Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод

Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод

Реферат

 

Описаны соединения, характеризуемые формулой (I), приведенной в тексте описания. Эти соединения могут быть использованы в качестве антибиотиков для людей и животных и для уничтожения сельскохозяйственных вредителей. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым соединениям антибиотикам, к процессам получения этих соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

В патентном описании N 2166436 (Великобритания) описано получение антибиотиков S 541, которые могут быть отделены от продуктов ферментации новых Streptomyces sp.

Авторы настоящего изобретения открыли еще одну группу соединений, характеризуемых антибиотической активностью, которые могут быть получены путем химической модификации антибиотиков S 541.

В соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение в особенности относится к соединениям, характеризуемым формулой I и к их солям, где R¹ представляет собой метил-, этил- или изопропилгруппы, R² атом водорода, C_3-8-алкильная группа или C_3-8-алкенильная группа, OR³ гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа, содержащая до 25 атомов углерода, группа NOR² находится в E-конфигурации.

Термин "алкильная" или "алкенильная", относящийся к группе или части группы в соединениях, характеризуемых формулой I, означает, что данная группа является линейной или разветвленной.

В тех случаях, когда R² в соединениях, характеризуемых формулой I, представляет собой C_1-8 алкильную группу, то, например, она может быть метильной группой, этильной группой, норм-пропильной группой, изопропильной группой, норм-бутильной группой, изобутильной группой или трет-бутильной группой и предпочтительно она является метильной группой.

В тех случаях, когда R² представляет собой C_3-8 алкенильную группу, то она может, например, являться аллильной группой.

В тех случаях, когда группа OR³ в соединениях, характеризуемых формулой (I), является замещенной гидроксильной группой, то она может представлять собой ацилокси-группу, т.е. группу, характеризуемую формулами -OCOR⁴, OCO₂R⁴ или -OCSOR⁴ (где R⁴ представляет собой алифатическую, аралифатическую или ароматическую группу, такую как, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, аралкильная группа или арильная группа), а также может представлять собой формилоксигруппу; группу, характеризуемую формулой -OR⁵ ( где R⁵, как было указано для R⁴), группу, характеризуемую формулой -OSO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой C_1-4 алкильную группу или C_6-10 арильную группу), циклическую или ациклическую ацетальоксигруппу, группу, характеризуемую формулой OCO(CH₂)_пCO₂R⁷ (где R⁷ представляет собой атом водорода или группу, как было указано выше для R⁴, а п равняется 0, 1 или 2) или группу, характеризуемую формулой OCONR⁸R⁹ (где R⁸ и R⁹ могут каждый независимо друг от друга являться атомом водорода или C_1-4 алкильной группой, т.е. например, метильной группой).

В тех случаях, когда R⁴ и R⁵ представляют собой алкильные группы, то они могут являться, например, C_1-8 алкильными группами, т.е. метильной группой, этильной группой, норм-пропильной группой, изопропильной группой, норм-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой или норм-гептильной группой и при этом алкильные группы могут также являться замещенными. В тех случаях, когда R⁴ является замещенной алкильной группой, то эта группа может быть замещена, например, одним или несколькими, например, двумя или тремя атомами галогена (например, атомами хлора или брома) или карбокси-группой, C_1-4 алкокси-группой, (т.е. метокси-, этокси-группой), фенокси-группой или силилокси-группой. В тех случаях, кода R⁵ представляет собой замещенную алкильную группу, эта группа может быть замещена с помощью циклоалкильной группы, такой, как например, циклопропильная группа.

В тех случаях, когда R⁴ и R⁵ являются алкенильной или алкинильной группами, то они могут быть, например, C_2-8 алкенильной группой, такой как, например, аллильная группа или C_2-8 алкинильная группа.

В тех случаях, когда R⁴ или R⁵ представляют собой циклоалкильные группы, то они могут представлять собой, например, C_3-11 циклоалкильные группы, такие как C_3-7 циклоалкильные группы, т.е. например, циклопентильные группы.

В тех случаях, когда R⁴ и R⁵ представляют собой аралкильные группы, то они предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильном осколке и арильная группа или арильные группы могут представлять собой карбоциклические группы или гетероциклические группы, содержащие предпочтительно от 4 до 15 атомов углерода, т.е. например, фенильные группы. Примерами таких групп являются фен-C_1-6 алкильные группы, т.е. например, бензильные группы.

В тех случаях, когда R⁴ и R⁵ представляют собой арильные группы, то они могут являться карбоциклическими или гетероциклическими группами и предпочтительно содержать от 4 до 15 атомов углерода и могут, например, представлять собой фенильную группу.

В тех случаях, когда R⁴ содержит силилокси-заместитель, то силильная группа может включать в себя три группы, которые могут являться одинаковыми или различными и выбранными из группы, включающей в себя алкильную, алкенильную, алкокси-циклоалкильную, аралкильную, арильную или арилокси-группы. Такие группы могут быть такими же, как было указано выше для R⁴, особенно это относится к метильной трет-бутильной или фенильной группам. Характерными примерами таких силилокси-групп являются триметилсилилокси-группа и трет-бутилдиметилсилилокси-группа.

В тех случаях, когда -OR³ представляет собой группу, характеризуемую формулой -OSO₂R⁶, то она может, например, представлять собой метилсульфонилокси-группу или пара-толуолсульфонилокси-группу.

В тех случаях, когда OR³ представляет собой циклическую ацетальокси-группу, то эта группа может иметь, например, от 5 до 7 кольцевых членов и может представлять собой, например, тетрагидропиранилокси-группу.

В тех случаях, когда OR³ представляет собой группу, характеризуемую формулой OCO(CH₂)_nCO₂R⁷, то она может, например, являться группой, характеризуемой формулами OCOCO₂R^7a или формулой OCOCH₂CH₂CO₂R^7a,где R^7a представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу, т.е. например, метильную группу, или этильную группу.

Соли, которые могут быть получены с помощью соединений, характеризуемых формулой I, содержащие кислотную группу, представляют собой соли с основаниями, т. е. например, соли щелочных металлов, т.е. такие, как соли натрия или калия.

В соединениях, характеризуемых формулой I, группа R¹ предпочтительно должна представлять собой изопропильную группу.

Группа OR³ предпочтительно представляет собой метокси-карбонилокси-группу или в особенности ацетокси-группу, метокси-группу или окси-группу. В общем случае соединения, характеризуемые формулой I, в которых OR³ представляет собой окси-группу, являются предпочтительными. Важными соединениями, полученными в соответствии с настоящим изобретением, являются те соединения, характеризуемые формулой (I), в которых R¹ представляет собой изопропильную группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой окси-группу, ацетокси-группу или метоксикарбонилокси-группу.

Как было указано ранее, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы в качестве антибиотиков. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении других активных соединений. В тех случаях, когда соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, используются в качестве промежуточных соединений, то -OR³ группа может являться защищенной гидроксильной группой, и данное изобретение в особенности относится к таким защищенным соединениям. Необходимо подчеркнуть, что такая группа должна обладать минимумом дополнительной функциональности с тем, чтобы избежать дополнительных центров реакции, и должна быть такой, чтобы было возможно осуществить из нее селективное регенерирование гидроксильной группы. Примерами защищенных гидроксильных групп являются хорошо известные группы, которые описываются, например, в книге "Protective Groups in Organic Chimistry" by Theodora W.Greene (Wilty-Interscience, New York, 1981) and "Protective Groups in Organic Chemistry" by J.F.W.McOmie (Plenum Press. London, 1973).

Примерами OR³ защищенных гидроксильных групп являются феноксиацетокси-группы, силилоксиацетокси-группы (т. е. например, триметилсилилоксиацетокси-группа и трет-бутилдиметилсилилоксиацетокси-группа) и силилокси-группы, такие как, например, триметилсилилокси-группа и трет-бутилдиметилсилилокси-группа. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, содержащие такие группы, будут в основном находить применение в качестве промежуточных соединений. Другие группы, такие как ацетокси-группы, могут служить в качестве защищенных гидроксильных групп, но могут также присутствовать в целевых активных соединениях.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, характеризуются антибиотической активностью, т.е. например, противогельминтной (противоглистной) активностью, например, против нематодов, особенно эти соединения характеризуются антиэндопаразитической и антиэктопаразитической активностью.

Эктопаразиты и эндопаразиты поражают людей и множество различных животных, в особенности они поражают сельскохозяйственных животных, таких как свиньи, овцы, крупный рогатый скот, а также дичь (например, кур и индюшек), лошадей, кроликов, птиц и домашних животных, таких как собаки, кошки, морские свинки, хомяки и т.д. Паразитическая инфекция в живых организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной экономических потерь во всем мире.

Примерами видов эндопаразитов, поражающих таких животных и/или людей, являются Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Zoa, Metastrongylus, Necator, Nematodirus, Nematospirodes, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmayria. Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichomema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria and Wuchereria.

Примерами эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются артроподные эктопаразиты, такие как жалящие, кусающие насекомые, мясные мухи, блохи, вши, кровососущие насекомые, клещи и другие двухкрылые насекомые.

Примерами таких эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются Ambylomma, Anopheles, Boophious, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia. Dermatobea, Haematobia, Haematopinus, Haematophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sacroptes, Solenopotes, Stomoxys и Tabanus.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как было установлено, являются эффективными как при использовании их "в пробирке", так и в живом организме против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов. Антибиотическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, может быть, например, продемонстрирована в форме их активности к свободноживущим нематодам, таким как Caemorhabditis elegans and Nematospiroides dubius.

Важным активным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой (I), в котором R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой метокси-группу.

Другим важным активным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой I, в котором R¹ представляет собой этильную группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой гидроксильную группу.

В особенности важным активным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой (I), в котором R¹ представляет собой изопропильную группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой гидроксильную группу.

Соединение, характеризуемое формулой (I), в котором R¹ представляет собой изопропил-группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой гидроксильную группу, представляет собой активное соединение против широкого диапазона эндопаразитов и эктопаразитов. Так, например, было установлено, что соединение, указанное выше, является активным при применении в живом организме против паразитических нематодов, таких как Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Jastophilus, Hacmonchus, Conforfus, Nematodirus battus, Nematodirus helvefianus, Nematodirus spathiger, Nematospiroides dubius, Nippostrongylus braziliensis, Oesophaostomum, Onchocera gutturosa, Ostertogia circumeineta, Osterfagia ostertagi, Oxyuris egui, Parascaris equorum, Probstmayria, Strongylus edentatus, Strongylus vulgaris, Triodontophorus и Uncinaria stenocephala, а также против паразитических личинок, гусениц, чесоточных клещей, блох, вшей, таких как Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolararfus, Boophilus microplus, Choriopfes ovis, Culexpipiens molesfus, Datalinia bovis Dermafobia, Hatmafopinus, Hypoderma, Linognafhus vifuli, Lucilia sericafa, Psoropfes ovis, Phipicephalus appendiculafus u Sarccopfes.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в качестве инсектицидов, акарицидов и нематоцидов для уничтожения насекомых в сельском хозяйстве, в лесном хозяйстве, на плантациях фруктовых деревьев, а также в общественных местах и на складах. Насекомые, живущие в почке или на сельскохозяйственных культурах, включая злаки, (например, пшеница, ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие как, например, соя, фрукты, такие как, например, яблоки и цитрусовые, а также на клубневых растениях, таких как, например, сахарная свекла и картофель, могут быть с успехом уничтожены с помощью соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Характерными примерами таких насекомых являются различные виды фруктовых клещей и тлей, такие как Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cineticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Pherodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae а также насекомые вида Trialeuroides; нематоды, такие как представители вида Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne и Panagrellus; lepidoptera такие как Heliothis, Plutella и Spodoptera; а также долгоносики, такие как Аnthonomus grandis и Sitophilus granarius; мучные жуки, такие как Triboluim castaneum, мухи, такие как Musca domestica, муравьи, термиты, такие как Pear Psylla; Tripstabaci; тараканы, такие как Blatella germanica и Periplaneta americana, а также москиты, такие как Aedes aegypti.

В особенности, как установили заявители настоящего изобретения, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и характеризуемое формулой (I), в котором R¹ представляет собой изопропильную группу, R² представляет собой метильную группу и OR³ представляет собой гидроксильную группу, является активным по отношению к Tetranychus urticae, находящихся на листве французских бобов, против Myzus persicae, находящихся на листьях китайской капусты, против Heliothis virescens, находящихся на листьях хлопчатника, против Nilaparvata lugens, находящихся на ростках риса, против Musa domestica, находящихся в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против Blattella germanica, находящихся в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Spodoptera exique, находящихся на листьях хлопчатника, и против Melodogynt incognita.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штамов вида Candida sp. таких как Candida ablicans и Candida glabrata, и против дрожжевых грибков, таких как Saccharomyces carlsbergensis.

В соответствии изобретением создали соединения, характеризуемые формулой (I), как было указано выше, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. В особенности эти соединения могут быть использованы для лечения или обработки животных и людей, зараженных эндопаразитами, эктопаразитами и/или плесневыми инфекциями, а также могут быть использованы в сельском хозяйстве, лесном хозяйстве, для обработки плантаций, в качестве пестицидов для уничтожения насекомых, а также в качестве акарицидов и нематоцидов. Эти соединения также могут быть использованы в общем случае в качестве пестицидов для уничтожения насекомых и в других случаях, например в хранилищах, зданиях и других общественных местах или местах обитания насекомых. В общем случае эти соединения могут быть применены непосредственно для организма обитания этих паразитов (т.е. организма животного или человека, или растения, или овощей) или эти соединения могут быть применены по месту обитания либо непосредственно на самих насекомых.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть приготовлены для применения любым удобным способом для последующего использования в ветеринарии или медицине, и таким образом настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, являющееся предметом изобретения, которые пригодны для использования в ветеринарии и медицине. Такие композиции могут быть приготовлены для использования обычным образом с помощью одного или нескольких пригодных носителей или разбавителей. Композиции, являющиеся предметом изобретения, включают в себя такие формы, которые в особенности приготовлены для парентерального ввода, включая ввод в молочную железу, а также композиции, предназначенные для орального, ректального, топического, внутриуминального, имплантированного, офтальмического применений, применения через нос или генито-уринального применения.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть приготовлены для использования в ветеринарии или медицине путем инъекций, они могут быть приготовлены в форме единичных дозировок, в ампулах или в других емкостях, содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих многоразовую дозу, в случае необходимости к таким композициям могут быть добавлены консерванты. Композиции, предназначенные для инъекций, могут быть приготовлены в форме суспензий, растворов или эмульсий в водном носителе, или с помощью носителя, не содержащего воду, они могут содержать агенты, способствующие образованию композиций, т. е. такие как суспендирующие, стабилизирующие, эмульгирующие, солюбилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть приготовлен в форме стерильного порошка для последующего внесения в пригодный носитель, такой как, например, стерильная вода, не содержащая пирогенов. Это приготовление производится перед применением.

К масляным носителям относятся многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как сложные глицериновые эфиры, кислоты жирного ряда, растительные масла, такие как, например, арахисовое масло, масло семечек хлопчатника или фракционированное масло кокосового ореха, минеральные масла, такие как, например, жидкий парафин, изопропил миристат и этилолеат, а также другие аналогичные соединения. Другие носители, содержащие материалы, такие как формаль глицерина, пропилен гликоль, гликоли полиэтилена, этанол или гликофурол, также могут быть использованы. Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхности -активные агенты могут быть использованы либо по одному, либо в сочетании друг с другом при приготовлении композиции.

Композиции, предназначенные для ветеринарного применения, могут быть также приготовлены в форме инъекций для ввода в молочную железу как обеспечивающие медленное выделение активного компонента (предназначенные для длительного воздействия), так и на основе, быстро выделяющей активный компонент. Эти композиции могут представлять собой стерильные растворы или суспензии в водных или масляных носителях, которые при необходимости содержат сгущающий или суспендирующий агент, такой как, например, мягкий или твердый парафины, пчелиный воск, 12-окси стеарин, гидрогенизированное касторое масло, стеараты алюминия или глицерил моностеарат. Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы либо по одному, либо в сочетании друг с другом при приготовлении таких композиций.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены для ветеринарного или медицинского назначения в форме, пригодной для орального применения, т.е. в виде растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, либо в форме сухого порошка для последующего смешивания с водой или другим пригодным носителем и перед применением при необходимости с добавлением окрашивающего или ароматизирующего агента. Твердые композиции, такие как, например, таблетки, капсулы, лепешки, шарики, пасты, порошки, гранулы или предварительно смешанные готовые формы могут также быть использованы. Твердые и жидкие композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие композиции могут также содержать один или несколько фармацевтически пригодных носителей или наполнителей, которые могут находиться в твердой или жидкой форме. Примерами фармацевтически пригодных носителей, предназначенных для использования в твердых готовых формах, являются связывающие агенты, т.е. такие как, например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлоза, наполнители, такие как, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция, лубриканты, такие как, например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния, дезинтегранты, такие как, например, картофельный крахмал или натрий гликолат крахмала, или увлажняющие агенты, такие как, например, сульфат лаурила натрия. Таблетки могут быть покрыты с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области.

Примерами фармацевтически пригодных присадок для использования при приготовлении жидких готовых форм являются суспендирующие агенты, такие как, например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, такие как, например, лецитин или акация, безводные носители, такие как, например, масло миндаля, масляные сложные эфиры или этиловый спирт, и консерванты, такие как, например, метил- или пропилпара-оксибензоаты или сорбиновая кислота, также в такие готовые формы могут быть включены стабилизирующие и солюбилизирующие агенты.

Пасты, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области. Примерами приемлемых фармацевтически пригодных добавок, предназначенных для использования при применении пастообразных композиций, являются суспендирующие или гелеобразующие агенты, такие как, например, дистеарат алюминия или гидрогенизированное касторовое масло; диспергирующие агенты, такие как, например, полисорбаты, безводные носители, такие как, например, арахисовое масло, масляные сложные эфиры, гликоли или макроголи; стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены в ветеринарных целях путем введения их в дневной пищевой рацион как в твердую, так и в жидкую пищу, т.е. как часть дневной дозы корма или с питьевой водой.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также быть введены орально для ветеринарных целей в форме жидкой дозы лекарства, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента вместе с фармацевтически пригодным носителем или наполнителем.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут, например, быть приготовлены в форме свечей, т.е. дозировок, содержащих обычные материалы, используемые при изготовлении свечей, предназначенных для ветеринарных или медицинских целей, или в форме пессарий, т.е. например, содержащих материалы, используемые для изготовления обыкновенных пессарий.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы для топического применения, в ветеринарных или медицинских целях в форме мазей, кремов, лосьонов, шампуней, порошков, аэрозолей, композиций для макания или капель, например глазных капель или носовых капель. Мази или кремы могут быть, например, приготовлены с помощью водной или масляной основы с добавлением пригодных сгущающих и/или гелеобразующих агентов. Мази для глазного применения могут быть произведены по стерильной технологии с использованием стерильных компонентов. Композиции, предназначенные для применения путем полива поверхности, могут быть приготовлены для ветеринарных целей с использованием органических растворителей или в форме водной суспензии и могут содержать агенты, которые ускоряют процесс адсорбции через кожу, эти композиции также могут содержать агенты, которые обеспечивают солюбилизацию, стабилизацию или консервацию или тем или иным способом улучшают характеристики хранения и/или простоты применения.

Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и в общем случае должны содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, сгущающих агентов или окрашивающих агентов.

Порошки могут быть приготовлены с помощью любого пригодного порошкообразного основания. Капли могут быть получены с помощью водного или безводного основания и также содержат один или несколько диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.

Для применения путем ингаляции соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы для ветеринарных или медицинских целей в форме аэрозольного потока или в форме распыленного потока.

Общая дневная дозировка соединений, являющихся предметом настоящего изобретения и используемая как в ветеринарных, так и в медицинских целях, должна находиться в диапазоне от одного до 2000 мкг/кг живого веса, предпочтительно в диапазоне от 5 до 800 мкг/кг живого веса, и эта доза может быть разделена на индивидуальные дозы, принимаемые, например, от 1 до 4 раз в день. Необходимо подчеркнуть, что дозировка будет зависеть от возраста и состояния больного, организма, подвергаемого лечению, способа ввода препарата и вида применяемой готовой формы. Дозировки для данного организма могут быть определены, исходя из обычных соображений, например, путем сравнения активностей данного соединения и известного агента антибиотика.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы любым обычным способом при сельскохозяйственном или садовом применении, и таким образом изобретение включает в себя все те композиции, содержащие предлагаемые соединения, которые пригодны для использования в сельском хозяйстве и при обработке садов, плантаций. Такие готовые формы включают в себя безводные или жидкие композиции, например, дусты, основания, содержащие дусты или концентраты; порошки, включая растворимые или увлажняемые порошки; гранулы, включающие микрогранулы и диспергируемые гранулы; текучие композиции; эмульсии, такие как, например, разбавленные эмульсии или эмульгируемые концентраты; поливочные растворы, такие как, например, растворы для обработки корней и семян; растворы для поливки семян; масляные концентраты; растворы масел; инъекции, такие как, например, инъекции для поливки стеблей; композиции для распыления, окуривания и обработки туманом.

В общем случае такие приготовления будут включать соединение, связанное с пригодным носителем или разбавителем. Такие носители могут представлять собой жидкие или твердые материалы и предназначены для того, чтобы способствовать применению соединения либо путем диспергирования его там, где оно должно быть применено, либо путем создания приготовления, которое может быть получено пользователем и переработано в диспергированную композицию. Такие приготовления хорошо известны специалистам в данной области и могут быть получены с помощью обычных методов, таких как, например, смешение и/или размельчение активного ингредиента или ингредиентов вместе с носителем или разбавителем, таким как, например, твердый носитель, растворитель или поверхностно-активный агент.

Пригодными твердыми носителями для использования в готовых формах, таких как, например, дусты, гранулы или порошки, могут являться материалы, выбранные из группы, включающей в себя, например, природные минеральные наполнители, такие как диатомит, тальк, каолинит, монтмориллонит, профилит или аттапульгит. Высокодисперсная кремневая кислота или высокодиспергированные абсорбентные полимеры могут в случае необходимости быть добавлены в композицию. Гранулированные носители, обладающие адсорбционной способностью, которые могут быть использованы, могут представлять собой как пористые материалы, такие как, например, пемза, размельченный кирпич, сепиолит или бентонит, или непористые материалы, такие как кальцит или песок. Пригодные предварительно гранулированные материалы, которые могут быть использованы и которые могут иметь органическую или неорганическую природу, представляют собой доломит и размельченные остатки растений.

Пригодными растворителями для использования в качестве носителей или разбавителей являются ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, спирты и гликоли или их простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, амиды кислот, сильные полярные основания, при необходимости эпоксидированные растительные масла и вода.

Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхностно-активные агенты, такие как, например, этоксилированные алкильные фенолы и спирты, соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, алкил бензол сульфоновых кислот, лигносульфоновых кислот или сульфосукциновых кислоты или сульфонаты полимерных фенолов, которые обладают хорошими эмульгирующими, диспергирующими и/или увлажняющими свойствами, могут также быть использованы либо в чистом виде, либо в сочетании в указанных композициях.

Стабилизаторы, агенты, препятствующие слипанию; агенты, препятствующие пенообразованию; агенты регуляторы вязкости, наполнители и адгезивы, фотостабилизаторы, а также удобрения, пищевые стимуляторы и другие активные субстанции могут быть в случае необходимости введены в композиции. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть приготовлены в смеси с другими инсектицидами, акарицидами и нематоцидами.

В указанных приготовлениях концентрация активного материала в общем случае должна находиться в диапазоне от 0,01 до 99 мас. более предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 40 мас.

Промышленные продукты в общем случае производятся в форме концентрированных композиций, которые должны быть разбавлены при их применении, например, до 0,001-0,0001 мас.

Количество применяемого соединения зависит от целого ряда факторов, которые должны быть учтены, к ним относятся вид насекомого и степень заражения. Однако в общем случае расход в диапазоне от 10 г/га до 10 кг/га является пригодным, предпочтительно применять в количестве от 10 г/кг до 1 кг/га для уничтожения клещей и насекомых, в количестве от 50 г/га до 10 кг/га для уничтожения нематодов.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть введены или применены в сочетании с другими активными ингредиентами. В особенности соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть введены или применены в сочетании с другими известными противогельминтными препаратами. Путем объединения соединений, являющихся предметом изобретения, с другими противогельминтными препаратами может быть расширен спектр инфекционных заболеваний, вызванных паразитами, с которыми представляется возможность успешно бороться. Может быть реализована возможность успешной борьбы против паразитических инфекций, по отношению к которым отдельные препараты оказываются неэффективными или обладают только частичной активностью.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть получены с помощью способов, которые будут описаны далее. В соответствии с некоторыми из этих способов представляется необходимым защитить гидроксильную группу, находящуюся в 5-положении в исходном материале перед тем, как осуществить описываемую реакцию. В таких случаях далее может оказаться необходимым обеспечить снятие защиты этой гидроксильной группы с целью проведения реакции, призванной получить целевое соединение, являющееся предметом изобретения. Обычные способы защиты и снятия защиты могут быть использованы для этих целей, эти способы, например, описаны в упомянутой выше книге Грина и Мак-Ами.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения заявитель разработал способ (А) получения соединений, характеризуемых формулой (I), который заключается в реакции между соединением, характеризуемым формулой (II): где R¹ и OR³ есть как было указано выше, и соединением, характеризуемым формулой H₂NOR² или солью этого соединения (где R² есть как было указано выше), и в случае необходимости с последующим снятием защиты для соединения, характеризуемого формулой (I), в котором OR³ представляет собой защищенную гидроксильную группу, и в случае необходимости с последующим образованием соли.

Реакция оксимирования может быть осуществлена в водной или безводной реакционной среде обычно при температурах в диапазоне от -20 до +100^oC, например от -10 до +50^oC. Представляется удобным использовать реагент, характеризуемый формулой H₂NOR² в форме соли, например присоединенной соли кислоты, такой как гидрохлорид. В тех случаях, когда такая соль используется, реакция может быть проведена в присутствии агента, связывающего кислоту.

Растворителями, которые могут быть использованы, являются вода и смешивающиеся с водой растворители, такие как спирты, например, метанол или этанол, амиды, такие как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, простые эфиры, такие как простые циклические эфиры, т. е. тетрагидрофуран или диоксан, и ациловые простые эфиры, такие как диметоксиэтан или простой диэтиловый эфир, нитрилы, такие как, например, ацетонитрил, сульфоны, такие как, например, сульфолан, углеводороды, такие как, например, галогенированные углеводороды, т.е. например, метиленхлорид и сложные эфиры, такие как этилацетат, а также смеси, состоящие из двух и более таких растворителей.

В тех случаях, когда используется водная среда для проведения реакции, то реакционная среда обычно может быть буферирована с помощью соответствующей кислоты, основания или буферного раствора до величины водородного показателя, равного от 2 до 9 ед. pH.

К пригодным кислотам относятся минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота, и карбоновая кислота, такая как например, уксусная кислота. Пригодными основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия; гидроокиси, такие как, например, гидроокись натрия и карбоксилаты щелочных металлов, такие как, например, ацетат натрия. Пригодным буферным раствором является раствор, состоящий из ацетата натрия и уксусной кислоты.

Соединения, характеризуемые формулой II, являются либо известными соединениями, которые указаны в патентном описании Великобритании N 2176182, или могут быть получены из известных соединений, описываемых в данном тексте, с использованием стандартных процедур.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения заявители предлагают еще один способ (В) получения соединений, характеризуемых формулой (I), в которых R² представляет собой C_1-8 алкильную группу или C_3-8 алкенильную группу, и OR³ представляет собой замещенную гидроксильную группу. Этот способ заключается в реакции между соединением, характеризуемым формулой (I), в котором OR³ представляет собой гидроксильную группу, и реагентом, функцией которого является превращение гидроксильной группы в замещенную гидроксильную группу с последующим в случае необходимости образованием соли.

Аци