂SO₄, например, как описано в Tetrahechon Letters, 18, 2271 (1968). Соединения формулы (III) являются новыми соединениями формулы (V) с R₁ таким, как описано выше, т.е. фтором, R₂ водородом или фтором, а R₄, R₅ и R₆ такими, как определено в формуле (V).

Соединение формулы (V), где R₁ такой, как определено выше, но не иод, можно получить ацилированием соединения формулы (VI) где R₂, R₅ и R₆ такие, как определено выше, а R₈ такой, как R₁, и как определено выше, за исключением иода.

Ацилирование соединения формулы (VI) можно проводить при тех же условиях, как описано выше для ацилирования соединения формулы (IV). Соединение формулы (V), где R₁ является иодом, а R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, можно получить из соединения формулы (VII), где R₃, R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, а R₉ является легко уходящей группой, например тозилом, мезилом или трифторметансульфонилом, предпочтительно тозилом, путем обработки иодидом щелочного металла, предпочтительно избытком NaJ в кетоне, например, диметилкетоне при кипячении с обратным холодильником.

Соединения формулы (VII) можно получить известными способами из соответствующих C-3 гидроксильных производных, которые либо известны, либо могут быть получены известными способами из известных соединений.

Соединение формулы (VI) можно получить восстановлением соединения формулы (VIII) где R₂, R₄, R₅, R₆ и R₈ такие, как определено выше.

Восстановление соединения формулы (VIII) можно осуществить известными способами, например каталитическим гидрированием, предпочтительно с 10% Pd/C в качестве катализатора и давлении от примерно 10 до примерно 20 атмосфер.

Соединение формулы (VIII) с R₂ и R₈ такими, как определено выше, но отличными от фтора, можно получить из соединения формулы (IX) где каждый из R₁₀ и R₂ независимо является C₁-C₄ алкилом или R₁₀ является водородом, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси-группой, а R₂ является водородом, и R₄, R₅, R₆ и R₉ такие, как определено выше, путем обработки подходящим азидо-производным, например азидом натрия. Реакцию соединения формулы (IX) с азидом натрия можно проводить, например, в диметилформамиде с избытком азида натрия при кипячении с обратным холодильником.

Соединение формулы (VIII), где R₈ является фтором, а R₂ -водородом, можно получить, как описано в J. Org. Chem. 51, 4558-4564 (1986). По-другому его можно получить из соединения формулы (X) где R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, путем взаимодействия с диэтиламиносульфотрифторидом (DAST) в дихлорэтилене при комнатной температуре.

Соединение формулы (VIII), где R₂ и R₈ являются фторами, можно получить окислением соединения формулы (X), как определено выше, и последующей обработкой полученного таким образом кетона DAST в сухом бензоле при комнатной температуре.

Соединения формулы (X) либо являются известными соединениями, либо могут быть получены известными способами из известных соединений. Соединения формулы (IX), где R₂ и R₁₀ такие, как определено выше, можно получить известными способами из соответствующих C-2 гидроксильных производных, которые либо известны, либо могут быть получены из известных соединений.

Например, производное соединение формулы (IX) с C-2 свободным гидроксилом, в котором R₂ и R₁₀ являются C₁-C₄ алкилами, или R₁₀ является водородом или C₁-C₄ алкилом, а R₂ -водородом, можно получить восстановлением соединения формулы (XI) где R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, а R₂ и R₁₁ являются C₁-C₄ алкилом, а R₂ - водородом, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, например LiAlH₄ в соответствии с известными способами.

Соединение формулы (IX), в котором R₁₀ является C₁-C₄ алкокси-группой и R₂ водородом, а R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, можно получить, например, из соединения формулы (XII) где R₄, R₅, R₆ и R₉ такие, как определено выше, известными способами, например, реакцией с подходящим C₁-C₄ алкилгалогенидом, в особенности иодидом в присутствии Ag₂O.

Соединения формулы (XI), в которых R₂ и R₁₁ оба являются водородами, а R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, известны или могут быть получены способом, описанным в Agr. Biol. Chem. 33 (5) 748-754 (1969).

Соединения формулы (XI), в которых R₂ и R₁₁ оба являются C₁-C₄ алкилами, можно получить алкилированием другого соединения формулы (XI), в котором R₂ и R₁₁ оба являются водородами.

Алкилирование соединения формулы (XI), в котором R₂ и R₁₁ оба являются водородами, для получения новых соединений формулы (XI), в которых R₂ и R₁₁ оба являются метилами, а R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше, можно осуществить взаимодействием с метилиодидом и гидродом натрия в безводном диметилформамиде при комнатной температуре.

Соединения формулы (XI), в которых R₁₁ является C₁-C₄ алкилом, а R₂ водородом, можно получить, например, способом, описанным в J. Chem. Res. (M). 0186-0196 (1982).

Соединения формулы (XII) либо известны, либо могут быть получены известными способами из известных соединений.

Соединения формулы (II), в которых R₁ и R₂ независимо являются C₁-C₄ алкилом; или R₁ является галогеном, C₁-C₄ алкилом, а R₂ водородом или оба R₁ и R₂ являются фторами, а R₃ и R₄ такие, как определено выше, это новые соединения и, следовательно, являются объектами настоящего изобретения. Кроме того, объектами настоящего изобретения являются также соединения формулы (III), которые, как здесь указано, также являются новыми.

Фармакология Как было найдено, соединения изобретения проявляют активность как ингибиторы развития кровеносных сосудов и, в частности, ингибиторы развития метастазов.

Ингибиторы развития кровеносных сосудов являются агентами, способными подавлять рост новых кровяных сосудов. Следовательно, соединения настоящего изобретения полезны в лечении некоторых патологий у млекопитающих, включая человека, когда рост новых кровяных сосудов является определяющим, например, при хронических воспалениях, диабетической ретинопатии, псориазе, ревматоидном артрите, образовании опухолей и развитии метастазов.

В частности, соединения изобретения можно применять при терапии рака отдельно или вместе с противоопухолевыми агентами, такими как доксорабицин (doxorabicin), этопозид (etoposide), фторурацил (fluorouracil), мефалан (mephalan), циклофосфамид (cyclophosphamide), блеомицин (bleomycin), винбластин (vinblastin) или митомицин (mitomycin).

На ингибиторную активность соединения настоящего изобретения в отношении развития кровеносных сосудов указывает, например, тот факт, что было найдено, что эти соединения активны в тесте с мембранами (charioallantoic membrane test) согласно методу Jolkman, Nature, 297, 307 (1982).

Активность соединений изобретения, в частности, ингибировании развития метастазов также подтверждают активностью этих соединений против метастазов, экспериментально введенных мышам. Таким образом, одно из соединений изобретения 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопиранозу проверяли на активность по отношению к метастазам клеточной линии B16F10 меланомы, экспериментально введенным мышам.

Клетки B16F10 (510^-4) вводят в хвостовую вену мыши C3H в нулевой день (день 0).

Испытываемое соединение вводят ежедневно шесть раз в день, начиная с первого дня (день 1). Животных умерщвляют на 14 день и определяют метастазы в легких. Контрольные животные имеют в среднем 47 метастатических центров (35-57), а животные с введенным препаратом 0 (0-2).

Соединения изобретения можно принимать обычным образом, например, парентерально в виде внутривенных инъекций или вливаний, внутримышечно, подкожно, локально или орально.

Дозировка зависит от возраста, веса и состояния пациента и способа приема. Например, для взрослого человека подходящей дозой соединения 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопиранозы является доза от примерно 0,5 до 300 мг на дозу, 1-4 раза в день.

Фармацевтические композиции изобретения могут содержать соединение изобретения в качестве активного вещества в сочетании с одним или более фармацевтически пригодными наполнителями и/или носителями.

Специфическими примерами предпочтительных соединений изобретения, используемых в качестве активного вещества в приготовлении фармацевтических композиций настоящего изобретения, являются следующие: 2-амино-2-дезокси-3-O-метил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-иод-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-иод-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2-дезокси-3-O-метил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопираноза; 2-амине-2,3-дидезокси-3,3-C-диметил-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3,3-С-диметил-D-маннопираноза; 2-амино-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопираноза; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопираноза и при необходимости их фармацевтически пригодные соли, в частности гидрохлориды.

Фармацевтические композиции изобретения обычно готовят приведенными далее обычными способами и принимают в фармацевтически удобном виде.

Например, раствор для внутривенных инъекций или вливаний может содержать в качестве носителя стерильную воду или, что предпочтительно, может быть в виде стерильного водного изотонического физиологического раствора.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если требуется, подходящее количество лигнокаингидрохлорида.

В формах для локального применения, таких как кремы, лосьоны или пасты для лечения кожных заболеваний, активный ингредиент можно смешивать с обычными олеофилизующими или эмульгирующими наполнителями.

Твердые формы для орального приема, такие как таблетки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал смазывающие вещества, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, гликолаты натрия и крахмала; газообразующие смеси; красители; подслащающие вещества; увлажняющие агенты, например лецитин, полисорбаты, лаурилсульфат; и обычно нетоксические и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептах. Эти фармацевтические препараты можно получать обычным способом, например, смешиванием, гранулированием, изготовлением таблеток, покрывать сахаром или оболочкой. Кроме того, в соответствии с изобретением сообщается способ лечения патологических состояний, при которых ущерб здоровью наносит развитие новых кровяных сосудов, например, хронических воспалений, диабетической ретинопатии, псориаза, ревматоидного артрита, опухолей и развития метастазов у млекопитающих, включая человека; причем способ включает прием млекопитающими композиций изобретения.

Кроме того, объектом изобретения являются продукты, содержащие соединение изобретения или его фармацевтически пригодную соль и один или более противоопухолевых агентов в виде комбинированных препаратов для одновременного, раздельного или последовательного использования в терапии раковых заболеваний.

Термин "комбинированный" способ лечения означает, что включают и раздельный, и, что существенно, одновременный прием композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически пригодную соль, и фармацевтической композиции, содержащей различные фармацевтически активные агенты.

Агенты, которые можно применять с соединениями изобретения или, по-другому, в комбинированном способе лечения, зависят от состояния болезни, которую требуется лечить, и являются, например, такими: доксорабицин (doxorubicin), этопозид (etoposide), фторурацил (flourouracil), мефалан (mephalan), циклофосфамид (cyclophosphamide), блеомицин (bleomycin), винбластин (vinblastin) и митомицин (mitomycin).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. Гидрохлорид 2-амино-2,3-дидезокси-3-иод-D-маннопиранозы (соединение 1, R NH₂; R₁ J; R₂ H) -FCE27062. К раствору соляной кислоты 5N (150 мл) добавляют метил-2,3-дидезокси-3-иод-2-трифторацетамидо-D-маннопиранозу (1 г). Раствор нагревают в течение 2 часов при 100^oC. Водную фазу обесцвечивают активированным углем и выпаривают. Добавление метанола и выпаривание из полученного сиропа дает 0,5 г указанного соединения в виде белого кристаллического порошка т.пл. 122-123^oC, []²_D⁵ -7,5 (с 0.1, H₂); ИК (KBr) 3400-3200 см^-1 (OH, NH⁺₃), 2130, 1630 и 1500 см^-1 NH⁺₃.

Поступая аналогичным образом, можно получить в виде гидрохлоридов следующие соединения: 2-амино-2,3-дидезокси-D-моннопиранозу, 2-амино-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопиранозу, 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопиранозу, 2-амино-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопиранозу, 2-амино-2,3-дидезокси-3,3-C-диметил-D-маннопиранозу, 2-амино-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопиранозу и 2-амино-2-дезокси-3-O-метил-маннопиранозу, []²_D⁰ -23,3^o конечное (с, 5, вода).

Пример 2. Метил-2,3-дидезокси-3-иод-2-трифторацетамидо-D-маннопираноза (соединение II, R₁ J, R₂ H, R₃ NHCOCF₃, R₄ CH₃).

Раствор метил-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-3-иод-2- трифторацетамидо--D-маннопиранозида в 0,5N метанольном растворе хлористого водорода (50 мл) перемешивают в течение 2 часов при 20^oC, затем концентрируют до половины объема и разбавляют эфиром. Продукт (1,2 г), указанное соединение в виде белого твердого вещества промывают сухим эфиром и выпаривают в вакууме. Масс-спектрометрия с полевой десорбцией: 399 (H⁺), т.пл. 171-172^oC (с разложением).

Пример 3. Метил-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-3-иод- 2-трифторацетамидо-a-D-маннопираноза (соединение V, R₁ J, R₂ H, R₃ NHCOCF₃, R₄ CH₃, R₅ + R₆ бензилиденовая группа).

Метил-4,6-O-бензилиден-2-дизокси-3-O-п-толуолсульфонил-2-трифторацетамидо-a-D-маннопиранозу (1,5 г) растворяют в 70 мл сухого бутанона с иодидом натрия (2 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и концентрируют. Остаток экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой до нейтральной реакции, затем концентрируют до сухого остатка. В результате кристаллизации остатка из этилового эфира и гексана получают 2,0 г указанного соединения: т.пл. 152-153^oC (с разложением).

Пример 4. 2-Ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза (соединение I, R NCOCH₃, R₁ R₂ H)-FCE 26950. Амино-12,3-дидезокси-D-маннопиранозу (0,8 г) растворяют в сухом метаноле (30 мл) и уксусном ангидриде (3 мл), смесь перемешивают в течение ночи. Выпаривание растворителя дает кристаллическую массу, которую перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона, получая 0,60 г указанного соединения: т.пл. 140-142^oC, []²⁵_D/ -4,5 (с, 0,1, H₂O).

Поступая аналогичным образом, можно получить следующие соединения: 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-иод-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2-дезокси-3-O-метил-D-маннопиранозу (т. пл. 155-156^oC; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопиранозу (FCE 27519); 1H-ЯМР (200 МГц, DMCO-Д₆): 1.86 (с, 3H, CH₃-CONH), 3,4-3,8 (м, 4H, H-4, H-5, CH₂-OH), 4,25 (м, 1H, H-2 ), 4,48 (т, J 6,1 Гц, 1H, CH₂-OH); 4,60 (ддд, J 5,4 Гц, 10,3 Гц, J_H-F 50,0 Гц, 1H, H-3), 4,85 (ддд, J 1,9 Гц, 4,3 Гц, J_H-F 5,6 Гц, 1H, H-1), 5,31 (д, J 5,7 Гц, 1H, OH-4), 6,73 (д, J 4,3 Гц, 1H, OH-1), 7,46 (д, J 8,9 Гц, 1H, NH-COCH₃).

2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-метил-D-маннопиранозу +45^o (C=0,5, метанол)-FCE 27930; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-C-этил-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопиранозу.

Пример 5. Метил-2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза (соединение II, R₁ R₂ H, R₃ NHCOCH₃, R₄ CH₃). Раствор метил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-D-маннопиранозы (2 г, 7,06 ммоля) в сухом метаноле (50 мл) перемешивают с ацетилхлоридом (0,6 мл) в течение 4 часов при 20^oC и затем нейтрализуют бикарбонатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток экстрагируют гексаном, удаляя бензальдегид, и затем ацетоном, получая 1,47 г (95%) метил-2-ацетамидо-2,3-дидезокси--D-маннопиранозу в виде масла.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 2,03 (с, 3H, CH₃-CO-NH), 2,12 (м, 2H, CH₂-3), 3,40 (с, 3H, CH₃O), 3,68 (м, 1H, H-4), 3,75 (дд, J 10,0, 10,0 Гц, 1H, CH-(H)-6 ), 3,88 (ддд, J 4,0, 10,0, 10,0 Гц, IH, H-5 ), 4,24 (дд, J 4,0, 10,0 Гц, IH, CH-(H)-6), 4,31 (м, IH, H-2 ), 4,50 (c, IH, H-1), 5,56 (c, IH, CH-Ph), 5,80 (д, J 7,6 Гц, IH, H-COCH₃), 7,3-7,5 (м, 5H, Ph).

Пример 6. Метил-2-азидо-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-3-фтор-a-D- маннопиранозид (соединение VIII, R₂ H, R₄ CH₃, R₅ + R₆ бензилиден, R₈ F). К смеси метил-2-азидо-4,6-O-бензилиден-a-D-альтро-пиранозида (alptropyranoside) (2 г) и 4-диметиламино-пиридина (DMAP) (1 г) в 40 мл сухого дихлорметана, перемешиваемой при -20^oC в атмосфере азота, медленно добавляют 1 мл диэтиламиносульфотрифторида (DAST). Смеси дают нагреться и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 часов. После охлаждения до -20^oC к смеси медленно добавляют 20 мл метанола и делят между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, а остаток чистят хроматографически, получая 1,25 г указанного соединения: т.пл. 122-123^oC.

Пример 7. Метил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-3-фтор-a- D-маннопиранозид (соединение III, R₂ H, R₃ NHCOCH₃, R₄ CH₃, R₅ + R₆ бензилиденовая группа). К раствору метил-2-азидо-4,6-O- бензилиден-2,3-дидезокси-3-фтор-a-D-маннопиранозида (1 г) в метаноле (100 мл) добавляют 10% Pd/C (1 г), смесь гидрируют при 10 атмосферах в течение 2 часов, фильтруют и затем концентрируют до сухого остатка. Раствор полученного сиропа в безводном пиридине (10 мл) при 0^oC обрабатывают уксусным ангидридом (5 мл). Через 10 часов при комнатной температуре раствор выливают на смесь лед/вода и экстрагируют продукт дихлорметаном. Затем экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают в вакууме. Затем добавляют толуол (25 мл) и выпаривают его из остатка. Выход указанного соединения 1,15 г: т. пл. 85-86^oC.

¹H ЯМР (200 МГЦ, C₆D₆): 1,56 (с, 3H, CH₃-COH), 2,82 (с, 3H, CH₃O), 3,49 (дд, J 10,0, 10,0 Гц, 1H, CH-(H)-6), 3,58 (ддд, J 9,6, 10,0 Гц, 1H, H-4 ), 3,74 (ддд, J 4,4, 10,0, 10,0 Гц, 1H, H-5 ), 4,07 (ддд, J 4,6, 10,0 Гц, J_H-F 2,4 Гц, CH(H)-6), 4,63 (дд, J 1,1 Гц, J_H-F 4,0 Гц, 1H, H-1 ), 4,87 (м, 1H, H-2), 5,05 (ддд, J 5,4, 9,6 Гц, J_H-F 494 Гц, 1H, H-3), 5,20 (м, 1H, NH-COCH₃), 5,42 (с, 1H, CH-Ph 7,1-7,7 (м, 5H, Ph).

Пример 8. Метил-2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-a-D-маннопираноза (соединение II, R₁ F, R₂ H, R₃ NHCOCH₃, R₄ CH₃). Метил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2,3- дидезокси-3-фтор-a-D-маннопиранозу (0,2 г) растворяют в 0,5N метанольном растворе хлористого водорода (10 мл), и раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 3 часа. Получают указанное соединение в виде масла (0,11 г).

¹H ЯМР (200 МГц, DMCO-Д₆): 1,86 (с, 3H, CH₃-CONH), 3,2 (с, 3H, CH₃O), 3,2-3,8 (м, 4H, H-4, H-5, CH₂-OH), 4,35 (м, 1H, H-2), 4,49 (дд, J 1,4 Гц, J_H-F 4,8 Гц, H-1 ), 4,53 (ддд, J 5,2, 9,2 Гц, J 5,2, 9,2 Гц, J_H-F 58,2 Гц, 1Н, H-3), 4,61 (т, J 6,0 Гц, CH₂-OH), 5,41 (д, J 6,2 Гц, OH-4 ), 7,90 (д, J 8,8 Гц, NH-COCH₃).

Пример 9. 2-Амино-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопираноза. Метил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-2,3-дидезокси-3-фтор-a- D-маннопиранозу (1 г) растворяют в 2,5% водной серной кислоте (70 мл) и раствор оставляют стоять при 100^oC в течение 2 часов. Затем водный раствор нейтрализуют на ионобменной смоле Dowex 1 x 2 (OH^-), выпаривание воды в вакууме дает указанное соединение в виде сиропа.

ИК (KB r) n 3400-3200 см^-1 (OH, NH⁺₃), 2130, 1630 и 1500 см^-1 (NH⁺₃).

Аналогичным способом можно получить амино-2,3-дидезокси-3,3-дифтор-D-маннопиранозу.

Пример 10. Следующим образом получают таблетки, весом каждая 0,150 г, содержащие по 25 мг активного вещества: состав (на 10000 таблеток): 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза 250 г лактоза 800 г кукурузный крахмал 415 г порошок талька 30 г стеарат магния 5 г Смешивают 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннозу, лактозу и половину кукурузного крахмала, затем смесь продавливают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, дробят и просеивают через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и прессуют таблетки.

Пример 11. Можно готовить капсулы весом каждая 0,200 г, содержащие по 20 мг активного вещества.

Состав на 500 капсул: 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопираноза 10 г лактоза 80 г кукурузный крахмал 5 г стеарат магния 5 г Этот препарат фасуют в капсулы из твердого желатина, состоящие из двух частей, по 0,200 г смеси в каждую капсулу.

Пример 12.

Внутривенное вливание 50 мг/мл Пригодный для инъекций фармацевтический препарат получают путем растворения 50 г 2-амино-2,3-дидеокси-3-иодо-D-маннопиранозы гидрохлорида в воде и для инъекций (1000 мл) и запаивания в ампулы в количестве 1-10 мл.

Пример 13.

Готовят капсулы, каждая с дозой 0,5 г, содержащие 50 мг активного вещества.

Композиция для 200 капсул 2-амино-2-деокси-3-O-метил-D-маннопираноза 10 г Лактоза 80 г Кукурузный крахмал 5 г Стеарат магния 5 г Эту композицию помещают в двойные жесткие желатиновые капсулы, дозируя по 0,5 г в каждую.

Пример 14.

Обычными фармацевтическими методами готовят свечи, содержащие следующую композицию: 2-амино-2,3-деокси-3,3-дифтор-D-маннопираноза 50 мг Лактоза 298 мг Кукурузный крахмал 50 мг Стеарат магния 2 мг Пример 15.

Готовят капсулы, каждая с дозой 0,5 г, содержащие 50 мг активного вещества.

Композиция для 200 капсул: 2-ацетамидо-2,3-дидеокси-3-C-метил-D-маннопираноза 10 г Лактоза 80 г Кукурузный крахмал 5 г Стеарат магния 5 г Эту композицию помещают в двойные жесткие желатиновые капсулы, дозируя по 0,5 г в каждую.

В таблице представлены данные по активности ряда различных соединений.

Формула изобретения

1. Производное 3-дезоксиманнозамина формулы I где R -NH₂, C₂ C₅-алканоил NH; каждый из R₁ и R₂ независимо C₁ C₄- алкил; или R₁ водород, галоген, C₁ C₄-алкил или C₁ - C₄-алкоксигруппа, а R₂ водород; или R₁ и R₂ оба фтор, причем если R₁ метоксигруппа, а R₂ водород, то R отличен от NH₂, или его фармацевтически примлемая соль.

2. Соединение по п. 1, выбираемое из группы, включающей 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопиранозу; 2-амино-2,3-дидезокси-3-иод-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2-дезокси-3-О-метил-D-маннопиранозу; 2-амино-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-С-метил-D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-С-этил-D-маннопиранозу или, если необходимо, их фармацевтически приемлемые соли.

3. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что способ осуществляют путем гидролиза соединения формулы II где R₁ и R₂ такие, как определено в п. 1, R₃ - ацил-NH-группа, R₄ C₁ C₄-алкил, в результате чего получают соединение формулы I, в котором R NH₂, или его соль и, при необходимости, проводят ацилирование данного соединения с получением соединения формулы I или его соли, в котором R (C₂ - C₅)алканоил-NH.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из группы, включающей 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-D-маннопиранозу; 2-амино-2,3-дидезокси-3-иод -D-маннопиранозу; 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-фтор-D-маннопиранозу, 2-ацетамидо-2,3-дидезокси-3-О-метил-D-маннопиранозу, или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Производное 3-дезоксиманнозамина формулы II где R₁ галоген, R₂ водород, R₃ ацил-NH-группа, а R₄ низший алкил.

7. Производное 3-дезоксиманнопиранозида формулы III где R₇ фтор, R₂ водород, R₃ ацил-NH-группа, R₄ низший алкил, R₅ и R₆ вместе образуют бензилиден.

РИСУНКИ

Рисунок 1