Производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Новые производные имидазолов, способ их получения; новые полученные промежуточные продукты, их применение в качестве медикаментов и содержащие их фармацевтические соединения. Предложены новые производные имидазолов, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств, использующихся в качестве ингибиторов действия ангиотензина II. Также предложен способ приготовления лекарственного средства. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 41 табл.

Настоящее изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, обладающих фармакологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе.

Новые соединения обладают антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина II.

Из патента США N 4880804 известны соединения, близкие по структуре к предложенным соединениям. Однако их биологическая активность недостаточно высока.

Задача изобретения разработка новых соединений имидазольного типа с более высокой фармацевтической активностью. Эта задача решается с помощью новых производных имидазола формулы (I): где A фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, тиенил; R является н-булилом или бутен-1-илом; R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, что два из них являются атомом водорода, а два других, одинаковые или различные, являются атомом водорода, гидроксилом, алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода, карбоксилом, свободным или этерифицированным, линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода; R₅ является метиленом; V является радикалом -Y₁-B-Y₂, в котором Y₁ является фенилом, B является простой углерод-углеродной связью или радикалом -CO-NH-, а Y₂ является цианогруппой, карбоксилом, свободным или этерифицированным, линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода; индолилом или фенилом, возможно замещенным свободным, этерифицированным или солевым карбоксилом, цианогруппой, формилом, тетразолильным, тетразолилалкильным, тетразолилкарбомоильным радикалом, в которых тетразолильный радикал возможно замещен алкилом, алкенилом или алкоксиалкилом; или радикалом -(CH₂)_p-SO₂-X_a-R_14a, в котором p равно 0 или 1, X_a является радикалами -NH-, NHCO-NH-, -NH-CO- или простой связью, а R_14a является метилом, этилом, аллилом, пиридилметилом, пиридилэтилом, пиридилом, фенилом или бензилом, с выделением целевого продукта в виде рацемата, энантиомеров диастереоизомеров или солей с минеральными или органическими кислотами или основаниями.

Среди продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно, в частности, назвать: 2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил] 1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-[(2-бутил-1Н-бензимидазол-1-ил]бензойную кислоту, 4-[(2-бутил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]N-(1Н-индол-4-ил)бензамид, 4-[(2-бутил-1Н-нафт(2,3-d)имидазол-1-ил)метил]бензойную кислоту, 4-[(2-бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил] бензойную кислоту, 4-[(2-бутил-ЗН-имидазо(4,5-c)пиридин-3-ил)метил]бензойную кислоту, 4'-[(2-бутил-3Н-имидазо(4,5, b)пиридин-3-ил)метил](1,1'-бифенил)2- карбоновую кислоту, - 2-бутил-1-[(2'-карбокси-(1,1'-бифенил)-4-ил)метил] -6-гидрокси-1Н-тиено(2,3-d) имидазол-5-карбоксилат 1,1-диметилэтила, и их соли.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения производных имидазола формулы (I). Один из способов заключается в том, что соединение формулы (II): где X атом кислорода или радикал NH, R₁₅ означает гидрокси-, алкокси-группу, атом галогена или NH₂, R' имеет значения, указанные для R, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, вводят в реакцию с соединением формулы (III): где имеют приведенные выше значения соответственно для R₁, R₂, R₃ и R₄, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, и после возможного выделения промежуточного продукта формулы (IV): где X, R', имеют вышеприведенные значения, получают соединение формулы (IVa): где R', имеют вышеприведенные значения, которое вводят в реакцию с соединением формулы (V): Hal R₅ Y' (V) где Hal галоген; Y' имеет значение, указанное для Y, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, для получения формулы (IX): где R', и Y' имеют вышеприведенные значения с последующим снятием защитных групп.

Предпочтительные условия осуществления способа следующие.

Соединение формулы (IVa) может быть получено путем присоединения соединения формулы (II) к свободной аминофункции соединения формулы (III) и циклизацией полученного продукта по второй свободной аминофункции.

Таким образом, соединение формулы (IVa) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в различных условиях реакции, в частности соединение формулы (II) может конденсироваться с соединением формулы (III), предпочтительно, в органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид в кипящем состоянии или при температуре от 20^oC до 200^oC.

Соединением формулы (II) может быть валериановая кислота, если X означает атом кислорода, а R₁₅ означает гидроксильный радикал, которая вводится в реакцию с соединением формулы (III), которым может быть, например, производный продукт пиридина, при температуре порядка 170^oC, желательно при встряхивании, и реакцию ведут в течение около 18 ч.

Полученные таким образом продукты формулы (IVa) могут конденсироваться с соединением формулы (V) для получения продуктов формулы (IX).

Реакция присоединения продуктов формулы (IVa) к соединению формулы (V), в которой атом галогена означает, предпочтительно, атом брома, может выполняться, например, в органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран: таким образом, галогенсодержащее производное может конденсироваться на анионе имидазола формулы (IVa), приготовленном, например, воздействием сильного основания, такого как гидрат натрия или калия, или же алкоголята натрия или калия, такого как, например, метилат натрия или карбонат калия в диметилформамиде.

Другой способ получения производных имидазола формулы (I) заключается в том, что проводят реакцию соединения общей формулы (VI): где имеют вышеприведенные значения для R₁, R₂, R₃ и R₄, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с соединением формулы (II'): где R' и R₁₅ имеют вышеуказанные значения, для получения продукта формулы (X): который либо восстанавливают до соединения формулы (X'): которое циклизуют в продукт IVa, охарактеризованный выше, с последующей обработкой полученного продукта IVa, как указано выше, до получения продукта формулы (V): Hal R₅ Y' где R₅ и Y' имеют указанное выше значение, для получения продукта формулы (XI): где R', , R₅ и Y' имеют указанное выше значение, которое подвергают селективному восстановлению нитрофункции с получением соединения формулы (XII): где R', , R₅ и Y' имеют указанное выше значение, которое подвергают циклизации с получением продукта формулы (IX) с последующим удалением защитных групп.

Реакция присоединения соединения формулы (II') со свободной аминной группой соединения формулы (VI) для получения продуктов формулы (X) может производиться простым нагревом до температуры примерно от 120^oC до 170^oC. Если соединением формулы (I') является валериановая кислота, то она используется, главным образом, в избытке по отношению к соединению формулы (VI).

Реакция присоединения соединения формулы (V) к свободной аминогруппе соединения формулы (X) для получения продуктов формулы (XI) может производиться при температуре окружающей среды или нагревом при температуре примерно от 20^oC до 150^oC, желательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, едкий натр, метилат или этилат натрия или же гидрид натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.

Восстановление нитро-функции соединения формулы (XI) до амино-функции для получения продуктов формулы (XII), а также восстановление продуктов формулы (X) в продукты формулы (X') может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности путем каталитической гидрогенизации в присутствии гидроокиси палладия в таком растворителе, как, например, этанол, или же цинком в таком растворителе, как, например, уксусная кислота, в присутствии ацетата натрия, или боргидридом натрия.

Реакция циклизации продукта формулы (XII) для получения продуктов формулы (IX) может выполняться простым нагревом или в присутствии катализатора, такого, как, например, хлорид тионила, пентахлорид фосфора или фосфорный ангидрид в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Третий способ получения производных имидазола формулы (I) заключается в том, что соединения формулы (VI): где имеют вышеприведенные значения для R₁, R₂, R₃ и R₄, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V): Hal R₅ Y' (V) где Y' имеет значения Y, где возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп; R₅ имеет вышеуказанное значение, с получением промежуточного соединения формулы (VII): где , R₅ и Y' имеют вышеуказанные значения, и полученное промежуточное соединение формулы (VII) либо подвергают взаимодействию с соединением формулы (II'): где R' и R₁₅ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (XI): значения радикалов R₅, R', Y' и имеют вышеуказанные значения, которое подвергают реакции восстановления для получения соединения формулы (XII): где радикалы , R₅ и Y' имеют вышеуказанные значения, и полученное соединение подвергают реакции циклизации для получения соединения (IX): где радикалы , R', R₅, Y имеют вышеуказанные значения, с последующим снятием защитных групп; либо соединение формулы (VII) восстанавливают для получения соединения формулы (VIII): где радикалы , R₅ и Y' имеют указанные выше значения, которое вводят во взаимодействие с соединением формулы (II) для пояснения соединения формулы (IX) с последующим снятием защитных групп.

Реакция присоединения соединения формулы (V) к свободной аминогруппе соединения формулы (VI) для получения продуктов формулы (VII) может производиться в тех же условиях, что и описанные выше для реакции присоединения соединения формулы (V) с продуктами формулы (IVa).

Реакция продукта формулы (VII) с соединением формулы (II') проводится в тех же условиях, что и реакция продукта формулы (VI) с соединением формулы (II').

Восстановление нитрофункции продуктов формулы (VII) до аминофункции для получения продуктов формулы (VIII) может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности в тех же условиях, что и описанные выше для восстановления радикала нитропродуктов формулы (XI) в радикал амино для получения продуктов формулы (XII).

Реакция присоединения соединения формулы (II) к свободной аминофункции продуктов формулы (VIII) с последующей циклизацией полученных таким образом продуктов может производиться в тех же условиях, что и описанная выше реакция взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III).

Ниже приводится неограничивающий перечень примеров защиты функциональных групп: гидроксильные группы могут быть защищены, например, радикалами алкил, триметилсилил, дигидропиран, метоксиметил или тетрагидропиранил; группы амино могут быть защищены, например, радикалами ацетил, тритил, бензил, трет-бутоксикарбонил, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов; ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или диоксикетальный этилен; кислотные функции, при желании, могут быть амидированы первичным или вторичным амином, например, в присутствии метиленхлорида в хлоргидрате 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимида при температуре окружающей среды; кислотные функции могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, полученных с помощью легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры, или же сложных эфиров, широко известных в химии пептидов.

Удаление указанных защитных групп производится в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористо-водородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота.

Группа фталимидо выделяется гидразином. Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2499995.

Описанные выше продукты могут быть, при желании, превращены в соль минеральной или органической кислоты в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Описанные выше продукты, содержащие функциональные карбокси-группы, могут быть превращены в соль неорганическим или органическим основанием или же превращены в сложный эфир: указанные реакции превращения в сложный эфир или соль могут выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Соединения формулы (I), а также их аддитивные соли с кислотами обладают фармакологической активностью. Так, соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и являются, таким образом, ингибиторами действия ангиотензина II, в частности ингибируют сосудосуживающее действие, а также трофическое действие на уровне миоцитов.

Предпочтительными соединениями в этом смысле являются следующие продукты формулы (I): 2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота, 4-[(2-бутил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]бензойная кислота, 4-[(2-бутил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]N-(1Н-индол-4-ил)бензамид, 4-[(2-бутил-1Н-нафт(2,3-d)имидазол-1-ил)метил]бензойная кислота, 4-[(2-бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]бензойная кислота, 4-[(2-бутил-ЗН-имидазо(4,5-c)пиридин-3-ил)метил]бензойная кислота, 4'-[(2-бутил-3Н-имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)метил] (1,1'-бифенил)2-карбоновая кислота, 2-бутил-1-[(2'-карбокси-(1,1'-бифенил)-4-ил)метил] -6-гидрокси-1Н-тиено(2,3-d)имидазол-5-карбоксилат 1,1-диметилэтил также их аддитивные соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими и органическими кислотами.

Указанная выше фармацевтическая активность новых соединений позволяет рекомендовать их при лечении артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и для предупреждения рецидива стеноза ангиопластики.

Они могут также использоваться при лечении некоторых желудочно-кишечных и гинекологических нарушений и, в частности, для релаксации на уровне матки.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего начала соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемые целевые добавки.

Указанные фармацевтические композиции могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально, нанесением на кожу или на слизистые оболочки.

Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания составлять от 1 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Исходные соединения формул (II), (II'), (III), (V), (VI) могут приобретаться в торговой сети или же изготавливаться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Некоторые соединения формулы (III) встречаются в торговой сети, например, 3,4-диаминобензоат метила, который можно найти в виде препарата, выпускаемого фирмой "ЛАНКАСТЕР".

В специализированной литературе приводятся многочисленные примеры получения соединений формулы (III), в частности, в следующих статьях: Bull. S.O. C. chim (1957), стр. 2197-2201; Beil. 22, (2), стр. 394; Beil. 22, (2), стр. 395; Beil.24, стр. 395; Beil.13, стр. 270; Beil.13, стр. 207; Beil.13, стр. 179; Beil.25, стр. 481; Beil.13, стр. 1; Beil.24, стр. 469.

Соединения формулы (II) и (II'), представляющие собой валериановую кислоту или пентанимидоат этила, могут быть изготовлены, например, воздействием газообразной хлористо-водородной кислоты в этаноле на нитрил валериановой кислоты, который выпускается фирмой "ЛОНЗА".

Один из примеров получения указанных соединений формулы (II ) приводится, например, в статье: J.A.C.S. (1942), 64, стр. 1827.

Один из методов получения некоторых соединений формулы (V) может состоять в воздействии на соединение формулы (Va): или иодобензоат метила, который выпускает фирма "ЯНСЕН", соединением формулы (Vb): или иодотолуол, который выпускается фирмой "ФЛУКА" причем реакция протекает в присутствии порошковой меди при температуре от приблизительно 100^oC до 300^oC, для получения продукта формулы (Vc): в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может, при желании, быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами, или, например, путем кислого или щелочного гидролиза, с выполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например, действием н-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода.

Примеры получения соединений формулы (VI) описаны в специализированной литературе и приводятся, в частности, в патенте США N 4880804 и в патентной заявке ЕЭС EP N 0400974.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Пример 1. 2-Бутил-1[(4-цианофенил)метил] 1Н-бензимидазол-6-карбоксилат метила и его гомолог 5-карбоксилат метила Этап А. 2-Бутил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат метила В раствор 5 г 3,4-диаминобензоата метила в 60 см³ тетрагидрофурана вводят 5,47 г хлоргидрата пентанэтилимидоата (полученного в соответствии с указаниями J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) и взбалтывают в течение 3 ч при температуре от 30 до 90^oC. Затем производят выпаривание тетрагидрофурана, добавляют 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем производят промывку водой, сушку и выпаривание досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 9 г продукта, который подвергают кристаллизации в простом изопропиловом эфире. В результате получают 6,65 г искомого продукта. Т.пл. 114^oC (см. табл.1).

Этап Б. 2-Бутил-1-[(4-цианофенил)метил]1Н-бензимидазол 6 карбоксилат метила (продукт А) и его изомер 5-карбоксилат метила (продукт Б) В раствор 4,64 г продукта, полученного на описанном выше этапе А, в 46 см³ диметилформамида добавляют 960 мг в 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Затем смесь взбалтывают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре и добавляют 4,4 г 4-бромметилбензонитрила. Затем взбалтывают в течение 30 мин и медленно добавляют 100 см³ воды, взбалтывают 30 мин, после чего выполняются центрифугирование, промывка водой и высушивание при температуре 100^oC при пониженном давлении. В результате получают 7,4 г сырого продукта. Т.пл. 140^oC.

Выделение продукта А.

7,4 г указанного выше продукта растворяют в 400 см³ этилацетата в состоянии кипения (с рефлюксом), после чего горячий раствор фильтруют и концентрируют до получения общего объема 100 см³. Затем взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре. В результате, после центрифугирования получают 3,4 г искомого продукта. Т.пл. 200 205^oC.

Выделение продукта Б.

Маточный раствор продукта А выпаривают досуха и подвергают кристаллизации в простом изопропиловом эфире. В результате получают 3,35 г целевого продукта. Т.пл. 120^oC (см. табл. 2).

Пример 2. 2-Бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота В течение 19 ч производится перемешивание кипящего раствора 500 мг продукта А, полученного в примере 1, в 2,5 см³ раствора, состоящего из равных частей серной кислоты, уксусной кислоты и воды. Затем раствор охлаждают, добавляют 30 г льда и подщелачивают натровым щелоком. Затем с помощью уксусной кислоты pH доводят до 6, взбалтывают в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего выполняются центрифугирование, промывка водой и высушивание при температуре 90^oC при пониженном давлении. В результате получают 480 мг продукта. Т.пл. 290^oC.

Очистка: 556 мг продукта, полученного как указано выше, растворяют в 30 см³ метанола в состоянии кипения (с рефлюксом), после чего раствор концентрируют до 10 см³, добавляют 2 см³ воды и, после начала кристаллизации, добавляют 20 см³ воды. Через 3 ч выполняют центрифугирование, трехкратную промывку в 5 см³ смеси метанол-вода (1 - 1). В результате получают 490 мг продукта. Т.пл. 290^oC.

Эти 490 мг продукта растворяют в 40 см³ изопропанола в состоянии кипения (с рефлюксом) и концентрируют до 15 см³. Затем выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, подвергают центрифугированию и в результате получают 430 мг искомого продукта. Т.пл. 290^oC (см. табл. 3).

Пример 3. 2-Бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота Используя 500 мг продукта Б, полученного в примере 1, выполняют операции, как указано в примере 2. В результате получают 390 мг сырого продукта. Т.пл. 200^oC.

Сырой продукт растворяют в 10 см³ этанола при температуре 60^oC, добавляют 10 см³ воды и выстаивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор подвергают центрифугированию и получают 260 мг продукта, который растворяют в 1 50 см³ этилацетата в состоянии кипения (с рефлюксом), концентрируют его до общего объема в 30 см³, выстаивают в течение 16 ч при комнатной температуре и подвергают центрифугированию. В результате получают 220 мг целевого продукта. Т.пл. 225^oC.

Химический состав для C₂₀H₂₀N₂O₄ 352,38 расчетный C 68,17; H 5,72; N 7,95 полученный C 68,2; H 5,7; N 7,9 Инфракрасный спектр: С 0 Вазелиновое масло 1717 и 1685 см^-1 Пример 4. 4-[(2-Бутил-1-Н-бензимидазол-1-ил)метил]бензонитрил Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, но исходят из 3,5 г 2-бутил-1Н-бензимидазола (полученного в соответствии с POOL и Al.Am. Soc. 59, 178 (1937)) и 4,3 г 4-бромметилбензонитрила. В результате получают 6,8 г искомого продукта, Т.пл. 130^oC, который растворяют в метиленхлориде, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха, в результате чего получают 6 г продукта Т.пл. 130^oC, который подвергается рекристаллизации в простом изопропиловом эфире. Таким образом получают 4,7 г целевого продукта Т.пл. 148^oC; проба для анализа была получена после двух последовательных рекристаллизаций 1,2 г указанного выше продукта в этиловом эфире для получения 700 мг очищенного продукта, Т.пл. 150^oC.

Xимический состав для С₁₉H₁₉N₃ 289,381 расчетный C 78,86; H 6,62; N 14,52 полученный C 79,0; H 6,6; N 14,6 Пример 5. 4-[(2-Бутил-1-Н-бензимидазол-1-ил)метил]бензойная кислота Операции выполняются, как в примере 2, исходя из 1 г продукта, полученного в примере 4. В результате получают 1 г искомого продукта, который подвергается рекристаллизации в 10 см³ этилацетата. В результате получают 900 мг целевого продукта. Т.пл. 235^oC.

Проба после анализа была получена после двух последовательных рекристаллизаций в изопропаноле, в результате чего получают 500 мг чистого продукта. Т.пл. 235^oC (см. табл. 4).

Пример 6. 4-[(2-Бутил-1-Н-бензимидазол-1-ил)метил] N-(1Н-индол-4-ил)бензамид В суспензию 180 г продукта, полученного в примере 5, в 4 см³ метиленхлорида добавляют 192 мг хлоргидрата 1-этил-З-(3-диметиламинопропил) карбодиимида. Затем производят взбалтывание в течение 10 мин при комнатной температуре и добавляют 53 мг 4-аминоиндола. Затем взбалтывают в течение 18 ч, дважды экстрагируют с помощью 25 см³ метиленхлорида, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 230 мг остатка, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (95:5)). В результате получают 115 мг искомого продукта. Т.пл. 196^oC (см. табл. 5).

Пример 7. 2-Бутил-1-[(4-цианофенил)метил]1Н-бензимидазол-4-карбоксилат метила Этап А. 2-Бутил-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат метила Операции выполняют, как на этапе А примера 1, но используют 2,5 г 2,3-диаминометилбензоата (приготовленного согласно J.Chem.Soc. 117 (1920), стр. 775 и CAN. J. Chem. 55 (1977), стр. 1653-1657) и вводят 2,73 г хлоргидрата пентанэтилимидоата (приготовленного в соответствии с J.A.C.S. 64, 1827, (1942)). В результате получают 3,05 г искомого продукта, кристаллизованного в бензине G. Т.пл. 85^oC. Пробу для анализа получают после двух последовательных рекристаллизаций 280 мг продукта в простом изопропиловом эфире. В результате получают 100 мг продукта. Т.пл. 97^oC (см. табл. 6).

Этап Б. 2-Бутил-1-[(4-цианофенил)метил] 1Н-бензимидазол-4-карбоксилат метила Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 1,86 г продукта, полученного на предшествующем этапе А, с использованием 1,88 г 4-бромметилбензонитрила. Таким образом получают 3,5 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан (6:4)). В результате получают 2,05 г искомого продукта, рекристаллизованного в растворе этилового эфира. Т.пл. 113^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) CH₃-(CH₂)₂ 0,92 млн^-1(t) CH₂ центральн. 1,43-1,82 млн^-1(m) 2,92 млн^-1(t) CO₂CH₃ 4,04 млн^-1(s) N-CH₂-C₆H₅ 5,44 млн^-1 Бензонитрил 7,09-7,61 млн^-1(d) H₅ 7,95 млн^-1 (dd) H₆, H₇ 7,27 млн^-1(m) Пример 8. 2-Бутил 1-[(4-карбоксифенил)метил]1Н-бензимидазол 4-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, но исходят из 1 г продукта, полученного в примере 7. В результате получают 1 г искомого продукта. Т.пл. 250^oC.

Пробу для анализа получают после двух последовательных рекристаллизаций в смеси метиленхлорид-метанол с получением 345 мг продукта. Т.пл. 250^oC (см. табл. 7).

Пример 9. 4-[(2-Бутил-1Н-нафт(2,3-d)имидазол-1-ил)метил]бензонитрил Этап А. 2-Бутил-1Н-нафт(2,3-d)имидазол Операции выполняют, как на этапе А примера 1, но исходят из 2,7 г 2,3-диаминонафталина с использованием 3,4 хлоргидрата пентанэтилимидоата (приготовленного в соответствии с J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) и дихлорэтана в качестве растворителя. Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, который растворяют в 100 см³ этилацетата в состоянии кипения (с рефлюксом), концентрируют его до общего объема в 30 см³, выстаивают в течение 16 ч и подвергают центрифугированию. В результате получают 2,37 г искомого продукта. Т.пл. 188^oC.

Пробу для анализа получают последовательными рекристаллизациями 500 мг полученного выше продукта в этилацетате, а затем в изопропаноле. В результате получают 280 мг целевого продукта. Т.пл. 190^oC (см. табл. 8).

Этап Б. 4-[(2-Бутил-1Н-нафт(2,3 d)ииидазол-1-ил)метил]бензонитрил Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 449 мг продукта, полученного на предшествующем этапе А, с использованием 392 мг 4-бромметилбензонитрила. Таким образом получают 460 мг продукта, Т.пл. 138^oC, после рекристаллизации в этиловом эфире.

Пример 10. 4-[(2-Бутил-1-Н-нафт(2,3-d)имидазол-1-ил)метил] бензойная кислота В течение 21 ч доводят до температуры кипения (с рефлюксом) суспензию 420 мг соединения, полученного в примере 9, с 4 см³ этанола и 7,5 см³ едкого натра 2N. Затем производят охлаждение, добавляют 5 см³ льда и нейтрализуют до pH 7 с помощью 7,5 см³ хлористоводородной кислоты (2N), после чего добавляют 30 см³ метанола, нагревают до температуры кипения (с рефлюксом) и концентрируют до 20 см³. После центрифугирования получают 420 кг искомого продукта.

Затем 420 кг указанного выше продукта подвергают рекристаллизации сперва в изопропаноле, а затем в этилацетате, в результате чего получают 260 мг продукта. Т.пл. 220^oC (см. табл. 9).

Пример 11. 4[(2-Бутил-3Н-имидазо(4,5-d)пиримидин-3-ил)-метил]бензонитрил (продукт А) и 4-[(2-бутил-3Н-имидазо(5,6-d)пиримидин-3-ил)метил]бензонитрил (продукт Б) Этап А. 2-Бутил-3Н-имидазо (4,5-d)пиримидин Операции выполняют, как в примере 1, но исходят из 5 г 4,5-диаминопиримидина с использованием 10 г хлоргидрата пентанэтилимидоата и диметилформамида в качестве растворителя. Таким образом получают 2,1 г искомого продукта, кристаллизованного из раствора этилацетата. Т.пл. 166^oC. Затем выполняют рекристаллизацию указанного выше продукта в этилацетате и получают 1,8 г целевого продукта, Т.пл. 168^oC. 200 мг пробы для анализа получены дополнительной рекристаллизацией в этилацетате 300 мг указанного выше продукта. Т.пл. 168^oC (см. табл. 10).

Этап Б. 4-[(2-Бутил-3Н-имидазо(4,5-d)пиримидин-3-ил)метил] бензонитрил (продукт А) и 4-[(2-бутил-3Н-имидазо(5,6-d)-пиримидин-3-ил)метил]бензонитрил (продукт Б) Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 352 мг соединения, полученного на предшествующем этапе А, с использованием 431 мг 4-бромметилбензонитрила. Таким образом получают 630 мг сырого продукта, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (9:1)). В результате получают 130 мг продукта А, кристаллизованного из раствора в этиловом эфире, Т.пл. 112^oC и 35 мг продукта Б, Т.пл. 85^oC, кристаллизованного из смеси метилэтилкетона и простого эфира (см. табл. 11).

Пример 12. 4[(2-Бутил-3Н-имидазо(4,5-d)пиримидин-3-ил)-метил]бензойная кислота В течение 2 ч перемешивают при температуре кипения (с рефлюксом) 400 мг продукта А, полученного, как указано в примере 11, с 8 см³ этанола, содержащего 10% воды в 1 см³ натрового щелока. Затем добавляют 20 см³ воды, нейтрализуют уксусной кислотой до pH 5-6, экстрагируют метиленхлоридом, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 280 мг целевого продукта, кристаллизованного из раствора в смеси "этилацетат-эфир". Т.пл. 165^oC.

Затем полученный продукт подвергают двум последовательным рекристаллизациям в метилэтилкетоне. В результате получают 185 мг искомого соединения, Т. пл. 173^oC (см. табл. 12).

Пример 13. 4-[(2-Бутил-3Н-имидазо(4,5-d)пиримидин-3-ил)-метил]бензойная кислота Путем выполнения операций, как указано в примере 12, но исходя из продукта В, полученного в примере 11, получают целевой продукт. Т.пл. 180^oC.

Пример 14. 4-[(2-Бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-метил]бензонитрил Этап А. 2-Бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол Операции выполняют, как на этапе А примера 1, но исходят из 2,04 г 4,5-диметил-1,2-фенилендиамина с использованием 3,73 г хлоргидрата пентанэтилимидоата (приготовленного в соответствии с J.A.C.S. 64, 1827 (1942)). Таким образом получают 3,48 г сырого продукта, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (9:1)). В результате получают 2,27 г целевого продукта. Т.пл. 110^oC.

Проба для анализа была получена в результате рекристаллизации 120 мг указанного выше продукта в простом изопропиловом эфире. В результате получают 88 мг продукта. Т.пл. 110^oC (см. табл. 13).

Этап Б. 4-[(2-Бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-бензонитрил Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 2,02 г продукта, полученного на приведенном выше этапе А, с использованием 2,21 г 4-бромметилбензонитрила. Таким образом получают 2,88 г искомого соединения, кристаллизованного из простого эфира. Т.пл. 159^oC.

Пробу для анализа получают после рекристаллизации 476 мг продукта в изопропаноле, а затем в этилацетате. В результате получают 132 мг целевого продукта, Т.пл. 160^oC (см. табл. 14).

Пример 15. 4-[(2-Бутил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-метил]бензойная кислота Операции выполняют, как в примере 12, но исходят из 395,7 мг продукта, полученного в приведенном выше примере 14. Это дает возможность получить 367 мг целевого продукта. Т.пл. 220^oC.

Проба для анализа была получена в результате двойной рекристаллизации указанного выше продукта в изопропаноле. В результате получают 198 мг чистого продукта. Т.пл. 254^oC (см. табл. 15).

Пример 16. 1Н-Бензимидазол-метил-бензонитрил Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 951 мг бензимидазола с использованием 1,97 г 4-бромметилбензонитрила в диметилформамиде. Таким образом получают 2,48 г сырого продукта, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (95:5)). В результате, после кристаллизации из эфира, получают 1,34 г искомого продукта. Т.пл. 94^oC.

Проба для анализа была получена в результате двух последовательных рекристаллизаций 422 мг полученного выше продукта в эфире, а затем в простом изопропиловом эфире. В результате получают 167 мг очищенного продукта, Т.пл. 94^oC. (см. табл. 16) Пример 17. 4-[(1Н-Бензимидазол-1-ил)метил]бензойная кислота Операции выполняют, как в примере 12, но исходят из 921 мг соединения, полученного в приведенном выше примере 16. Это дает возможность получить 888 мг искомого продукта. Т.пл. > 260^oC.

Проба для анализа была получена в результате двойной рекристаллизации указанного выше продукта в изопропаноле, а затем в этилацетате. В результате получают 390 мг чистого продукта. Т.пл. > 260^oC (см. табл. 17).

Пример 18. 4-[(2-Бутил-1Н-имидазо(4,5-c)пиридин-1-ил)-метил]бензонитрил (продукт А) и 4-[(2-бутил-1Н-имидазо(3,4-c)пиридин-1-ил)метил]бензонитрил (продукт Б) Этап А. 2-Бутил-1Н-имидазо(4,5-c)пиридин Смесь 3 г 3,4-диаминопиридина и 8,28 г валериановой кислоты нагревают в течение 18 ч при температуре 170^oC. Затем реакционную среду подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат-метанол (8:2)).

В результате получают 4,8 г целевого продукта, используемого в чистом виде на следующем этапе.

Этап Б. 4-[(2-Бутил-1Н-имидазо(4,5-c)пиридин-1-ил)метил] -бензонитрил (продукт А) и 4-[(2-бутил-1Н-имидазо(3,4-c)пиридин-1-ил)метил]бензонитрил (продукт Б) Операции выполняют, как на этапе Б примера 1, но исходят из 4,09 г продукта, полученного на предшествующем этапе А, с использованием 4,58 г 4-бромметилбензонитрила. Таким образом получают 8,5 г сырого продукта, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (9:1)). В результате получают 290 мг продукта Б (кристаллизованного в эфире). Т.пл. 140^oC. И 380 мг продукта А (кристаллизованного в эфире). Т.пл. 164^oC (см. табл. 18).

Пример 19. 4-[(2-Бутил-1Н-имидазо(4,5-c)пиридин-1-ил)метил]бензойная кислота Операции выполняют, как в примере 12, но исходят из 320 мг продукта А, полученного в примере 18. Это дает возможность получить 320 мг сырого продукта, Т.пл. 210^oC. Затем этот продукт подвергается рекристаллизации в изопропаноле с 40% воды, в результате чего получают 250 мг искомого продукта, Т. пл. 246^oC. Данный продукт внов