Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Сущность изобретения: продукты: гетероариламины формулы (I), где А - бензол, R¹ - бензил или алкилтиазолилалкил, R² и R³ - водород, C₁-C₆-алкил, фенил, NО₂, NH₂ или CH₃C(O)-NН-группы, Х - азот или СН, Y - О, S или NR⁶, R⁶ - Н, (C₁-C₆)алкил, NO₂-фенил, n - 1-4, q - 1 или 2, Z - кислород. Реагент 1: соединение формулы (II). Реагент 2: соединение формулы (III). Условия реакции: в присутствии основания: 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

q

Изобретение относится к гетероариламинам формулы I, приведенной ниже, и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Соединения формулы I представляют ингибиторы ацетилхолинэстеразы и являются полезными для усиления памяти у пациентов, страдающих от слабоумия и болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией холинергических нейронов в базальном переднем отделе мозга, которые играют фундаментальную роль в познавательных функциях, включая память (Becker at al. Drug Development Research, 12, 163-195 1988).

В результате такой дегенерации у пациентов, страдающих от этой болезни, наблюдается заметное снижение синтеза ацетилхолина, активности холинацетилтрансэстеразы, активности ацетилхолинэстеразы и усвоении холина.

Известно, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы являются эффективными в усилении холинергической активности и полезными для улучшения памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ингибированием фермента ацетилхолинэстеразы и соединения увеличивают уровень нейропереносимого ацетилхолина в мозгу и таким образом усиливают память.

Becker at al. supra, сообщает, что соответствующие изменения, следующие за ингибированием холинэстеразы, совпадают предсказанными уровнями пика ацетилхолина в мозгу.

Они также обсуждают эффективность трех известных ингибиторов ацетилхолинэстеразы физостигмина, метрифоната и тетрагидроаминоакридина.

Патентная заявка США N 07/639614 от 10 января 1991 г. и патентная заявка США N 07/676918 от 28 марта 1991 г. обе относятся в общем к настоящему применению и к гетероариламиновым ингибиторам ацетилхолинэстеразы.

Предлагаемое изобретение относится к соединениям формулы: где один из R², R³ и боковая цепь, содержащая -С Z, могут быть необязательно присоединены к атому углерода, отмеченному звездочкой в кольце В, скорее чем к атому кольца А; кольцо А представляет бензо, тиено пиридо, пиразино, пиримидо, фурано, селено, пирроло, тиазоло или имидазоло; R¹ представляет фенил, фенил-(C₁-С₆)алкил, циннамил или гетероарилметил, где гетероарильный остаток указанного гетероарилметила выбран из имидазоло, тиазоло, тиено, пиридо и изоксазоло и где указанный фенильный и указанный гетероарильный остаток могут быть необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C₁-С₆)алкила, (C₁-С₆)алкокси и галоида; R² и R³ являются независимо выбранными из водорода, (C₁-С₆)алкокси, (C₁-С₆)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора, бензилокси, гидрокси, фенила, бензила, галоида, нитро, циано, COOR⁴, CONHR⁴, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵ или CO_pCH₂-фенила, где p равно 0, 1 или 2; или R² и R³ присоединяются к соседним атомам углерода и образуют вместе с углеродами, к которым они присоединяются, 5-ти или 6-членное кольцо, где каждый атом кольца представляет углерод, азот или кислород (например, метилендиокси, этилендиокси или лактамовое кольцо); R⁴ и R⁵ являются независимо выбранными из водорода и (C₁-С₆)алкила, или R⁴ и R⁵, если они являются частью указанного NR⁴R⁵, необязательно образуют вместе с азотом, к которому они присоединяются, кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов, в котором один из атомов кольца представляет азот и другие представляют углерод, кислород или азот, или R⁴ и R⁵, если они являются частью указанного NR⁴COR⁵, необязательно образуют вместе с атомом азота и углерода, к которым они присоединяются, 4-8-членное лактамовое кольцо; Х представляет азот или CH; Y представляет кислород, серу или NR⁶; R⁶ представляет водород, (C₁-С₆)алкил, CO(C₁-С₆)алкил или SO₂- фенил, где фенильный остаток указанного SO₂-фенила необязательно может быть замещен одним-пятью заместителями, необязательно выбранными из (C₁-С₄)алкила; n равно целому от 1 до 4; каждый q представляет независимо 1 или 2 и Z представляет кислород или серу; при условии, что любая CH_q группа, где q равно 1, должна присоединяться к одной и только такой другой группе CH_q, у которой q равно 1.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты соединений формулы I.

Примеры таких фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот представляют соли хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, сукциновой кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, ди-п-толуолвинной кислоты и миндальной кислоты.

Кроме того, это изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования ацетилхолинэстеразы, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования ацетилхолинэстеразы у млекопитающих, включающему введение млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в количестве, эффективном для ингибирования ацетилхолинэстеразы.

Изобретение, кроме того, относится к способу усиления памяти или лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у млекопитающих, заключающемуся во введении млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в количестве, эффективном для усиления памяти или лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

Термин "млекопитающий", как он использован здесь, включает людей.

Термин "галоид", как он использован здесь, включает хлор, бром или фтор.

Предпочтительные соединения этого изобретения являются соединениями формулы X представляет CH, CCH₃, CCH₂CH₃ или N; Y представляет NH, NCH₃NCH₂CH₃, S, О или NSO₂C₆H₅; R² и R³ представляют заместители, независимо выбранные из групп, состоящих из (C₁-С₄)алкила, хлора, фтора, метокси, амино и или R² и R³ вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют -лактамовое кольцо; и R¹ представляет бензил, метоксибензил, фторбензил или группу формулы: W представляет водород, (C₁-С₆)алкил, фенил или бензил.

Конкретные предпочтительные соединения изобретения представляют: 1-/2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/I-этил-2-метил-1H-бензимидазол-5-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/2-метил-6-бензотиазолил/-3-/1-/фенилметил /-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/2-метил-6-бензотиазолил/-3-/1-/2-метил-4- тиазолил/метил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-метил-бензо[b]тиен-2-ил/3-/1-фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метил-бензо[b] тиен-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/3,5-диметил-бензо[b] тиен-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/бензо[b]тиен-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/бензофуран-2-ил/З-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/1-фенилсульфонил-6-метил-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метил-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/1-фенилсульфонил-5-амино-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-амино-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон и 1-/5-ацетиламино-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; Примеры других соединений изобретения представляют: 1-/6-хинолил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил /-1-пропанон; 1-/5-индолил/-3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-бензтиенил/-3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-хиназолил/-3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-бензоксазолил/-3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-бензофуранил/-3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-метил-бензимидазол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метил-бензимидазол-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-хлор-бензо[b]тиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/5-азаиндол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-азабензо[b]тиен-2-ил/-3-/1-/фенилметил/- 4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/IH-2-оксо-пирроло- [2',3',5,6]бензо[b]тиено-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метил-бензотиазол-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метокси-индол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-метокси-бензо[b]тиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-/6-ацетиламино-бензо[b] тиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон и 1-/5-ацетиламино-бензо[b] тиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон; Формула I, приведенная выше, включает соединения, идентичные тем, которые уже описаны, но фактически, один или более атомов водорода, азота или углерода заменяются их изотопами (например, изотопами тритиа, углерода-14 или азота-15).

Такие соединения являются полезными для исследований и диагностических целей в фармокинетических исследованиях метаболизма и в опытах по связыванию.

Соединения формулы I могут иметь оптически-активные центры и поэтому могут существовать в различных изомерных формах. Изобретение включает все изомеры таких соединений, имеющих формулу I, включая их смеси.

Получение соединений, имеющих формулу I, иллюстрируется следующими реакционными схемами. За исключением случаев, оговоренных особо, в реакционных схемах и последующем обсуждении R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, q, p, X, Y и Z и структурная формула I имеют значения, как они определены выше.

Символ * (т.е. звездочка), который появляется в нескольких структурах, представленных в реакционных схемах, для каждой структуры, в которой он появляется, обозначает, что боковая цепь, содержащая группу, может быть необязательно присоединена к атому углерода, отмеченному звездочкой, скорее чем к атому кольца А.

Все статьи, книги, патенты и патентные заявки, указанные в следующем ниже обсуждении, приводятся здесь в качестве ссылок.

Схемы 1 5 представлены в конце текста.

Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где Z представляет кислород и боковая цепь, содержащая , присоединяется к атому углерода, отмеченному звездочкой в кольце В (далее оно рассматривается как соединение формулы I-А).

Исходные соединения, имеющие формулы II и III, являются либо коммерчески доступными, либо получаемыми способами, описанными в литературе.

(Cм. J. Med. Chem. 33,2777 /1990/; Tetrahedron Letters, 30, 6117, /1989/; Eur. J.Med. Chem. 25, 191 /1990/; Heteracycles, 29, 849 /1989/; J. Orq. Chem. 47,757 /1982/; J.Orq. Chem. 54, 4350 /1989/; Tetrahedron, 44, 3195 /1988/; Zur. J.Med. Chem. Chim. Ther. 21,233 /1986/; Chem. Ber. 88,34 /1954/; Tetrahedron, 28, 2553 /1972/; J.Chem. Soc. /С/ 1733 /1968/; United States Patent 4909694; J. Heterocyclic Chem. 25, 1271 /1988/; Bull. Chem. Soc. Jpn. 58,785 /1986/; J. Ind. Chem. Soc. 12, 561 /1975/; и Synthetic Communications 14, 947 (1984).

Относительно схемы 1, соединение формулы 11 взаимодействует с соответствующим соединением формулы II в присутствии основания, с образованием соответствующего соединения формулы IV.

Эту реакцию обычно проводят в соответствующем инертном растворителе при температуре от около -78^oC до около 0^oC. Соответствующие растворители включают тетрагидрофуран (ТГФ), простой эфир, толуол, метиленхлорид, бензол и диоксан.

Соответствующие основания включают литий/бис/триметилсилил/амид, литийдиизопропиламид, натрийдиизопропиламид, натрийбис/триметилсилил/амид, н-бутиллитий, /н-BuLi/, с-бутиллитий /S-BuLi/ и т-бутиллитий /т-BuLi/.

Соединение формулы IV, полученное в предыдущей стадии, затем превращают в соответствующее соединение формулы I-А взаимодействием его с окисляющим агентом.

Примеры окисляющих агентов, которые могут быть использованы, включают двуокись марганца, трехокись хрома и двуокись селена. Двуокись марганца является предпочтительной.

Обычно окисление проводят в инертном реакционном растворителе при температуре от около комнатной до около 80^oC, предпочтительно от около 50^oC до около 80^oC.

Примеры соответствующих растворителей представляют метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, бензол и толуол. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид или бензол.

Схема 2 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где Z представляет кислород и n равно 2, 3 или 4 (далее это относится к соединениям формулы I-А), и соединений формулы I, где n равно 2, 3 или 4 и (CH_q)_n группа содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь (далее это относится к соединениям формулы I-В).

Относительно схемы 2, исходные соединения, имеющие формулу V и VI, могут быть коммерчески доступными или получены, как описано в литературе (см. J. Org. Chem. 54, 4350, /1989/; Tetrahedron, 44, 3195 /1988/; Chem. Pharm. Ball, 39, 181 /1991/; Chem. Ber. 119,2069 /1986/: и J. Ind. Chem. Soc. 12,561 (1975).

Как показано в схеме 2, соединение формулы V взаимодействует с альдегидом формулы VI в присутствии основания с образованием соответствующего соединения формулы VII.

Соответствующие основания для этой реакции включают гидрид натрия, литий/бис/триметилсилил/амид, пиперидин, пирролидин, литийдиизопропиламид, натрийдиизопропиламид, н-бутиллитий и s-бутиллитий.

Реакцию обычно проводят в инертном реакционном растворителе, таком как ТГФ, диметилформамид (ДМФА), диоксан, толуол, метиленхлорид или эфир, с предпочтительными ТГФ, эфиром или толуолом.

Температура реакции может быть в области от около -78^oC до около 40^oC и является предпочтительной от около -78^oC до около 0^oC.

Если реакцию между соединениями формулы V и VI проводят в присутствии натрий или калий (C₁-С₅)алкоксида, то предпочтительно используют толуол, ДМФА, ТГФ или метиленхлорид в качестве растворителя, с (C₁-С₄)спиртом или без него, и реакцию проводят при температуре от около -40^oC до 80^oC, более предпочтительно от около 0^oC до около комнатной температуры.

Подвергая соединение формулы VII, полученные таким образом, реакции элиминирования, получают соответствующее соединение формулы IВ.

Элиминирование обычно проводят взаимодействием соединения формулы VII, в присутствии основания, с реагентом, способным образовывать удаляемую группу при взаимодействии с гидрокси группой формулы VII.

Соответствующие реагенты включают уксусный ангидрид, R⁷S0₂Cl, R⁷COCl, R⁷OCOCl и R⁷NCO, где R⁷ выбран из (C₁- С₄)алкила или фенила, необязательно замещенного (C₁- С₆)алкилом, (C₁-С₄)алкокси или нитро.

Примеры соответствующих оснований представляют триэтиламин, диизопропилэтиламин, диазобициклоундекан (ДБУ) и диазабициклононан. Растворитель может быть любым инертным реакционным растворителем (например, метиленхлорид, хлороформ, ТГФ или толуол).

Температура реакции может быть в области от около 0^oC до около 60^oC и, предпочтительно, от около 0^oC до около комнатной температуры.

Кроме того, соединения формулы IВ могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы VII с солью Burgess Inner. Соль Burgess Inner может быть получена из хлорсульфонилизоцианата, метанола и триэтиламина, как описано в J. Arner. Chem. Soc. 90, 4744 /1968/.

Вообще, эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком как ТГФ, эфир бензол, толуол или диоксан, предпочтительно, ТГФ, при температуре от около комнатной до температуры флегмы растворителя, предпочтительно, от около 50^oC до около 80^oC.

Соответствующее соединение формулы I-А' затем получают гидрированием соединения формулы I-В, полученного в вышеуказанной стадии.

Вообще гидрирование сопровождается использованием двуокиси платины или палладия на угле при давлении от около 0,2 кг/см² до около 0,35 кг/см².

Соответствующие инертные реакционные растворители включают ТГФ, метанол, этанол, этилацетат и их смеси. Предпочтительно растворитель представляет смесь этанола и ТГФ или смесь этанола и этилацетата.

Температура реакции может быть в области от около 0^oC до около 60^oC. Предпочтительно, температура представляет комнатную температуру.

Получение соединений, имеющих формулы I-С и I-Д иллюстрируется в схеме 3. Соединения формулы I-С представляют те соединения формулы I, где А представляет бензо, Y представляет NR⁶, R⁶ представляет водород, X представляет азот, R³ представляет водород и R² присоединяется к атому углерода, отмеченному звездочкой (*) в кольце В.

Соединения формулы I-Д представляют те соединения формулы I, где А представляет бензо, Y представляет NR⁶, R⁶ представляет значение, другое чем водород, X представляет азот, R³ представляет водород и R² присоединяется к атому углерода, отмеченному звездочкой (*) в кольце В.

Относительно схемы 3, реакцию соединения формулы IX с альдегидом формулы X с получением соединения формулы XI проводят, используя способ, предcтавленный в схеме 2 и описанный выше для реакции стадий Y _ YII _ I__ B _ I__A. Полученное соединение формулы XII затем подвергают циклизации в присутствии кислоты с получением соответствующего соединения формулы I-С.

Примеры кислоты, которые могут быть использованы, представляют уксусную кислоту, смесь уксусной кислоты и (C₁-C₄)спирта, хлористоводородную кислоту и эфир, насыщенный хлористым водородом.

Эту реакцию обычно проводят при температуре от около комнатной до около 120^oC. Температуры от около 60^oC до около 90^oC являются предпочтительными.

Группа R⁶ может быть присоединена к соединению формулы I-С для получения соответствующего соединения, имеющего формулу I-Д, взаимодействием соединения формулы I-С с соединением формулы R⁶L, где L представляет удаляемую группу.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от около -78^oC до около температуры флегмы растворителя.

Соответствующие основания включают гидрид натрия, литийдиизопропиламид, т-бутиллитий, т-бутоксид калия.

Соответствующие растворители включают ТГФ метиленхлорид, бензол, эфир, толуол или диоксан. Реакцию предпочтительно проводят в ТГФ в присутствии гидрида натрия при температуре от около 0^oC до около 30^oC.

Схема 4 иллюстрирует получение соединений формулы I, где Z представляет серу (далее это относится к соединениям формулы I-F), из соединений формулы I-Е.

Это превращение сопровождается взаимодействием соединения I-Е с реагентом Lawesson/2,4-бис/4-метоксифенил/-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисульфид/ или пентасульфида фосфора (P₂S₅). Типично эту реакцию проводят в инертном реакционном растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, хлороформ или толуол при температурах от около комнатной температуры до около 120^oC. Предпочтительно реакцию проводят в ТГФ или толуоле при температуре от около 60^oC до около 80^oC.

Соединения формулы I, где R¹ представляет заместитель другой, чем бензил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где R¹ представляет бензил (далее это относится к соединениям формулы I-G ), как описано ниже и иллюстрируется схемой 5.

Сначала, соединение формулы I-G взаимодействует с хлорформатом формулы где R⁹ представляет СlСНСН₃, -СН₂СН₃ или -СН₂С₆Н₅. Предпочтительный реагент представляет 1-хлорэтилхлорформат (эфир хлормуравьиной кислоты).

Эту реакцию, которая дает соответствующее соединение формулы XIV, обычно проводят в инертном реакционном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, ТГФ или толуол, предпочтительно толуол, при температуре от около 60^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 80^oC до около 85^oC.

Нагревание соединения формулы XIV, полученного таким образом, в (C₁-С₄)спирте, предпочтительно метаноле или этаноле, дает соответствующее соединение формулы XV.

Температура реакции может быть в области от около 80^oC до около температуры флегмы растворителя и предпочтительно около температуры флегмы растворителя.

Соединение формулы XV, полученное в вышеуказанной стадии, затем алкилируют и таким образом превращают в соответствующее соединение формулы I взаимодействием его с соединением формулы R¹L, где L представляет удаляемую группу, в присутствии основания.

Примеры соответствующих живущих групп представляют хлор, бром, иод, мезилат, тозилат и трифлат (OTf). Соответствующие основания включают пиридин, триэтиламин, диметиламинопиридин и карбонат калия. Триэтиламин является предпочтительным.

Обычно алкилирование проводят в инертном реакционном растворителе, таком как метиленхлорид или ДМФА, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около комнатной температуры до около 60^oC.

В каждой приведенной выше реакции давление не является критическим. Подходящим является давление в области около 0,5 до 3 атм, и нормальное давление (обычно около 1 атм) является предпочтительным для удобства.

Для этих реакций, где предпочтительные температуры меняются в зависимости от реагирующих соединений, не установлено предпочтительной температуры.

Для таких реакций предпочтительные температуры для данных реагентов могут быть определены наблюдением за реакцией с использованием тонкослойной хроматографии.

Соединения изобретения могут быть введены пациенту различными способами, например, орально в виде капсул или таблеток, парентерально в виде стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме раствора.

Соединения изобретения в форме свободного основания могут быть включены в композицию и введены в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Дневная доза соединений изобретения обычно находится в области от около 1 до 300 мг/дн для взрослого человека и может быть введена одной дозой или несколькими дозами.

Для парентерального введения, когда соединения изобретения вводят в форме раствора или суспензии, они обычно присутствуют при концентрации по крайней мере 1 мас. и предпочтительно между 4-70 мас. (на полный вес раствора) of the unit). Парентеральная доза обычно находится между около 5 до 100 мг активного соединения/ий/.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены орально с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут быть заключены в желатиновые капсулы или сформованы в таблетки.

Такие препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения/ий/, но концентрация может меняться в зависимости от отдельной формы и может быть от 4 до 70 мас. (на полный вес препарата). Оральная доза типично содержит между 1,0 мг и 300 мг активного соединения.

Активность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы может быть определена рядом стандартных биологических или фармакологических тестов.

Одна из таких процедур для определения ингибирования холинэстеразы описана Ellmanet alb "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm, 1,88 /1961/.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Понятно, однако, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров.

Температуры плавления не поправлены. Спектры протонного магнитного резонанса (^IН-ЯМР) и С¹³ ядерного магнитного резонанса (С¹³ЯМР) были измерены для растворов в дейтерохлороформе (CDCl₃) и положение пиков выражается в частях на миллион (ppm) с использованием в качестве стандарта тетраметилсилана (TMS).

Формы пиков определяются следующим образом: с -синглет; d дублет; m - триплет; кв. квартет; м -мультиплет; ш широкий (см. табл.1).

Пример 1. 1-/2-/5-метил-бензотиенил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол.

Раствор 5-метил-бензотиофена (356 мг, 2,4 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают н-бутиллитием /н-BuLi/ при -10^oC и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

К реакционной смеси добавляют раствор 3-/4- /N-бензилпиперидинил/пропеналя /550 мг, 2,4 ммоль/ в 5 мл сухого ТГФ при комнатной температуре.

После перемешивания в течение 30 мин смесь гасят водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют с получением 750 мг /90%/ желаемого продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,3-2,1 /м, 7H/, 2,3-2,5 /м, 3Н/, 2,7-3,0 /м, 2Н/, 3,47 /с, 2Н/, 5,37 /д, 1Н/, 5,6-5,8 /м, 2Н/, 7,0-7,7 /м, 9Н/, м.д.

Соединения, указанные в названиях примеров 2-4, были получены способом, аналогичным тому, который описан в примере 1.

Пример 2. 1-/2-/6-метилбензотиенил//-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,3-2,0 /м, 7Н/, 2,4 /с, 3Н/, 2,8-2,95 /м, 2Н/, 3,45 /с, 2Н/, 5,35 /д, 1Н/, 5,6-5,8 /м, 2Н/, 7,0-7,6 /м, 9Н/, м.д.

Пример 3. 1-/2-/2,5-диметил-бензотиенил//-3- /1-/фенилметил/-4-пиперидинил-2-пропен-1-ол.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,35-2,0 /м, 7Н/, 2,3 /с, 3Н/, 2,5 /с, 3Н/, 2,8-2,9 /м, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 3,7-3,8 /м, IН/, 5,5-5,9 /м, 3Н/, 7,0-7,8 /м, 8Н/, м. д.

Пример 4. 1-/2-бензотиенил/-3-/1-/фенилметил /-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,3-2,0 /м, 7Н/, 2,7-2,9 /м, 2Н/, 3,45 /с, 2Н/, 5,4 /д, 1Н/, 5,6-5,8 /м, 2Н/, 7,1 /с, 1Н/, 7,2-7,3 /м, 7Н/, 7,65 /дд, 1Н/, 7,72 /дд, 1Н/ м.д.

Пример 5. 5-метил-бензотиен-2-ил-2-/1- /фенилметил/4-пиперидинил/винил кетон.

Раствор неочищенного 1-/2-/5-метил- бензотиенил//-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-2- пропен-1-ола /750 мг, 2,16 ммоль/ из примера 1, в 30 мл бензола обрабатывают двуокисью марганца /1,8 г, 20,7 ммоль/ и полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит (Celite). Фильтрат концентрируют досуха с получением 602 мг неочищенного коричневого полутвердого продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,4-1,9 /м, 4Н/, 2,0 /дт, 2Н/, 2,15-2,3 /м, 1Н/, 2,4 /с, 3Н/, 2,8-3,0 /м, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 6,8 /с, 0,4Н/, 6,85 /с, 0,6Н/, 7,0-7,18 /м, 1H/, 7,2-7,9 /м, 9Н/, м.д.

Указанные в названии примеров 6 и 7 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 5.

Пример 6. 2,5-диметил-бензотиен-2-ил-2-/1-/фенилметил/4-пиперидинил/винил кетон.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,5-2,0 /м, 4Н/, 2,1 /дт, 2Н/, 2,2-2,4 /м, 1Н/, 2,56 /с, 3Н/, 2,8 /с, 3Н/, 2,9-3,05 /м, 2Н/, 3,56 /с, 2Н/, 6,72 /с, 0,4H/, 6,8 /с, 0,6H/, 7,06 /д, 0,6H/, 7,1 /д, 4H/, 7,3-7,8 /м, 8Н/, м.д.

Пример 7. Бензотиен-2-ил-2-/1-/фенилметил/4- пиперидинил/винил кетон.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,4-1,9 /м, 4Н/, 1,95-2,1 /дт, 2Н/, 2,2-2,35 /м, 1H/, 2,8-3,0 /м, 2Н/, 3,54 /с, 2Н/, 6,86 /с, 0,4 H/, 6,9 /с, 0,6H/, 7,1 /д, 0,6H/, 7,15 /д, 0,4H/, 7,2-8,0 /м, 10H/, м.д.

Пример 8. 1-/5-метил-бензо[b]тиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил-1-пропанон.

Раствор неочищенного 5-метил-бензотиен-2-ил-2-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/винилкетона из примера 5 /600 мг, 1,6 ммоль/ в смеси этанола /20 мл/ и этилацетата /40 мл/ обрабатывают окисью платины /Pt0₂ 60мг/ и гидрируют при давлении 3,5 кг/см² в течение 2 ч.

(Тонкослойная хроматография указывает на то, что реакция не окончена). Добавляют дополнительно 45 мг PtO₂ и смесь гидрируют дополнительно 1 ч. Смесь фильтруют через Celite, и фильтрат концентрируют досуха и очищают хроматографией, используя хлороформ с 2% метанола в хлороформе в качестве элюэнта с получением 232 мг указанного в названии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,2-2,1 /м, 9Н/, 2,52 /с, 3H/, 2,9-3,0 /м, 2Н/, 3,05 /т, 2Н/, 3,52 /с, 2Н/, 7,2-7,4 /м, 6Н/, 7,7 /с, 1Н/, 7,75 /д, 1Н/, 7,9 /с, 1Н/ м.д.

Указанные в названии примеров 9-11 соединения были получены способом, аналогичным тому, который был описан в примере 8.

Пример 9. 1-/5-метил-бензо[b] тиен-2-ил-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил-1-пропанон.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,2-2,05 /м, 9Н/, 2,5 /с, 3Н/, 2,7-2,8 /м, 2Н/, 3,0 /т, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 7,2-7,4 /м, 6Н/, 7,65 /с, 1Н/, 7,8 /д, 1Н/, 7,9 /с, 1Н/ м.д.

Пример 10. 1-/3,5-диэтил-бензо[b]тиен-2-ил/- 3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил-1-пропанон.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,2-2,0 /м, 9Н/, 2,5 /с, 3Н/, 2,75 /с, 3Н/, 2,8-3,0 /м, 4Н/, 3,5 /с, 2Н/, 7,2-7,8 /м, 8Н/ м.д.

Пример 11. 1-/бензотиен-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,1-2,0 /м, 9Н/, 2,8-2,95 /м, 2Н/, 3,05 /т, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 7,2-7,5 /7Н/, 7,8-7,9 /м, 2Н/, 7,95 /с, 1Н/ м.д.

Пример 12. Бензофуран-2-ил-2-/1-/фенилметил/- 4-пиперидинил/винил кетон.

К раствору диизопропиламина /0,5 мл, 3,6 ммоль/ в 15 мл сухого ТГФ добавляют 2,5 М н-бутиллития /1,3 мл, 3,3 ммоль/ при -78^oC. После перемешивания при -78^oC в течение 20 мин добавляют раствор бензофуран-2-ил метилкетона /0,48 г, 3 ммоль/ в 3 мл сухого ТГФ при -78^oC и перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч.

Смесь гасят водой и рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют, получая 1,117 г продукта в виде масла. Масло растворяют в 15 мл метиленхлорида и обрабатывают мезилхлоридом /0,24 мл, 3 ммоль/ и триэтиламином /0,42 мл, 3 ммоль/ при комнатной температуре.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят водой и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат и концентрируют, получая 0,827 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюэнта хлороформ с 5% метанола в хлороформе, получая 430 мг небелых кристаллов. Т.пл. 186-188^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,8-3,0 /м, 7Н/, 3,1-3,4 /м, 2Н/, 4,0 /шр. с, 2Н/, 6,9 /с, 0,4H/, 6,96 /с, 0,6H/, 7,1 /д, 0,6H/, 7,15 /д, 0,4 H/, 7,2-7,7 /м, 10H/ м.д.

Пример 13. Бензофуран-2-ил-3-/1-/фенилметил/- 4-пиперидинил/пропанон.

Раствор бензофуран-2-ил 2-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/винилкетона /410 мг/ в смеси этанола /70 мл/ и этилацетата /40 мл/ обрабатывают оксидом платины /80 мг/ и гидрируют при 3,1 кг/см² в течение 1 ч.

Смесь фильтруют через Celite и фильтрат концентрируют досуха, получая небелое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата, получая 162 мг белых кристаллов.

Т.пл. 199-200^oC ¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,4-2,2 /м, 7Н/, 2,4-2,6 /м, 2Н/, 2,97 /т, 2Н/, 3,3-3,5 /м, 2Н/, 4,01 /ABq, 2Н/, 7,1-7,7 /м, 10Н/ м.д.

Пример 14. 1-/2-/N-фенилсульфонил-6-метил- индолил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил-2-пропен-1-ол.

Раствор N-фенилсульфонил-6-метилиндола /1,18 г, 4,34 ммоль/ в 30 мл сухого ТГФ охлаждают до -78^oC и обрабатывают 3,5 мл /5,2 ммоль/ 1,5 М литийдиизопропиламида в циклогексане при -78^oC.

После перемешивания при -78^oC в течение 1 ч раствор 3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-2- пропеналя /1,0 г, 4,36 ммоль/ в 5 мл сухого ТГФ добавляют при -78^oC и перемешивают при этой температуре в течение 40 мин.

Смесь гасят водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют, получая 2,23 г оранжевого масла. Масло очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюэнта 2% метанола в хлороформе, и получают 1,0 г указанного в названии соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,4-1,8 /м, 4H/, 1,9-2,1 /м, 3Н/, 2,45 /с, 3Н/, 2,85-2,95 /м, 2Н/, 3,3 /шир. с, 1H/, 3,5 /с, 2Н/, 5,6-5,9 /м, 3Н/, 6,55 /с, 1H/, 7,02 /дд, 1H/, 7,2-7,9 /м, 12Н/ м.д.

Пример 15. N-фенилсульфонил-6-метил-индол-2- ил-2-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/винилкетон.

Раствор 1-/2-/N-фенилсульфонил-6-метил- индолил//-3-/1-/фенилметил-4-пиперидинил-2-пропен-1-ола /1,2 г, 2,4 ммоль/ в 30 мл сухого метиленхлорида обрабатывают двуокисью марганца /MnO₂/ /1,0 г, 11,5 ммоль/.

Смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через Celite.

Фильтрат концентрируют, получая желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюэнта хлороформ с 2,5% метанола в хлороформе, получая 740 мг /выход 62%/ указанного в названии соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,4-1,8 /м, 4H/, 1,9-2,1 /м, 2Н/, 2,15-2,3 /м, 1H/, 2,5 /с, 3H/, 2,85-3,0 /м, 2H/, 3,5 /с, 2Н/, 6,55 /с, 0,45H/, 6,55 /с, 0,55H/, 6,9 /д, 0,55H/, 6,98 /д, 0,45H/, 7,0 /с, 1H/, 7,1 /д, 1H/, 7,25-7,55 /м, 9H/, 7,9-8,1 /м, 3H/ м.д.

Пример 16. 1-/1-фенилсульфонил-6-метил-индол- 2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил-1-пропанон.

Раствор N-фенилсульфонил-6-метил-индол-2-ил-2-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/винилкетона /360 мг, 7,2 ммоль/ в смеси ТГФ/этанол /25 мл/25мл/ обрабатывают пятиокисью платины /PtO₂/ /40 мг/ и гидрируют при 3б1 кг/см² в течение 75 мин.

Смесь фильтруют через целит Celite. Фильтрат концентрируют досуха, получая темное масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюэнта и получая 200 мг указанного в названии соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,2-1,75 /м, 7Н/, 1,8-2,0 /м, 2Н/, 2,5 /с, 3Н/, 2,8-3,0 /м, 4Н/, 3,5 /с, 2Н/, 7,0 /с, 1H/, 7,1 /д, 1H/, 7,2-8,0 /м, 12Н/ м.д.

Пример 17. 1-/6-метил-индол-2-ил/-3-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон.

Суспензию N-фенилсульфонил-6-метил-индол-2- ил-2-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/этилкетона /150 мг/ в 20 мл метанола обрабатывают 1,5 мл раствора 2N гидроокиси натрия /NaOH/, нагревают при кипячении с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 70 мин.

Смесь гасят водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют, получая 100 мг указанного в названии соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,2-1,8 /м, 7Н/, 1,8-2,0 /м, 2Н/, 2,42 /с, 3Н/, 2,8-3,0 /м, 4Н/, 3,5 /с, 2Н/, 6,95 /д, 1H/, 7,1 /с, 1H/, 7,2-7,35 /м, 6H/, 7,55 /д, 1H/ м.д.

Пример 18. 1-/2-бензотиазолил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол.

Раствор бензотиазола /0,243 г, 1,8 ммоль/ в 5 мл сухого ТГФ обрабатывают 1,5 М литийдиизопропиламида в циклогексане /1,45 мл/ при -78^oC и перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Раствор 3-/1-/фенилметил/-4- пиперидинил/пропеналя /452 мг, 1,97 ммоль/ в 3 мл сухого ТГФ добавляют при -78^oC и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин.

Смесь гасят водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют, получая желтое вязкое масло с количественным выходом.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,6-2,15 /м, 7Н/, 2,85-3,0 /м, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 5,5 /д, 1H/, 5,7-6,1 /м, 2Н/, 7,2-7,6 /м, 7Н/, 7,9 /д, 1H/, 8,0 /д, 1H/ м.д.

Пример 19. 2-/бензотиазолил-2-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/-винилкетон Раствор 1-/2-бензотиазолил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-2-проен-1-ола /654 мг, 1,8 ммоль/ в 25 мл метиленхлорида обрабатывают MnO₂ /0,782 г, 9 ммоль/ и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 3 ч смесь фильтруют через Celite и фильтрат концентрируют, получая 0,655 мг темного масла.

Масло очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюэнта 2% метанола в хлороформе, получая 0,487 г янтарного масла, которое становится твердым при стоянии в течение ночи.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,5-1,9 /м, 4Н/, 2,0-2,15 /м, 2Н/, 2,3-2,5 /м, 1H/, 3,5 /с, 2Н/, 7,2-7,6 /м, 9Н/, 8,0 /дд, 1H/, 8,2 /дд, 1H/ м.д.

Пример 20. 1-/бензотиазол-2-ил/-3-/1-/фенилметил/-4-пиперидинил/-1-пропанон.

Раствор 2-бензотиазолил-2-/1- /фенилметил/-4-пиперидинил/виниликетона /146 мг, 0,4 ммоль/ в смеси этилацетат/этанол /10 мл/10 мл/ обрабатывают PtO₂ /20 мг/ и гидрируют при 3,5 кг/см² в течение 3 ч.

Смесь фильтруют через Celite, и фильтрат концентрируют досуха, получая 0,154 г темного масла. Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюэнта хлороформ, и получают 37 мг указанного в названии соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР /CDCl₃/: 1,2-1,4 /м, 3Н/, 1,7-1,85 /м, 4Н/, 1,85-2,1 /м, 2Н/, 2,8-3,0 /м, 2Н/, 3,3 /дд, 2Н/, 3,5 /с, 2Н/, 7,2-7,4 /м, 5Н/, 7,45-7,65 /м, 2Н/, 7,95 /дд, 1H/, 8,2 /д, 1H/ м.д.

Пример 21. N-фенилсульфонил-5-нитроиндол Раствор 5-нитроиндола /1,62 г, 10 ммоль/ в 30 мл диметилформамида /ДМФА/ обрабатывают 60% гидридом натрия /0,44 г, 11 ммоль/ при комнатной температуре. Через 3 мин добавляют бензолсульфонилхлорид /1,766 г, 10 ммоль/.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывают 250 мл воды. Полученный осадок фильтруют, получают желтое твердое в