Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе

Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе

Реферат

 

Хинолоновые производные известны как синтетические антимикробные агенты, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоновой кислоты; также известны те из них, которые обладают заместителями в различных замещенных положениях названного скелета. В частности, если существуют диастереомеры, то имеются четыре или более видов стереоизомеров. Смесь диастереомеров является смесью изомеров, имеющих различные физические свойства, и применение такой смеси в качестве лекарства затруднительно. Изобретение есть антимикробное 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-замещенное хинолиновое производное, представленное формулой /I/, которое, хотя и заключает в себе диастереомеры, состоит из единственного стереоизомера где R¹ представляет метиловую группу, дифторметиловую группу и др.; R² представляет насыщенную азотосодержащую гетероциклическую группу; A представляет C-X³ или атом азота; каждый из X¹ и X² представляет атом галогена; X³ и Z представляет атом водорода и др. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Изобретение относится к антимикробному соединению, применяемому в качестве лекарственных препаратов для человека, медикаментов в ветеринарии, рыбоводстве, антимикробных консервантов и к антимикробному агенту, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента.

Хинолоновые производные известны как синтетические антимикробные агенты, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоновой кислоты. Известно, что те из них, которые имеют циклопропиловую группу в положении 1, проявляют мощную антимикробную активность. Кроме того, хинолоновые производные, имеющие атом фтора, введенный в положение 2 циклопропиловой группы в цис-конфигурации относительно фрагмента конденсированной пиридонкарбоновой кислоты, также проявляют мощную антимикробную активность. Считается, что эти хинолоновые производные обладают не только мощной антимикробной активностью, но и высокой безопасностью (см. JP-A-62-12760, термин JP-A обозначает "нерассмотренную опубликованную японскую патентную заявку").

Хинолоновые производные, имеющие цис-галогенциклопропиловую группу в положении 1, обладают превосходными свойствами, выражающимися в антимикробной активности и безопасности. Эти хинолоновые производные заключают в себе пару энантиомеров, свойственных галогенциклопропановому ядру даже в тех случаях, когда заместитель в другом положении не обладает пространственной изомерией, которая приписывается стереохимическим отношениям между фрагментом пиридонкарбоновой кислоты и атомом галогена в циклопропановом ядре. В качестве лекарственного препарата возможно применение рацемического соединения и смеси энантиомеров.

Когда пространственная изомерия осуществляется в положении, отличающимся от галогенциклопропанового ядра, в особенности при заместителе в положении 7, такие хинолоновые производные включают диастереомеры, т. е. по крайней мере четыре вида стереоизомеров. Смесь диастереомеров является смесью изомеров, имеющих различные физические свойства, и ее применение в качестве лекарственного препарата затруднено.

Проведены обширные исследования с целью получения 1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-замещенного хинолонового соединения, которое состоит из единственного изомера, даже если оно может заключать в себе диастереомеры.

В результате удалось по отдельности получить каждый энантиомер цис-2-фторциклопропиламина в виде чистого изомера, а затем также по отдельности получить каждый энантиомер хинолонового производного, относящийся только к стереохимической конфигурации его фторциклопропанового ядра, начиная с цис-фторциклопропиламина.

Теперь, когда вышеуказанное хинолоновое производное, используемое в качестве промежуточного продукта, уже получено, есть возможность синтезировать оптически активное хинолоновое производное, состоящее исключительно из единственного диастереомера, путем реакции хинолонового производного с насыщенным азотосодержащим гетероциклическим соединением, состоящим исключительно из единственного изомера, при введении насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положение 7.

Установлено, что каждый из полученных диастереомеров проявляет мощную антимикробную активность и также обладает высокой безопасностью при заметно улучшенной избирательной токсичности.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I) где R¹ представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, фторметильную группу или дифторметильную группу; R² представляет замещенный или незамещенный насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель, который может содержать атом кислорода, атом серы или более чем один атом азота в качестве атома, составляющего ядро; А представляет C-X³ или атом азота; каждый из X¹ и X² представляет атом галогена; X³ представляет атом водорода, атом галогена, цианогруппу, трифторметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; Z представляет фенилалкильную группу, составленную из алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы; атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-замещенную-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R² является 4-7-членным насыщенным азотосодержащим гетероциклическим заместителем, который может быть замещен 1) гидроксильной группой, 2) алкильной группой, имеющей до шести атомов углерода, или 3) аминогруппой, которая может иметь заместитель(и), и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R² является 1) пирролидиниловой группой, которая может иметь заместитель(и), 2) пиперидиниловой группой, которая может иметь заместитель (и), 3) пиперазиниловой группой, которая может иметь заместитель(и), 4) диазабициклогептиловой группой, которая может иметь заместитель(и) или 5) диазабициклооктиловой группой, которая может иметь заместитель(и), и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R² является насыщенным азотосодержащим гетероциклическим заместителем, состоящему из единственного стереоизомера, и к его соли. В тех случаях, когда существует несколько видов стереохимических изомеров, терминология "единственный стереоизомер", которая используется здесь, истолковывается как включающая не только случай, в котором соединение полностью состоит исключительно из единственного вида стереохимического изомера, но и случай, в котором мера присутствия другого стереохимического изомера такова, что в целом соединение признается химически чистым. Либо эта терминология истолковывается как означающая, что другой стереохимический изомер может присутствовать в некоторой степени, такой, чтобы его присутствие не оказывало существенного влияния, например, на биологические активности или физико-химические константы.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где 1,2-цис-галогенциклопропиловая группа является заместителем, составленным из единственной стереохимической формы, и к его соли.

Изобретение относится с соединению с этой формулой, где 1,2-цис-галогенциклопропиловая группа является /IR,2S/-2-галогенциклопропиловой группой, и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R² является 3-аминопирролидиниловой группой, и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где R² является 7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-иловой группой, и к его соли.

Изобретение относится к соединению с этой формулой, где X² является атомом фтора, и к его соли.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 7-[3-амино-1-пирролидинил] -6,8-дифтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-[3-амино-1-пирролидинил] -6-фтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 7-[7-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил]-6,8-дифтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и 7-/7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил/-6-фтор-1-/1,2-цис-2-фторциклопропил/-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, и к его соли.

Изобретение относится к соединению, выбранному из вышеуказанной группы, которое является соединением, состоящим из единственного диастереомера.

Изобретение относится к 7-[3-/S/-аминопирролидинил]-6,8-дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.

Изобретение относится к 7-[3-/S/-аминопирролидинил]-6-фтор-1-[/IR,2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.

Изобретение относится к 7-[7-/S/-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-ил]-6,8-дифтор-1-[/IR, 2S/-2-фторциклопропил] -5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.

Изобретение относится к 7-[7-/S/-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил-6-фтор-1-[/IR,2S/-2-фторциклопропил]-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте.

Изобретение относится к антимикробному агенту, содержащему вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента.

Теперь будут описаны заместители в соединении настоящего изобретения. Если каждый из X¹, X², X³ представлен атомом галогена, то предпочтительно, чтобы X¹ и X³ были представлены атомом фтора или атомом хлора, и особенно предпочтительно, чтобы X² был представлен атомом фтора.

Подходящим является, если R¹ представлен алкильной группой, или галогеналкильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, фторметильной группой или дифторметильной, а наиболее предпочтительно метильной группой.

Характерной чертой соединений настоящего изобретения является то, что заместитель у них находится в положении 5 и они демонстрируют мощную антибактериальную активность. Показано, что особенно в тех случаях, когда насыщенным азотосодержащим заместителем (его подробное обсуждение приводится далее) в положении 7 является пиперазин, соединения настоящего изобретения обладают более мощной антибактериальной активностью, чем предварительно известные хинолины с этим заместителем.

R² представляет насыщенный азото-содержащий гетероциклический заместитель. Насыщенная азотосодержащая гетероциклическая группа является заместителем, производным от насыщенного азотосодержащего гетероциклического соединения, а именно заместителем, производным от алициклического соединения, в котором атом углерода, составляющий циклическую структуру, замещен атомом азота. Кольцом предпочтительного размера является 4-членное кольцо 7-членное кольцо, причем особенно предпочтительным является 5- или 6-членное кольцо. В качестве кольцесоставляющего атома кольцо может содержать атом кислорода, атом серы или множество атомов азота, как в оксазолидиновом, морфолиновом, тиазолидиновом, тиоморфолиновом, имидазолидиновом, пиразолидиновом и пиперазиновом кольцах. Из насыщенных азотосодержащих гетероциклических групп предпочтительными являются пирролидиниловая группа и пиперазиниловая группа, которые далее могут иметь заместитель(и).

Несмотря на то, что азото-содержащий гетероциклический заместитель предпочтительно является насыщенным, как установлено предварительно, он может содержать ненасыщенную связь. Примеры такого азотосодержащего гетероциклического заместителя включают 3-пирролин-3-иловую группу, 3-пирролин-2-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-иловую группу, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-5-иловую группу и 1,2,5,6-тетрагидропиридин-6-иловую группу.

Насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель может иметь заместитель(и). Заместители включают полярные группы, такие как 1) аминогруппа, которая может иметь заместитель(и), 2) аминоалкильная группа, которая может иметь заместитель(и), 3) 5-замещенная-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловая группа, 4) гидроксильная группа и 5) алкильная группа с прямой, разветвленной или циклической цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Полярный заместитель может быть связан с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим заместителем через алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Пример заместителя аминогруппы включает алкильную группу, ацильную группу и ацилоксикарбонильную группу.

Вышеуказанная полярная группа предпочтительно включает незамещенную аминогруппу, аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу и гидроксильную группу.

Алкильная группа насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, сдвоенные диметильные группы, сдвоенные диэтильные группы; далее эти сдвоенные алкильные группы образуют циклопропановое кольцо или циклобутановое кольцо с формированием соединения двух колец одним общим атомом, что также предпочитается. 4-7-членный насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель может быть связан поперечной связью с образованием бициклической насыщенной азото-содержащей гетероциклической группы.

Среди этих насыщенных азото-содержащих гетероциклических заместителей примеры тех из них, которые замещены аминогруппой или имеют второй атом азота: где каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R¹² и R¹³ могут быть взяты вместе, как образующие полиметиленовую цепь с формированием 3-6-членного кольца.

Специфическими примерами этих заместителей являются 3-аминопирролидиниловая группа, 3-метиламинопирролидиниловая группа, 3-диметиламинопирролидиниловая группа, 3-этиламинопирролидиниловая группа, 3-пропиламинопирролидиниловая группа, 3-изопропиламинопирролидиниловая группа, 3-амино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-амино-2-метил-пирролидиниловая группа, 4-амино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-метиламино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-метиламино-2-метилпирролидиниловая группа, 4-метиламино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-диметиламино-4-метилпирролидиниловая группа, 4-диметиламино-2-метилпирролидиниловая группа, 4-диметиламино-2,3-диметилпирролидиниловая группа, 3-метилпиперазиниловая группа, 4-метилпиперазиниловая группа, 3,4-диметилпиперазилиновая группа, 3,5-диметилпиперазилиновая группа, 3,4,5-триметилпиперазилиновая группа, 4-этил-3,5-диметилпиперазилиновая группа, 4-изопропил-3,5-диметилпиперазиниловая группа, 3-аминометилпирролидиниловая группа, 3-метиламинометилпирролидиниловая группа, 3-/1-амино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-метиламино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-этиламино/этилпирролидиниловая группа, 3-/1-амино/пропилпирролидиниловая группа, 3-/1-метиламино/пропилпирролидиниловая группа, 3-аминопирролидиниловая группа, 4-амино-3,3-диметилпирролидиниловая группа, 7-амино-5-азаспиро[2.4] гептан-5-иловая группа, 8-амино-6-азаспиро[3.4] октан-6-иловая группа, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-иловая группа, 3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3-иловая группа, 8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-иловая группа и 8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-иловая группа.

Структура насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7 влияет на антимикробную активность, токсичность, всасываемость при приеме через рот или физико-химические свойства, такие как растворимость в воде, хинолоновых производных.

Например, обнаружено, что введение 3-аминопирролидиниловой группы в качестве заместителя предоставляет хинолоновое соединение, имеющее сильную антимикробную активность против широкого спектра бактерий от Грам-отрицательных до Грам-положительных. Однако, установлено, что некоторые хинолоновые производные, обладающие 3-аминопирролидиниловой группой, легко метаболизируются или имеют плохие физико-химические свойства.

Хинолоновые соединения с аминопирролидиниловой группой, имеющей спиро-кольцо, в которых спиро-кольцо состыковывается на атоме углерода, примыкающем к аминозамещенному углеродному атому, демонстрируют улучшенную всасываемость и улучшенную метаболическую стабильность in vivo, также как и мощную антимикробную активность. Также обнаружено, что этот заместитель обладает превосходным эффектом по ослаблению действия, вызывающего конвульсии, а это действие известно как побочный эффект хинолоновых соединений.

Далее хинолоновые соединения, имеющие аминометилпирролидиновую группу, в которой аминогруппа связана с пирролидиновым кольцом через атом углерода, демонстрируют превосходные эффекты, такие как повышенная антимикробная активность в отношении Грам-положительных бактерий. Кроме того, те из них, у которых атом углерода замещен одной или двумя алкильными группами, показывают улучшенные всасываемость при приеме через рот, безопасность, растворимость в воде и прочее по сравнению с теми соединениями, у которых атом углерода незамещен.

В добавление к вышеописанным пирролидиновым группам, пиперазиновые группы также являются превосходными заместителями; алкилпиперазиновые группы и пиперазиновые группы, содержащие спиро-кольцо, также являются заместителями, обеспечивающими превосходные хинолоновые соединения.

Примеры насыщенных азотосодержащих гетероциклических групп, имеющих заместитель(и), отличающихся от амино-заместителя, включают 3-гидроксипирролидиниловую группу, 3-меркаптопирролидиниловую группу, 3-гидрокси-4-метилпирролидиниловую группу, 3-маркапто-4-метилпирролидиниловую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, 2-метилморфолиновую группу, 2-метилтиоморфолиновую группу, 2,6-диметилморфолиновую группу, 2,6-диметилтиоморфолиновую группу, 2,2-диметилморфолиновую группу и 2,2-диметилтиоморфолиновую группу.

В насыщенных азотосодержащих гетероциклических заместителях, предварительно проиллюстрированных как аминозамещенный насыщенный азото-содержащий гетероциклический заместитель, где каждый из заместителей от R¹ до R¹³ представлен атомом водорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, а R¹² и R¹³ могут быть взяты вместе с формированием полиметиленовой цепи для образования 3 6-членного кольца, один или более из R³ или R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹² или R¹³ могут быть гидроксильной группой, или же один или более из R³ или R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹² или R¹³ могут быть алкилоксильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов.

R² может быть аминоциклоалкенильной группой, чья структура похожа на структуру насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя, например, 3-аминоциклопентен-1-иловой группой, 3-аминоциклопентен-2-иловой группой, 3-аминоциклопентен-3-иловой группой, 3-аминоциклопентен-4-иловой группой, 3-аминоциклопентен-5-иловой группой, 3-аминоциклогексен-1-иловой группой, 3-аминоциклогексен-2-иловой группой, 3-аминоциклогексен-3-иловой группой, 3-аминоциклогексен-4-иловой группой, 3-аминоциклогексен-2-иловой группой или 3-аминоциклогексен-2-иловой группой.

Особенно предпочтительным является то, что насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель связан с положением 7 хинолонового ядра при его атоме азота. Те соединения, в которых насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель присоединен по его углеродному атому, также включаются в сферу изобретения.

Теперь будет разъяснена пространственная изомерия насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя в положении 7. Если пространственная изомерия осуществляется в насыщенном азотосодержащем гетероциклическом соединении, необходимом для введения насыщенного азотосодержащего гетероциклического заместителя, и если насыщенное азото-содержащее гетероциклическое соединение используется в качестве исходного материала для реакции с соединением, содержащим хинолоновое ядро, в форме смеси оптических изомеров, то полученное хинолоновое производное является смесью диастереомеров из-за стереоизомерических отношений 1,2-цис-2-галогенциклопропиловой группы в положении 1. Следовательно, если пространственная изомерия осуществляется в насыщенном азотосодержащем гетероциклическом соединении, то предпочтительно использовать только один из изомеров в качестве исходного материала для реакции с хинолоновом соединением.

При введении насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7 хинолона функциональная группа на аминовом кольце, например, аминогруппа, гидроксильная группа или меркапто группа, может быть защищена обычно используемой защитной группой. Специфическими примерами защитной группы являются алкилоксикарбонильные группы, например, т-бутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксигруппа; аралкилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонильная группа, п-метоксибензилоксикарбонильная группа и п-нитробензилоксикарбонильная группа; ацильные группы, например, ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа; пивалоильная группа, формильная группа и бензоильная группа; алкильные группы или аралкильные группы, например, т-бутиловая группа, бензиловая группа, п-нитробензиловая группа, параметоксибензиловая группа и трифенилметиловая группа; эфирные группы, например, метоксиметильная группа, т-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; силиловые группы, например, триметилсилиловая группа, изопропилдиметилсилиловая группа, т-бутилдиметилсилиловая группа, трибензилсилиловая группа и т-бутилдифенилсилиловая группа.

1,2-цис-галогенциклопропиловая группа в положении N₁ будет описана ниже.

В соединениях изобретения циклопропиловая группа замещена атомом галогена, в частности атомом фтора, что вызывает снижение липофильности молекулы в целом. Авторы изобретения полагают, что лекарство легче распространяется по центральной нервной системе с увеличением его липофильности, поэтому производное N₁-/1,2-цис-2-галогенциклопил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты изобретения было бы наименее токсичным хинолоновым производным. Атом галогена в качестве заместителя может быть атомом фтора и атомом хлора, а предпочтительным является атом фтора.

Особенно предпочтительным стереохимическим расположением в этом фрагменте является такое расположение, при котором атом галогена и фрагмент пиридонкарбоновой кислоты находятся в цис-конфигурации по отношению к циклопропановому кольцу. Энантиомеры существуют только в зависимости от цис-2-галогенциклопропилового фрагмента в положении 1 безотносительно к стереоизомерии насыщенного азото-содержащего гетероциклического заместителя в положении 7. Установлено, что любой из энантиомеров обладает мощной антимикробной активностью и высокой безопасностью.

Производное пиридонкарбоновой кислоты изобретения может быть либо в свободной форме, либо в форме соли, получаемой при добавлении кислоты, либо соли по карбоксильной группе. Соли, получаемые при добавлении кислоты, включают соли неорганических кислот, такие как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, бромгидраты, йодгидраты и фосфаты; и соли органических кислот, такие как ацетаты, метансульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.

Соли по карбоксильной группе включают как неорганические соли, так и органические, такие как соли щелочных металлов, например, литиевые соли, натриевые соли и калиевые соли; соли щелочноземельных металлов, например, магниевые соли и кальциевые соли; аммониевые соли; триэтиламиновые соли, N-метилглютаминовые соли и трис-/гидроксиметил/-аминометановые соли.

Свободные производные пиридонкарбоновой кислоты, их соли, получаемые при добавлении кислоты, и их соли по карбоксильной группе могут быть представлены в виде гидратов.

С другой стороны, хинолоновые производные, фрагмент карбоновой кислоты которых имеет форму эфира, применимы в качестве синтетического промежуточного продукта или про-лекарства (предшественника лекарства). Например, алкиловые эфиры, бензиловые эфиры, алкилокси алкиловые эфиры, фенилалкиловые эфиры и фениловые эфиры применимы в качестве синтетических промежуточных продуктов. Эфирами, которые могут быть использованы в качестве про-лекарств, являются эфиры, которые легко распадаются in vivo с образованием свободной карбоновой кислоты; такие эфиры включают ацетоксиметиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбониловые эфиры, холиновые эфиры, диметиламиноэтиловые эфиры, 5-инданиловые эфиры, фталидиниловые эфиры, 5-замещенные-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловые эфиры и оксоалкиловые эфиры, такие как 3-ацетокси-2-оксобутиловые эфиры.

Процесс получения соединений в соответствии с изобретением поясняется при помощи иллюстративного примера (фиг. 1), где R²² представляет защищенный заместитель R² или такой же насыщенный азотосодержащий гетероциклический заместитель, как R².

Оптически активный эфир 1-/1,2-цис-2-фтор-циклопропил/-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 1a или 1b гидролизуется в кислых или щелочных условиях с образованием свободного производного карбоновой кислоты 2a и 2b. Затем соединение 2a или 2b реагирует с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением R²²-H с образованием желаемого соединения IIIa или IIIb. Если необходимо, то защитная группа удаляется в условиях, выбранных в соответствии с защитной группой, с образованием желаемого соединения IVa или IVb. Реакция замещения с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением выполняется в растворителе, таком как диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил или 3-метоксибутанол, при температуре от комнатной до 150^oC, предпочтительно от 40 до 120^oC. Время реакции колеблется от 30 мин до 5 ч и обычно составляет от 30 мин до 2 ч.

Альтернативно соединение Ia или Ib реагирует с насыщенным азотосодержащим гетероциклическим соединением в условиях, сходных с теми, которые описаны выше; получаемое соединение IIa или IIb гидролизуется в кислых или щелочных условиях без его специального выделения и очистки, и, если необходимо, обрабатывается с целью удаления защитной группы с образованием искомого соединения IIIa или IIIb или же IVa или IVb.

Промежуточный продукт оптически активное насыщенное азотосодержащее гетероциклическое соединение, например, цис-2-фторциклопропиламин, может быть синтезирован следующим образом.

2-Фторциклопропанкарбоновая кислота реагирует с /R/-/+/--метилбензиламином с образованием N-[1-/R/-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида. Эта реакция может выполняться в тетрагидрофуране в присутствии N-N'-карбонилдиимидазола или в соответствии с методом смешанного кислотного ангидрида. По методу смешанного кислотного ангидрида карбоновая кислота растворяется в апротонном растворителе и реагирует с галогенмуравьиным эфиром в присутствии основания при низкой температуре. Продукт реакции затем реагирует с вышеуказанным бензиламином, реакционная смесь обрабатывается известным способом с выходом карбоксамида. Полученный карбоксамид разделяется хроматографически на отдельные энантиомеры N-[1-/R/-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида.

Растворитель, используемый в методе смешанного кислотного ангидрида, предпочтительно включает апротонные растворители, такие как эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; галоидзамещенные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан; ароматические углеводороды, например, бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, например, пентан, гексан, гептан и циклогексан. Из этих растворителей чаще других используются тетрагидрофуран хлороформ и др. При выполнении этой реакции воду, содержащуюся в растворителе, обычно предварительно удаляют.

Атомом галогена в галогенмуравьином эфире обычно является атом хлора. Эфиры включают метиловые, этиловые, 2,2,2-трихлорэтиловые, фениловые, п-нитрофениловые, бензиловые и другие эфиры.

Основания, которые следует использовать, могут быть либо неорганическими, либо органическими. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.

Примеры органических оснований включают триалкиламины, например, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин и N,N-диизопропилэтиламин; диалкиланилины, например, диэтиланилин и диметиланилин, и насыщенные или ароматические гетероциклические соединения, например, N-метилморфолин, пиридин, и N,N-диметиламинопиридин.

Разделение полученного карбоксамида на оптические изомеры может быть выполнено обычным способом путем хроматографии на колонке с силикагелем, хроматографии на колонке с силикагелем под давлением, препаративной ТСХ, высокоэффективной жидкостной хроматографии и т.д. Также возможно разделение на оптические изомеры посредством обычно используемых способов разделения, отличающихся от хроматографических, таких как перекристаллизация, переосаждение и им подобных.

Отделенное таким образом оптически активное карбоксамидное соединение приводит к оптически активной цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоте путем нагревания в кислых условиях. Нагревание осуществляется, например, посредством растворения карбоксамида в концентрированной соляной кислоте, сопровождаемого нагреванием. В качестве кислоты может быть использована серная кислота, азотная кислота и др. Реакцию также можно выполнять в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, низший алкоголь и др.

Карбоновая кислота подвергается реакции Курциуса в присутствии т-бутанола с целью прямого превращения в защищенный цис-1-/т-бутоксикарбониламино/-2-фторциклопропан. Несмотря на то, что эту реакцию можно удобно провести с использованием дифенилфосфорил азида, ее выполнение не ограничивается синтезом промежуточного азидного соединения: могут быть использованы обычные синтетические процессы.

Начиная с полученного таким образом оптически активного цис-2-фторциклопропиламинового производного, может быть получено хинолоновое производное, имеющее цис-фторциклопропиловую группу в положении 1, в виде единственного изомера, который затем реагирует с насыщенным азото-содержащим гетероциклическим соединением, как описано выше, с образованием хинолонового производного настоящего изобретения.

Соединения изобретения обладают мощной антимикробной активностью и, следовательно, применимы в качестве лекарств для людей, животных и рыб как сельскохозяйственные химические препараты или пищевые консерванты.

Для использования в качестве лекарств для людей доза соединения настоящего изобретения находится в диапазоне от 50 мг до 1 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг, в день для взрослых.

Для использования в ветеринарии доза обычно находится в диапазоне от 1 до 200 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг на 1 кг веса тела в день, но может изменяться в зависимости от цели назначения (для лечения или для профилактики), вида и размера животного, вида патогенных организмов и симптома.

Вышеуказанная дневная доза дается один раз в день или разделяется на 2-4 дозы. Если необходимо, то дневная доза может превосходить описанный выше диапазон.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением активны на очень широком спектре микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, и эффективны для предотвращения, облегчения или излечения заболеваний, обусловленных этими патогенами. Примеры бактерий или бактериоподобных микроорганизмов, против которых эффективны соединения настоящего изобретения, включают: стафилококки Streptococcus pyogenes, Streptococcus hacmolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococcus pneumonicu; пептострептококки Neisseria gonorihocal, Escherichia coli, Citrobacter sp. Shigella spp. Klebsiella pneumonial, Enterobacter sp. Serratia sp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp. Campylobacter sp. и Chlamydozoom trachomatis.

Заболевания, которые вызываются этими патогенами, включают фоликулит, фурункул, карбункул, рожу, флегмону, лимфангит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечек пальцев, подкожный абсцесс, спираденит, шаровидные угри, инфекционную атерому, перианальный абсцесс, мастодинию, поверхностные вторичные инфекции после травмы, ожоговой или хирургической травмы, фаринголарингит, острый бронхит, бронхоэктазию, диффузный панбронхиолит, вторичные инфекции при хронических респираторных заболеваниях, пневмонию, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, негонококковый уретрит, холецистит, холангит, бациллярную дизентерию, энтерит, аднексит, внутриутробные инфекции, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, изъявление роговицы, средний отит, синусит, пародонтоз, перикоронит, гнатит, перитонит, эндокардит, септимицию, менингит и кожные инфекции.

Соединения изобретения также эффективны против различных микроорганизмов, вызывающих ветеринарные заболевания, которые принадлежат к родам Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus и Mycoplasma. Иллюстративные примеры ветеринарных заболеваний включают: заболевания домашней птицы, такие как коли-бациллярная инфекция, пулорез, птичий паратиф, птичья холера, инфекционный катар верхних дыхательных путей, стафиломикоз и микоплазмоз; заболевания свиней, такие как коли-бациллярная инфекция, сальмонеллез, пастереллез, немофильные инфекции, атрофический ринит, экссудативный эпидермит и микоплазмоз; заболевания крупного рогатого скота, такие как коли-бациллярная инфекция, сальмонеллез, геморрагическая септицемия, микоплазмоз, коровья контагиозная плевропневмония и коровий мастит; заболевания собак, такие как коли-сепсис, сальмонеллез, геморрагическая септимеция, пиометра и цистит; заболевания кошек, такие как экссудативный плеврит, цистит, хронический ринит и гемофильные инфекции; и заболевания котят, такие как бактериальная диарея и микоплазмоз.

Формы дозировки фармацевтических препаратов, содержащих соединение настоящего изобретения, выбираются в соответствии со способом назначения и могут быть приготовлены обычными для этого методами. Примеры форм дозировки для назначения через рот включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии.

Инъекционные препараты могут содержать вещества-помощники, такие как стабилизаторы, антисептики и растворители. Инъекционный раствор, который может содержать эти вещества-помощники, может быть помещен в контейнер и переведен в твердое состояние посредством, например, лиофилизации с образованием твердого препарата, который растворяется перед использованием. Такой контейнер может содержать либо одну дозу, либо множество доз.

Препараты для наружного применения включают растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, примочки и жидкости для пульверизации.

Твердые препараты могут содержать в добавление к активному соединению фармацевтически приемлемые добавки. Например, активное соединение смешивается с добавками, выбираемыми в соответствии с необходимостью из наполнителей, носителей, связующих веществ, дезинтеграторов, ускорителей поглощения, смачивающих агентов и смазок, и составляются рецептуры твердых препаратов.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать вещества-помощники, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы и т. д.

Соединение может быть назначено животным через рот или непосредственно либо путем смешивания с кормом; в растворенной форме,