Производные пептида или их фармацевтически приемлемые соли

Производные пептида или их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Использование: в медицине, как соединения, обладающие антагонистической в отношении эндотелина активностью. Сущность изобретения: производные пептидов общей формулы I: AA¹ - AA² - AA³ - AA⁴ - AA⁵, где AA¹ = D или L -9H-тиоксантенглицин, D- или L -9H-ксантенглицин, D-5H-дибензо-(a,d)-циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5H-дибензо (a,d)циклогептен-5-ил) глицин или L- или D- -амино-10, 11-дигидро-5H-дибензо (a,d)циклогептен-5-уксусная кислота. AA² = Leu, Arg, Orn, Glu; AA³ = Asp, NMe Asp; AA⁴ = Ile, Phe: AA⁵ = Ile, N-MeIle; AA⁶ = Trp, NForTrp или их фармацевтически приемлемые соли. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные биологические свойства, более конкретно к производным пептида формулы (I): AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶ (I), где AA¹ группа D- или L-9Н-тиоксантенглицин, D- или L-9Н-ксантенглицин, D-5Н-дибензо(a, d)циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)(циклогептен-5-ил)глицин или L- или D--амино-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)циклогептен-5-уксусная кислота, при этом указанные аминокислоты могут иметь защитные группы; AA² лейцин, аргинин, орнитин или глутаминовая кислота; AA³ аспарагиновая кислота, N-метиласпарагиновая кислота; AA⁴ изолейцин, фенилаланин; AA⁵ изолейцин, N-метилизолейцин; AA⁶ триптофан, N-формилтриптофан или их фармацевтически приемлемым солям.

Новые производные пептида формулы (I) представляют собой антагонист эндотелина.

Специалисты исходят из того, что повышенный уровень эндотелина является также ответственным за ряд патофизиологических состояний, включающих заболевания, связанные с кардиоваскулярной системой, а также с различными метаболическими и эндокринологическими расстройствами. В качестве антагониста эндотелина соединения вышеприведенной формулы (I) годятся для лечения гипертензии, инфаркта миокарда, метаболических эндокринологических и неврологических расстройств, застойной сердечной недостаточности, эндотоксинового бактериально-токсического шока, субарахноидальной почечной недостаточности, преэклампсии, атериосклеротических расстройств, включая болезнь Рейно, рестеноза, ангины, рака, легочной гипертензии, ишемической болезни, нарушения желудочной слизистой оболочки, геморрагического шока и диабета.

Употребляемые для характеристики аминокислот условные сокращения ^* Ala Аланин Arg Аргинин Asn Аспарагин Asp Аспарагиновая кислота Cys Цистеин Glu Глутаминовая кислота Cln Глутамин Gly Глицин His Гистидин Ile Изолейцин Leu Лейцин Lys Лизин Met Метионин Phe Фенилананин Pro Пролин Ser Серин Thr Треонин Trp Триптофан Tyr Тирозин Val Валин ^* Если оптическая активность аминокислоты отлична от L (S), то перед аминокислотой или соответствующим сокращением проставляется указание на соответствующую конфигурацию [D(R) или DL(RD)] Употребляемые для характеристики модифицированных и нестандартных аминокислот условные сокращения ^* Bhg 10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d](циклогептен-5-ил)глицин или a-амино-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-уксусная кислота Bip (Парафенил)фениланалин Dip 3,3-Дифенилаланин 3Hyp 3-Оксипролин 4Hyp 4-Оксипролин N-MePhe N-метилфенилаланин N-MeAsp N-метиласпарагиновая кислота Nva Норвалин Nle Норлейцин Orn Орнитин Abu 2-Аминомасляная кислота Alg 2-Амино-4-пентеновая кислота (аллилглицин) Arg(NO₂) N^G-нитроаргинин Atm 2-Амино-3-(2-амино-5-тиазол)пропановая кислота Cpn 2-Амино-3-(2-циклопропан-пропионовая кислота (циклопропилаланин) Chx Циклогексилаланин (гексагидрофенилаланин) Emg 2-Амино-4,5(RS)-эпокси-4-пентеновая кислота His(Dnp) N^im-2,4-динитрофенилгистидин HomoGlu 2-Аминоадипиновая кислота HomoPhe 2-Амино-5-фенилпентановая кислота (гомофенилаланин) Met(O) Метионинсульфоксид Met(O₂) Метионинсульфон l-Nal 3-(1'-Нафтил)аланин 2-Nal 3-(2'-Нафтил)аланин Nia 2-Амино-3-цианопропановая кислота (цианоаланин) Pgl Фенилглицин Pgy 2-Аминопентановая кислота (пропилглицин) Pha 2-Амино-6-(1-пирроло)-гексановая кислота Pyr 2-Амино-3-(3-пиридил)-пропановая кислота (3-пиридилаланин) Tic 1,2,3,4-Тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота Tza 2-Амино-3-(4-тиазолил)-пропановая кислота Tyr(Ot-Bu) 0-трет.бутил-тирозин Tyr(OMe) O-метил-тирозин Tyr(ORt) O-этил-тирозин Trp(For) Nⁱⁿ-формил-триптофан Bheg 5Н-дибензо[a,d]циклогептенглицин Txg 9H-тиоксантенглицин ^* Если оптическая активность аминокислоты отлична от L (S), то перед аминокислотой или соответствующим сокращением проставляется указание на соответствующую конфигурацию [D(R) или DL(RS)] Употребляемые для характеристики защитных групп условные сокращения Aс Ацетил Ada 1-Адамантилусусная кислота Adoc Адамантилоксикарбонил Bzl Бензил MeBzl 4-Метилбензил Z Бензилоксикарбонил 2-Br-Z Орто-бромбензилоксикарбонил 2-CI-Z Орто-хлорбензилоксикарбонил Bom Бензилоксиметил Boc Трет.-бутилоксикарбонил TBS Трет.-бутилдиметилсилил Dnp 2,4-Динитрофенил For Формил Fmoc 9-Флуоренилметилоксикарбонил Tos 4-Толуолсульфонил (тозил) Trt Трифенилфенил (тритил) Ada 1-Адамантилуксусная кислота Bz Бензилкарбонил tBu Трет.-бутилоксикарбонил Cxl Циклогексилацетил Cxl(U) Циклогексилмочевина Et Пропионил Pya 3-Пиридилацетил Me(U) Метилмочевина.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) способны к образованию как фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, так и фармацевтически приемлемых солей с основаниями. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) включают соли с нетоксичными органическими кислотами такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, а также соли с нетоксичными органическими кислотами такими, как, например, алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновой кислоты, гидрокси-алканкарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Таким образом солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себецат, фумарат, малеат, соль миндальной кислоты, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, нитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотами такие, как, например, аргинат, глюконат, галактуронат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений общей формулы (I) получают за счет взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Пептид формулы (I) предпочтительно переводят в кислотную соль путем обработки водным раствором желаемой кислоты до достижения величины pH менее 4. Затем раствор можно пропускать через абсорбент марки С18, после чего интенсивно промывают водой, пептид элюируют с помощью полярного органического растворителя, такого как, например, метанол, ацетонитрил и их водной смеси, выделяют путем сгущения под пониженным давлением и лиофилизуют. Свободное основание можно получать за счет взаимодействия соли с основанием и последующего выделения свободного основания известными приемами. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли в части определенных физических свойств таких, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующее свободное основание.

Фармацевтически приемлемые соли с основанием проставляют собой соли с металлами или аминами, такими как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы и органические амины. В качестве пригодных в качестве катионов металлов можно назвать натрий, калий, магний, кальций. В качестве подходящих аминов можно назвать N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холил, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин.

Соли кислотных соединений вышеприведенной общей формулы (I) с основанием получаются путем контактирования свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания.

Пептид общей формулы (I) предпочтительно переводят в основную соль путем обработки водным раствором желаемого основания до pH среды более 9. Затем раствор можно пропускать через абсорбент марки С18, после чего интенсивно промывают водой, пептид элюируют с помощью полярного органического растворителя, такого как, например, метанол, ацетонитрил или их водные смеси, выделяют путем сгущения под пониженным давлением и лиофилизуют. Свободную можно снова получать за счет взаимодействия основной соли с кислотой и последующего выделения свободной кислоты известными приемами. Свободная кислота несколько отличается от соответствующей соли, в частности от определенных физических свойств, таких как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующая свободная кислота.

Некоторые соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.

Некоторые соединения вышеприведенной общей формулы (I) имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Предлагаемое изобретение включает в себя все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.

Из числа предпочтительных соединений можно назвать следующие пептиды: L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Pmoc-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Tip; Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Pmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp; Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp; Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp; Et-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Bz-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp; Pya-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Cxl-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ada-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Cxl (U)-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Me (U)-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; tBu-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; CF₃CO-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Et-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Bz-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Pya-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Cxl-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ada-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Cxl (U)-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Me (U)-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; tBu-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; CF₃CO-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp; Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями.

Как уже указывалось выше соединения формулы (I) представляют собой ценные антагонисты эндотелина, что подтверждается соответствующими опытами. Так, например, соединения формулы (I) исследовались в отношении способности к торможению связывания [¹²⁵I]-эндотелина-1(далее:[¹²⁵I]-ЭТ-1) с рецепторами, для чего применялись следующие методы.

Опыт А по выявлению способности к связыванию с рецептором эндотелина. Связывание [¹²⁵I]-ЭТ-1 на интактных клетках кролика Применяемые материалы: Клетки. Клетки представляют собой выделенные из сосудистой гладкой мышцы почечной артерии кролика клетки, которые выращивали в снабженной 48-и углублениями чашке диаметром 1 см² (конфлуэнтные клетки).

Пытательная среда. Применяли среду Dulbecco's Modified Eagles/Ham's F12, которая содержала 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота и антибиотики (пенициллин/-стрептомицин/фунгизон).

Буфер. В качестве буфера для осуществления опыта применяли среду 199, содержащую соли Хенка и 25 мМ буфера Hepes (марки Gibco 380-2350 AJ), 0,5% пенициллина/-стрептомицина/фунгизона и 1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота.

[¹²⁵I]-ЭТ-1. Меченый радиоактивным йодом эндотелин-1 фирмы Амершам применялся в конечной концентрации 20 000 отчетов в минуту/0,25 мл (25 пМ).

Осуществление опыта. К аспирируемой питательной среде добавляли 0,5 мл вышеуказанного теплого буфера и предварительно инкубировали в водяной бане с температурой 37^oC в течение 2 3 ч. Затем буфер удаляли, чашки размещали на льду и в каждое углубление подавали 150 мкл холодного буфера, после чего добавляли по 50 мл холодного [¹²⁵I]-ЭТ-1 и конкурирующего лиганда, (если возможно, то одновременно). Чашку помещали в водяную баню с температурой 37^oC примерно на два часа, при этом каждые 15 мин немного перемешивают. Радиоактивную инкубационную смесь удаляли и углубления промывали три раза холодным фосфатсодержащим солевым раствором, взятым в количестве по 1 мл. Добавляли 250 мл 0,25-молярной гидроокиси натрия, перемешивали в течение одного часа и полученные экстракты подавали в предназначенные для считывания g-лучей трубки с целью определения радиоактивности.

Опыт Б по определению связывания с рецептором эндотелина. Связывание [¹²⁵I]-ЭТ-1 на мозжечковых мембранах крыс.

Применяемые материалы: Буфер для ткани. Он состоял из 20 мМ гидрохлорида трис(оксиметил)аминометана (буфера тризма), 2 мМ натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 100 мкмоль фенилметилсульфонилфторида.

Получение препарата ткани. Один аликвот замороженных мозжечковых мембран крыс (2 мг протеина в 0,5 мл) размораживали, после чего 0,5 мл аликвота мембран добавляли к 4,5 мл холодного буфера для ткани и полученную смесь перемешивали со скоростью 7500 об. в мин в течение 10 с. Тканевую суспензию разбавляли в соотношении 1 100 (0,1 мл суспензии + 9,0 мл буфера для ткани), снова перемешивали с вышеуказанной скоростью и подавали на лед.

Буфер для разбавления. Применяли среду 199, содержащую соли Хенка, 25 мМ буфера Hepes и 1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота.

[¹²⁵I] -ЭТ-1. Применяли меченый радиоактивным йодом продукт фирмы Амершам. Аликвоты 210⁶ отсчетов в мин на 100 мл аликвота [¹²⁵I]-ЭТ-1 вместе с 5,2 мл буфера для разбавления, подавали на лед перед применением (конечная концентрация составляла 20 000 отчетов в мин на трубку, или 15 пмоль).

Проведение опыта. По 50 мкл холодного [¹²⁵I]-ЭТ-1 и конкурирующего лиганда подавали в трубки на льду. В каждую трубку подавали 120 мкл ткани и взбалтывали кратковременно. Затем трубки подавали на два часа в водяную баню с температурой 37^oC. В каждую трубку подавали 2,5 мл промывного буфера (50 мМ буфера тризма), фильтровали, трубки промывали дополнительными 2,5 мл промывного буфера и подавали на фильтр. Затем фильтры промывали дополнительными 2,5 мл холодного промывного буфера. Радиоактивность фильтров определяли при помощи g-счетчиков.

Достигаемое соединениями формулы (I) торможение ин витро стимулированного ЭТ-1 выделения арахидоновой кислоты (ВАК) на культивированных клетках из сосудистой гладкой мышцы кролика.

Антагонистическую активность определяли как выделение арахидоновой кислоты путем определения способности исследуемых соединений к уменьшению стимулированного ЭТ-1 выделения арахидоновой кислоты на культивированных клетках из сосудистой гладкой мышцы кролика. В качестве питательной среды применяли среду DME/F12, содержащую 0,5% эмбриональной телячьей сыворотки и 0,25 mCi/мл [³H]арахидоновой кислоты, продукта фирмы Амершам. Конфлуэнтные монослои культивированных клеток из сосудистой гладкой мышцы почечной артерии инкубировали в 0,5 мл питательной среды при температуре 37^oC в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода. Питательную среду аспирировали и клетки промывали фосфатсодержащим солевым буфером Хенка, содержащим 10 мМ буфера Hepes и 1 мг/мл свободного от жирной кислоты альбумина сыворотки крупного рогатого скота, и инкубировали в течение 5 мин в среде 1 мл вышеуказанного предварительно нагретого буфера для опыта. Полученный раствор аспирировали, после чего добавляли дополнительный 1 мл вышеуказанного предварительно нагретого буфера для опыта и далее инкубировали в течение дополнительных 5 мин. Аналогично осуществляли заключительную 5-минутную инкубацию. Те же самые операции повторяли с применением 10 мкл исследуемых соединений (1 нмоль 1 мкмоль) и 10 мкл ЭТ-1 (0,3 нмоль). При этом инкубацию продлевали на 30 мин. Полученный раствор собирали, добавляли 10 мкл сцинтилляционной жидкости и количество [³H]арахидоновой кислоты определяли при помощи сцинтилляционного счетчика.

Антагонизм ин витро стимулированной ЭТ-1 вазоконстрикции в бедренной артерии кролика и стимулированной сарафотоксином 6 вазоконстрикции в легочной артерии кролика.

Новозеландских кроликов-самцов умерщвляли путем цервикальной дислокации и обескровливали. Бедренную и легочную артерии выделяли, очищали от прилипшей ткани и разрезали на кольца диаметром 4 мм. Эндотелии денутировали путем помещения колец на гиподермальную пробирку (32 калибер для колец из бедренной артерии и 28 калибер для колец из легочной артерии, продукты фирмы Смоль Партс Инк, Майями, Флорида, США), после чего их незначительно перемещали по ней. Денутированные кольца размещали в 20 мл бани, содержащей бикарбонатный буфер Кребса состава: 118,2 мМ хлористого натрия, 24,8 мМ бикарбоната натрия, 4,6 мМ хлористого калия, 1,2 мМ сульфата магния в виде семигидрата, 1,2 дигидрогенфосфата калия, 1,2 дигидрата хлористого кальция, 0,026 мМ динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 10,0 мМ декстрозы, которую поддерживали при температуре 37^oC. Через бойню непрерывно пропускали кислород, содержащий 5% двуокиси углерода (pH 7,4). Оставшуюся нагрузку устанавливали соответственно на 3,0 г в случае бедренной артерии и 4,0 г в случае легочной артерии. Через 90 мин кольца исследовали на отсутствие функционального эндотелия, т.е. на отсутствие зависящей от эндотелия реакции релаксации на карбахол (1,0 мкмоль) в сокращенных норэпиэфрином (0,03 мкмоль) кольцах. С соблюдением 10-минутного интервала добавляли агонисты ЭТ-1 (в случае бедренной артерии) и сарафотоксин 6с (в случае легочной артерии). За 30 мин до добавления агониста добавляли антагонисты. Затем определяли антагонистическую активность путем измерения величины pA₂.

Исследуемые соединения и результаты вышеописанных опытов сведены в таблицу.

Описываемые соединения относятся к категории нетоксичных веществ.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный твердый или жидкий препарат, предназначенный для оральной или парентеральной дачи или для ингаляции.

Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, растворителя, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала. В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом. Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях с тем, чтобы получить таблетки желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат 5 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масла какао и т. п. вещества. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляют собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Все эти препараты также годятся для оральной дачи.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масла какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где его охлаждают.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентерального впрыскивания жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественная или синтетическая медь, смолы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкость непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты также могут содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п. вещества.

Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего отдельные дозировочные единицы, каждая из которых имеет подходящее содержание активного начала. Отдельные дозировочные единицы, такие как, например, таблетки, капсулы, порошки в оболочках или ампулах, могут быть также заключены в упаковки.

Количество активного начала в отдельной дозировочной единице может колебаться в широких пределах и составлять, например, 0,1 100 мг, предпочтительно 0,5 100 мг. Кроме того, препарат может также содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.

При применении в качестве антагониста эндотелина предлагаемые соединения сначала дают в дозах примерно 0,01 20 мг/кг в сутки. Предпочтительная дневная доза активного начала составляет примерно 0,01 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в зависимости от возраста и общего состояния пациента, серьезности заболеваний, апплицируемого соединения и т. п. обстоятельств. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая дневная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.

Общий метод получения соединения формулы (I). Соединения формулы (I) можно получать путем твердофазного синтеза пептидов при помощи подходящего реактора, например, реактора типа 430А фирмы Эпплайд Биосистемс, США, с применением активированных сложных эфиров или ангидридов защищенных трет.-бутилоксикарбонилом аминокислот на 4-(оксиметил)-фенил-ацетамидометильной смоле или метилбензгидриламиновой смоле. Кроме того, соединения формулы (I) можно также получать путем стандартного синтеза в растворе. Боковые аминокислотные цепи защищаются следующим образом: Bzl(Asp, Glu, Ser), 2-Cl-Z(Lys), 2-Br-Z-(Tyr), Bom(His), For(Trp) и MeBzl(Cys), 2-Br-Z(Tyr), Bom(His), For(Trp) и MeBzl(cys). 1,0 г каждой пептидной смолы расщепляют обработкой 9 мл фтористоводородной кислоты и 1 мл анизола или п-крезола в качестве акцептора при температуре 0^oC в течение 60 мин. Пептидную смолу промывают циклогексаном, последовательно экстрагируют 20%-ной водной уксусной кислотой и ледяной уксусной кислотой, сгущают под пониженным давлением и лиофилизуют. Содержащий For(Trp) пептид растворяют при температуре 0^oC, pH доводят до 12,5 добавлением 1-н. гидроокиси калия в течение двух минут, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, обессоливают и лиофилизуют. Сырой пептид очищают путем обратнофазной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке марки С18 размерами 2,2х25,0 см (скорость подачи: 15,0 мл/мин) с применением линейного градиента от 0,1% трифторуксусной кислоты в воде до 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле и лиофилизуют. Гомогенность и состав получаемого пептида анализируют стандартными методами, такими как, например, обратно-фазная высокопроизводительная жидкостная хроматография, капиллярный электрофорез, тонкослойная хроматография, протонная ядерно-магнитная резонансная спектрометрия и масс-спектрометрия с использованием бомбардировки быстрыми атомами.

Пример 1. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.

Линейный гексапептид получают путем стандартного твердофазного синтеза пептидов с применением трет. -бутилоксикарбонильных и бензильных защитных групп (Стьюарт И.М. и Яанг И.Д. Solid Phase Peptide Synthesis, Пирс Кемикель Ко. Рокфорд, штат Иллинойс, США, 1984). Все защищенные аминокислоты и реагенты представляют собой торговые продукты за исключением пептида N-a-Boc-DL-Bhg, которые далее не очищаются. Защищенную пептидную смолу получают в реакторе типа "Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizer" с соблюдением режима, предусмотренного для осуществления реакции сочетания в присутствии дициклогексилкарбодиимида (стандартный метод 1.0, версия 1.40). Исходя из 0,710 г (0,70 мэкв/г) N-a-Boc-Trp на 4-(оксиметил)-фенилацетамидометильной смоле (0,497 мэкв/г Boc-Trp(For)), защищенный пептид получают путем последовательного сочетания со следующими аминокислотами (в порядке добавления): N-a-Boc-Ile0,5H₂O, N-Boc-Ile0,5H₂O, N-a-Boc-Asp(Bzl), N-a-Boc-LeuH₂O и N-a-Boc-DL-Bhg. Типичный режим сочетания с отдельным аминокислотным остатком заключается в следующем (согласно справочнику ABI): 1) 33%-ная трифторуксусная кислота в дихлорметане в течение 80 с; 2) 50%-ная трифторуксусная кислота в дихлорметана в течение 18,5 мин; 3) трехкратная промывка дихлорметаном; 4) 10%-ный N,N'-диизопропилэтиламин в диметилформамиде в течение 1 мин; 5) 10%-ный N,N'-диизопропилэтиламин в диметилформамиде в течение 1 мин; 6) пятикратная промывка диметилформамидом; 7) осуществление сочетания; 8) пятикратная промывка дихлорметаном.

После завершения сочетания N-a-Boc-DL-Bhg защитную трет.-бутилоксикарбонильную группу снимают вместе с концевой аминогруппой. Получаемый пептид отделяют от твердого носителя и защитную группу карбоксилата аспарагиновой кислоты снимают путем обработки 9,0 мл безводного фтористого водорода, 0,5 мл анизола и 0,5 диметилсульфида при температуре 0^oC в течение 60 мин. После удаления фтористого водорода в потоке азота получаемую смолу три раза промывают диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 30 мл, и последовательно экстрагируют три раза 20%-ной уксусной кислотой в воде, взятой в количестве 30 мл, и два раза ледяной уксусной кислотой, взятой в количестве по 30 мл. Водные экстракты объединяют, сгущают под пониженным давлением и лиофилизуют. Получают 360 мг сырого пептида, который растворяют в 4,0 мл смеси 50%-ной трифторуксусной кислоты и воды, фильтруют и подвергают хроматографии на имеющей размеры 2,2х25,0 см колонки марки Выдак 218ТП 1022 в следующих условиях: скорость подачи 15,0 мл/мин, элюент А 0,1%-ная трифторуксусная кислота в воде, элюент Б 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент 0% Б в течение 10 мин, 10- 40% Б в течение 120 мин. Две отдельные фракции собирают и на основании анализа высокопроизводительной жидкостной хроматографии объединяют. Объединенные фракции отдельно сгущают под пониженным давлением, разбавляют 50 мл воды и лиофилизуют. Получают 40,0 мг рацемата, который разделяют на два диастереомера (изомеры А и Б) в указанных условиях (время удерживания: изомер А 15,63 мин; изомер Б 16,79 мин). Позднее стекающие пиковые фракции (изомер Б) повторно очищают в тех же условиях с соблюдением градиента 30 50% элюента Б в течение 120 мин при скорости подачи 15 мл/мин. 20 мг изомера Б подвергают ацетилированию в 90%-ной уксусной кислоте с последующим добавлением 5 мл уксусного ангидрида и перемешиванием в течение ночи. В результате упаривания и сушки получают Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp со степенью чистоты 99% (согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии на вышеупомянутой колонке при соблюдении следующих условий: скорость подачи 15,0 мл/мин, элюент А 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент 20 86% элюента Б в течение 22 мин). При этом время удерживания составляет 18,66 мин. Гомогенность и структура получаемого пептида подтверждены аналитической высокопроизводительной жидкостной хроматографией, а также анализом Н¹-ЯМР и масс-спектроскопией (бомбардировка быстрыми атомами): М+1 972,0, М Na⁺ 995,9.

Применяя подходящие аминокислоты, аналогично примеру 1 получают еще следующие соединения формулы (I): Пример 2. D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 907,4.

Пример 3. L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 907,4.

Пример 4. Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 950,0.

Пример 5. Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + Na 977,0.

Пример 6. Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 970,3.

Пример 7. Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 951,2.

Пример 8. Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + Na 988,8.

Пример 9. Динатриевая соль Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.

Насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде, разбавленный водой в соотношении 1 10, охлаждают до температуры 0^oC и в количестве 10 мл добавляют примерно к 50 мг пептида по примеру 1 при перемешивании, pH раствора составляет более 9. Через 10 мин раствор пропускают через абсорбент марки С18, промывают 300 мл воды, абсорбированный пептид элюируют 50 мл метанола, сгущают под пониженным давлением, повторно суспендируют в 50 мл воды и лиофилизуют. Указанные операции повторяют три раза. Получают вышеуказанную целевую соль следующей характеристики: масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М+1 950,4, М + Na 972,1, М + 2Na 994,3.

Пример 10. Boc-Bhg.

1,70 г (5,43 мМ) гидрохлорида 10,11-дигидро-5-Н-дибензо[a,d]-(циклогептен-5-ил)глицина суспендируют в 150 мл смеси диоксана и воды в соотношении 2 1 при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору добавляют 1,40 г (6,42 мМ) ди-трет.-бутилдикарбоната, после чего pH раствора доводят до более 9,0 с помощью 1-н.гидроокиси натрия и pH поддерживают между 9 и 10 добавлением аликвотных количеств 1-н.гидроокиси натрия до постоянства величины pH. Раствор сгущают под пониженным давлением примерно до 75 мл, добавляют 50 мл этилацетата и подкисляют до pH примерно 2,5 добавлением 10%-ной водной хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяют, последовательно промывают два раза 10%-ной водной хлористоводородной кислотой, взятой в количестве по 50 мл, два раза солевым раствором, взятым в количестве по 50 мл, и три раза водой, взятой в количестве по 50 мл, и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, сгущают под пониженным давлением и получаемое масло (1,82 г) перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гептана. Получаемое при этом твердое вещество характеризуют протонной ЯМР, масс-спектрометрией (с применением бомбардировки быстрыми атомами) [М + 1 368] и элементным анализом.

Пример 11. Ac-L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 936,6.

Пример 12. L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 936,6.

Пример 13. L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 913,1.

Пример 14. Ac-L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + Na 977,2.

Пример 15. D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 912,2.

Пример 15. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 994,6.

Пример 17. Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 964,0.

Пример 18. Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 950,4.

Пример 19. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + Na 1006,5.

Пример 20. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp(For); Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 1021,6.

Пример 21. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 963,6.

Формула изобретения

1. Производные пептида формулы АА¹ АА² АА³ АА⁴ АА⁵ - АА⁶, где АА¹ D- или L- 9H-тиоксантенглицин, D- или L-9H-ксантенглицин, D-5H-дибензо[a, d] циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] (циклогептен-5-ил)глицин или L- или D-- амино-10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d] циклогептен-5-уксусная кислота, при этом указанные аминокислоты могут иметь защитные группы; АА² лейцин, аргинин, орнитин или глутаминовая кислота; АА³ аспарагиновая кислота, N-метиласпарагиновая кислота; АА⁴ изолейцин или фенилаланин; АА⁵ изолейцин или N-метилизолейцин; АА⁶ триптофан или N-формилтриптофан, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные по п. 1, выбранные из группы, включающей: L-Bhg-Leu-Asp -Ile-Ile-Trp, D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bho-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp, и его динатриевую соль Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Тxg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp(For), Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp, где Bhg 10,11-дигидро-5H-дибензо[а,d]-(циклогептен-5-ил)глицин или L- или D-- амино-10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-уксусная кислота, Bheg 5H-дибензо[a,d]циклогептенглицин, Txg 9H-тиоксантенглицин, Oxn - 9H-ксантенглицин, Leu лейцин, Asp аспарагиновая кислота, Ile изолейцин, Trp триптофан, Glu глутаминовая кислота, Arg аргинин, Orn орнитин, Ac ацетил, Me метил, For формил.

РИСУНКИ