Производное 2-замещенного сахарина и фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторную активность против эластазы

Реферат

 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, проявляющих ингибиторную активность против эластазы. Сущность изобретения: производное 2-замещенного сахарина формулы I где L является -O-, -S-, -SO- или -SO2-; m и n независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или когда L является -O-, а n равно 1, то R1 представляет собой циклогептатриенон-2-ил, или когда L является -S-, а n равно 1, то R1 представляет собой цианогруппу или (низший алкокси)-тиокарбонил, или когда L является -SO2-, а n равно 1, то R1 представляет собой низший алкил или трифторметил; R2 представляет собой водород; R3 является водородом, первичным или вторичным низшим алкилом или низшим алкоксилом, R4 - водород или 1-3 различных заместителя, и фармацевтическая композиция на их основе. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 8 табл.

Изобретение связано с новыми производными 2-замещенного сахарина, которые ингибируют ферментативную активность протеолитических ферментов, с фармацевтическими композициями, содержащими эти производные, со способом использования их при лечении дегенеративных заболеваний и со способами получения этих производных.

При лечении заболеваний, связанных с перерождением тканей, таких как эмфизема, рематоидный артрит и панкреатит, при которых основной составной частью является протеолиз, используют ингибирование протеолитических ферментов нетоксичными реагентами. При биомедицинском исследовании широко применяются ингибиторы протеаз. Самым широко распространенным классом протеолитических ферментов являются серинпротеазы. Некоторые серинпротеазы исходя из специфичности их субстратов характеризуются как химотрипсинподобные или эластазаподобные. Химотрипсин или химотрипсинподобные ферменты обычно рвут пептидные связи в белках в том месте, где аминокислотный остаток на стороне карбонила обычно представляет собой Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или другой аминокислотный остаток, который содержит ароматические или большие алкильные боковые цепи. Эластаза или эластазаподобные ферменты обычно рвут пептидные связи в том месте, где аминокислотный остаток на карбонильной стороне связи обычно представляет собой Ala, Val, Ser, Leu или другие аналогичные, меньшие но размерам аминокислоты. Как химотрипсинподобные, так и эластазаподобные ферменты были обнаружены в лейкоцитах, клетках молочной железы и в соке поджелудочной железы высших организмов, и они выделяются многими видами бактерий, дрожжей и паразитов.

Известны несколько классов соединений, которые являются ингибиторами серинпротеазы. Например, в патенте США 4 659 855 (заявитель Powers) предложено использовать в качестве ингибиторов эластазы производные арилсульфонилфторида. Doherty и др. в патентах США 4 547 371 и 4 623 645 предлагают использование соответственно цефалоспоринсульфонов и цефалоспоринсульфоксидов, которые, как утверждается, являются сильнодействующими ингибиторами эластазы, пригодными для лечения воспалительных состояний, особенно артрита и эмфиземы.

Teshima и др.[J.Biol. Chem. 257 (9), 5085-5091 (1982)] сообщают результаты исследований по воздействию на серинпротеазы (эластазу лейкоцитов человека, эластазу поджелудочной железы свиньи, катепсин G и бычий химотрипсин A ) 4-нитрофениловых сложных эфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных-4Н-3,1-бензоксазин-4-онов, 2-замещенных-4-хиназолинонов и 2-замещенных-4-хлорхиназолинов.

Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) обсуждает кинетические подходы по изучению связывания ингибиторов макромолекулами, такими как ферменты, и методы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакции и концентрации связанного и несвязанного фермента.

Известно, что некоторые производные 2-замещенного сахарина обладают ингибирующей активностью относительно протеазаподобных ферментов. Например, в патенте США 4 195 023 Mulvey предлагает R1-2-R2CO-1,2-бензизотиазол-3-оны, в бензоидном кольце которых R1 представляет собой галоген, алкоксил, алкоксикарбонил, водород, алкиламино-, диалкиламино-, амино- или нитрогруппу, а R2 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклралкилом, галогенсодержащим фенилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом, и R1-2-A-CO-сахарины, где R1 имеет те же значения, что и заместители бензоидного кольца в 1,2-бензизотиазол-3-онах, а A представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторфенил, гетероарил или замещенный гетероарил. Сказано, что эти соединения обладают ингибирующей активностью относительно эластазы и могут быть пригодны для лечения эмфиземы.

В патенте США 4 276 298 Jones с сотрудниками предлагает 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где R представляет собой фенил, замещенный фтором, двумя нитрогруппами, трифторметилом, цианогруппой, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилом, карбоксилом, карбамоилом, алкилациламиногруппой, алкилсульфонилом, N,N-диалкилсульфамоилом, трифторметоксилом, трифторметилтиогруппой, трифторметилсульфонилом и трифторметилтионилом или R представляет собой пиридил, замещенный группами, указанными выше для фенила, или нитрогруппой. Сказано, что эти соединения обладают ингибирующей активностью относительно фермента протеазы, особенно ингибирующей активностью относительно эластазы, и они могут быть использованы при лечении эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

Powers [Biochem. 24, 2048-2058 (1985)] представил исследования по ингибированию четырех химотрипсинподобных ферментов, катепсина G, протеаз I и II клеток крысиных молочных желез, химазы кожи человека и химотрипсина A N-фуроилсахарином и N-(2,4-дицианофенил)сахарином.

Svotoda и др. [Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133-1139 (1986)] описывают получение 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилатов внутримолекулярной конденсацией Дикмана сложных эфиров 2Н-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксида.

Патент США 4 263 393 (заявитель Chen), патенты США 4 350 752 и 4 363 865 (заявитель Reczek и др.) и патент США 4 410 618 (заявители Vanmeter и др.) имеют отношение к фотографическим реагентам (Reczek 4 350 752 и патент Vanmeter и др.) фотографическим красителям (Reczek 4 363 865) и фотографическим элементам и пленочным установкам (Chen). Они предлагают различные 2-замещенные сахарины, пригодные для таких использований, например, 2-ароилметилсахарины (описанные Chen), фотографические реагенты, связанные с имидометильной блокирующей группой через гетероатом (описанные в патенте Reczek 4 350 752), диффундирующие в носителе фотографические красители, связанные с атомом азота имида через 1,1-алкиленовую группу (описанные Reczek в патенте 4363865), и N-ацилметилимиды, описанные в качестве защищенных фотографических реагентов, которые включают в себя остаток органического фотографического реагента, содержащий гетероатом, через который он связан с блокирующей группой (патент Vanmeter), Reczek в патенте 4 350 752, в частности, указал как соединение 28 разновидности 2-(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)сахарина, а Vanmeter, в частности, предложил ряд 2-(R1-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)сахаринов, замещенных по метиленовой функции ароилом или трет-бутилкарбонильной группой.

Freed в патенте США 3 314 960 предложил 2-(1,1,3-триоксо-1,2-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как утверждается, могут быть использованы в качестве седативных средств.

В японской патентной публикации 72/00419 описан ряд 2-RZ-сахаринов, которые, как заявлено, обладают сильной активностью против пирикуляриоза риса, бактерий, вызывающих завядание оболочки риса, гельминтоспоровой пятнистости листьев риса и бактериального заболевания, вызывающего завядание листьев риса, и в которых RZ представляет собой низший алкоксил, бутоксиэтоксил, этилтиоэтоксил, ди-(низший алкил)-аминоэтоксил, этилтиогруппу, 2-хлорэтоксил, 1-(2-пропенилокси)-группу, 1-(2-пропинилокси)-группу, 2-сахаринилметоксил, феноксигруппу (или феноксил, замещенный хлором, метилом, нитро- или метилтиогруппой), фенилтиогруппу, хлорфенилтиогруппу, бензилтиогруппу (или хлорбензилтиогруппу), ацетоксигруппу, дихлорацетоксигруппу, бензоилоксигруппу (или бензоилоксигруппу, замещенную хлором или нитрогруппой), ацетилтиогруппу, дихлорацетилоксигруппу, хлорбензоилтиогруппу, метил- или этилкарбамилоксигруппу, диметилкарбамилоксигруппу, фенилкарбамилоксигруппу, этилкарбамилтиогруппу, фенилкарбамилтиогруппу, диметилтиоилкарбамотиоилгруппу, этилтиотиоилтиогруппу, этоксикарбонилтиогруппу, этокситиоилтиогруппу и этилтиокарбонилтиогруппу.

В патенте Франции 1 451 417 предлагается 2-хлорметилсахарин в качестве промежуточного соединения при получении N-метилсахарин d,l-транс-хрисантемата, используемого в качестве инсектицида, а в патенте США 3 002 884 (заявитель Lo) описаны 2-хлор-, 2-бром- и 2-йодметилсахарины, используемые в качестве фунгицидных средств.

PCT заявка WO 90/13549 (заявители Dunlap и др.) описывает производные сахарина, используемые в качестве ингибиторов протеолитических ферментов и имеющие структурную формулу: где: L является -O, -S-, -SO- или -SO2-; m и n каждый независимо представляет 0 или 1; R1 представляет собой галоген, низший алканоил, 1-оксофеналенил, фенил [или фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксилом, нитрогруппой, аминогруппой /низший алкил]-аминогруппой или ди-(низший алкил)-аминогруппой (или гетероцикл, выбранный из 1Н-(5-тетразолила), 5-оксо-1-тетразолила, 5-тиокос-1-тетразолила (если R2, определенный ниже, не является фенилтиогруппой), пиримидинила, 2-бензоксазолила, 2-бензотиазолила, 2-фталимидила, 2(1,3,4-тиадиазолила) 5-(1,2,4-тиадиазолила), 5-тиоксо-3-(1,2,4-тиадиазолила), 4-(5-оксо, 1,3,4-тиадиазолила), 4-(5-тиокос-1,3,4-тиадиазолила), 3-(1,2,4-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила), 1-(1,2,3-триазолила), 2-имидазолила или 3-/1,2,4-триазоло-[4,3-а]-пиридинила, или такие гетероциклы, замещенные по любому доступному атому азота низшим алкилом, окси-(низшим алкилом), циклоалкилом, 2-, 3- или 4-пиридином, карбокси-(низшим алкилом), (низший алкокси)-карбонил-(низшим алкилом), аминокарбонил-(низшим алкилом), (низший алкил)-аминокарбонил(низшим алкилом), ди-(низший алкил)-аминокарбонил(низшим алкилом), амино-(низшим алкилом), (низший алкил)-амино-(низшим алкилом), ди-(низший алкил)-амино-(низшим алкилом), 4-морфолинил-(низшим алкилом), 1-пиперидинил-(низшим алкилом), 1-пирролидинил-(низшим алкилом) или фенилом [или фенилом, замещенным аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, (низший алкан)-амидогруппой, N-(низший алкил)-(низший алкан)-амидогруппой, карбокси-(низший алкан)-амидогруппой, карбоксилом, карбо-(низшим алкоксилом), низшим алкоксилом или галогеном] или такие гетероциклы, замещенные по любому доступному атому углерода нитрогруппой, низшим алкилом, аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, циклоалкил-аминогруппой, меркаптогруппой, (низший алкил)-тиогруппой, амино-(низший алкил)-тиогруппой, (низший алкил)-амино-(низший алкил)-тиогруппой, -ди-(низший алкил)-амино-(низший алкил)-тиогруппой, 4-морфолинил-(низший алкил)-тиогруппой, 1-пиперидинил-(низший алкил)-тиогруппой, 1-пирролидинил-(низший алкил)-тиогруппой, карбо-(низшим алкоксилом) или фенилом [или фенилом, замещенным амино-группой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, (низший алкан)-амидогруппой, N-(низший алкил)-(низший алкан)-амидогруппой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, или галогеном] R2 является водородом, карбо-(низшим алкоксилом), фенилом или фенилтиогруппой; R3 является водородом, галогеном, первичным или вторичным низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбо-(низшим алкоксилом), фенилом, фтор-(низшим алкилом), низшим алкенилом или цианогруппой; R4 представляет собой водород или 1-2 заместители, выбранные из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (низший алкан)-амидогруппы, фенил-(низший алкан)-амидогруппы, дифенил-(низший алкан)-амидогруппы, (низший алкил)-сульфониламиногруппы, полифтор-(низший алкил)-сульфониламиногруппы, аминосульфонила, низшего алкила, полигалоидированного низшего алкила, циклоалкила, полигалоидированного низшего алкоксила, гидроксила, низшего алкоксила, карбоксила, оксиметила, формила, аминометила, (низший алкил)-сульфонила, (полигалоидированный низший алкил)-сульфонила, (низший алкил)-сульфониламино-сульфонила и (низший алкокси)-поли-(низший алкилен)-оксигруппы; и где -chr2-группа всегда присоединена или к гетероатому фрагмента L, определенного выше, или она присоединена к гетероатому фрагмента R1, при условии, что (i) если m и n равны 0, а все R2, R3 и R4 представляют собой водород, то R1 не может быть галогеном; (ii) если m=0, n=1, L является -S-, а каждый из R2, R3 и R4 представляет собой водород, то R1 не может быть 1-фенил-1Н-(5-тетразолилом); (iii) если m=0, n=1, L является -O- или -S-, а все R2, R3 и R4 представляют собой водород, то R1 не может быть низшим алканоилом; (iv) если m= 0, n= 1, L является -O-, -S- или -SO-, а все R2, R3 и R4 представляют собой водород, или m=0, n=1, L является -S-, R2, и R4 представляют собой водород, а R3 является галогеном, или если m=0, n=1, L является -SO- или -SO2-, R2 представляет собой карбо-(низший алкоксил), а R3 и R4 оба являются водородом, то R1 не может быть фенилом или замещенным фенилом.

В настоящее время было найдено, что следующие новые 2-замещенные соединения формулы I также обладают ингибирующей активностью относительно протеазных ферментов и они могут быть использованы при лечении дегенеративных заболеваний.

В соединениях формулы I L представляет собой -O-, -S-, -SO- или -SO2-; m и n независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный 1-[4-(низший алкил)-пиперазин-1-ил]-карбонилом, 4-морфолинилсульфонилом, формилом, (низший алкокси)-карбонилом, 4-тиаморфолинилсульфонилом, или его S-диоксидом, окси-(низшим алкилом), галогенсодержащим низшим алкилом, 4-морфолинил-(низший алкил)-аминокарбонилом, 4-морфолинил-(низший алкокси)-карбонилом, 1-[4-(низший алкил)-пиперазин-1-ил-(сульфонилом, 4-морфолин-(низшим алкоксилом), ди-(низший алкил)-амино-(низший алкил)-аминосульфонилом или его N-(низший алкил)-производным, низший алкил)-сульфонилом, 4,5-дигидрооксазол-2-илом, (низший алкил)-тетразол-5-илом, 4-морфолинилкарбонилом, нитрофенилазогруппой, карбоксилом, или ди-(низший алкил)-фосфонилом, или представляет собой любую вышеуказанную группу в сочетании с замещением фенила галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксилом, нитрогруппой, аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой или ди-(низший алкил)-аминогруппой, как определено в опубликованной PCT заявке WO/13549, гетероцикл, выбранный из пирадазин-3-ила, 4-пирон-3-ила, хинолин-8-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, кумарин-7-ила, сахарин-6-ила, имидазол-1*-ила, 1,3,4-триазол-2-ила, тиазол-2-ила, 2-тиокос-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,5-триадиазол-3-ила, 2-тиоксо-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-3-ила, 2-тиоксо-2,3-дигидро-1,3,4-триадиазол-5-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,4-триазин-5-ила, 5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ила, изоксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4-ила, пиридила, 1,1,3-триоксотетрагидро-1,2,5-триадиазол-2-ила, 6,7-дигидро-1Н-1,2,4-триазоло-[3,4-в] [1,3] триазин-3-ила, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила, 3-индолила, оксазол-2-ила, триазол-4-ила, 2,3-дигидро-2оксо-5-фенил-1,3,4-триадиазол-3-ила, 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ила, 6-оксо-1,2-дигидро-1,2, -4-триазин-1-ила, 1,2,3-триазин-1-ила и 1-индолила, или указанный гетероцикл, замещенный по любому доступному атому азота низшим алкилом, окси-(низшим алкилом), циклоалкилом, 2-, 3- или 4-пиридинилом, (низший алкокси)-карбонилом*/, (низший алкокси)-карбонил-(низшим алкилом), аминокарбонил-(низшим алкилом), (низший алкил)-аминокарбонил-(низшим алкилом), ди-(низший алкил)-амино-карбонил-(низшим алкилом), амино-(низшим алкилом), (низший алкил)-амино-(низшим алкилом), ди-(низший алкил-(амино-(низшим алкилом), 4-морфолинил-(низшим алкилом), 1-пиперидинил-(низшим алкилом), 1-пирролидинил-(низшим алкилом), или фенилом [или фенилом, замещенным аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, (низший алкан)-амидогруппой, N-(низший алкил)-(низший алкан)-амидогруппой, карбокси-(низший алкан)-амидогруппой, карбоксилом, (низший алкокси)-карбонилом, низшим алкоксилом или галогеном] или указанный гетероцикл, замещенный по любому доступному атому углерода нитрогруппой, низшим алкилом, аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, циклоалкиламиногруппой, меркаптогруппой, (низший алкил)-тио-группой, амино-(низший алкил)-тиогруппой, (низший алкил)-амино-(низший алкил)-тиогруппой, ди-(низший алкил)-амино-(низший алкил)-тиогруппой, 4-морфолинил-(низший алкил)-тиогруппой, 1-пиперидинил-(низший алкил)-тиогруппой, 1-пирролидинил-(низший алкил)-тиогруппой) (низший алкокси)-карбонилом, ди-(низший алкил)-амино-(низшим алкилом), 4-морфолинил-(низший алкил)-аминогруппой, цианогруппой, 1-пиперидинил-(низшим алкилом), окси-(низшим алкилом), фенилсульфонилом, толуолсульфонилом, галогеном, три-(низший алкил)-силилом, карбоксилом или его солью с щелочным металлом, фурилом, трифторметилом, 2-бензотиазолилом, (низший алкил)-сульфонилом, аминокарбонилом, бензилом, 4-морфолинилом, пиридинилом, низшим алкоксилом, пиразинилом, (низший алкокси)-карбонил-(низшим алкилом, ди-(низший алкил)-амино-сульфонилом, 1-пиперидинилкарбонилом, бензилоксигруппой, гидроксилом, 4-морфолинил-(низшим алкилом, бензоилом или бензоилом, замещенным низшим, алкоксилом или галогеном, или фенилом [или фенилом, замещенным аминогруппой, (низший алкил)-аминогруппой, ди-(низший алкил)-аминогруппой, (низший алкан)-амидогруппой, N-(низший алкил)-(низший алкан)-амидогруппой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном, трифторметилом, (низший алкокси)-поли-(низшим алкоксилом), метилендиоксигруппой или (низший алкокси)-карбонилом] или гетероцикл, выбранный из 1Н-(5-тетразолила-),5-оксо-1-тетразолинила, 5-тиоксо-1-тетразолинила (если R2, определенный ниже, не является фенилтиогруппой), пиримидинила, 2-бензо-ксазолила, 2-бензотиазолила, 2-фталимидила, 2-(1,3,4-тиадиазолила), 5-(1,2,4-тиадиазолила), 5-тиоксо-3-(1,2)4-тиадиазолинила), 4-(5-оксо-1,3,4-тиадиазолинила), 4-(5-тиоксо-1,3,4-тиадиазолинила), 3-(1,2,4-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила), 1,2,3-триазол-1-ила, 2-имидазолила и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридинила, будучи замещенный по любому доступному атому углерода ди-(низший алкил)-амино-(низшим алкилом), 4-морфолинил-(низший алкил)-аминогруппой, цианогруппой, 1-пиперидинил-(низшим алкилом), окси-(низшим алкилом), фенилсульфонилом, толуолсульфонилом, галогеном, три-(низший алкил)-силилом, карбоксилом или его солью с щелочным металлом, фурилом, трифторметилом, 2-бензотиазолилом, (низший алкил)-сульфонилом, аминокарбонилом, бензилом, 4-морфолинилом, пиридинилом, низшим алкоксилом, пиразинилом, (низший алкокси)-карбонил-(низшим алкилом), ди-(низший алкил)-аминосульфонилом, 1-пиперидинилкарбонилом, бензилоксигруппой, гидроксилом, 4-морфолинил-(низшим алкилом), бензоилом или бензоилом, замещенным низшим алкоксилом или галогеном или фенилом, замещенным трифторметилом, (низший алкокси)-поли-(низшим алкоксилом), метилендиоксигруппой или (низший алкокси)-карбонилом, или, если R4 является карбокси-(низшим алкоксилом), (низший алкокси)-карбонил-(низшим алкоксилом) или ди-(низший алкил)-аминокарбонилоксигруппой, то гетероцикл представляет собой 1-фенил-тетразол-5-ил, или, если L является -O-, а n равно 1, то R1 представляет собой циклогептатриенон-2-ил; если L является -S-, а n равно 1, то R1 представляет собой цианогруппу или (низший алкокси)-тиокарбонил; или, если L является -SO2-, а n равно 1, то R1 представляет собой низший алкил или трифторметил; R2 является водородом, (низший алкокси)-карбонилом, фенилом или фенилтиогруппой; R3 является водородом, галогеном, первичным или вторичным низшим алкилом, низшим алкоксилом, (низший алкокси)-карбонилом, фенилом, фторсодержащим низшим алкилом, низшим алкенилом, цианогруппой или ди-(низший алкил)-аминогруппой; а R4 представляет собой водород или 1-3 заместителя, выбранные из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (низший алкан)-амидогруппы, фенил-(низший алкан)-амидогруппы, дифенил-(низший алкан)-амидогруппы, (низший алкил)-сульфонил-аминогруппы, полифтор-(низший алкил)-сульфониламиногруппы, аминосульфонила, низшего алкила, полигалоидированного низшего алкила, циклоалкила, полигалоидированного низшего алкоксила, гидроксила, низшего алкоксила, карбоксила, оксиметила, формила, аминометила, (низший алкил)-сульфонила, (полигалоидированный низший алкил)-сульфонила, (низший алкил)-сульфониламиносульфонила, (низший алкокси)-(низшего алкоксила) (низший алкокси)-поли-(низший алкилен)-оксигруппы, карбокси-(низшего алкоксила), (низший алкокси)-карбонил-(низшего алкоксила) или ди-(низший алкил)-аминокарбонилоксигруппы; при условии, что (1) когда n равно 0, то R1 может быть только гетероциклом, а chr2 может быть только связан с кольцевым атомом азота R1 и (2) когда m равно 0, n равно 1, L является -O-, -S- или -SO-, а R2, R3 и R4 все представляют собой водород, или когда m равно 0, n равно 1, L является -S-, R2 и R4 представляют собой водород, а R3 является галогеном, или когда m равно 0, n равно 1, L является -SO- или -SO2-, R2 представляет собой (низший алкокси)-карбонил, а R3 и R4 оба являются водородом, то тогда R1 не может быть замещенным фенилом.

Согласно изобретению предлагаются новые производные 2-замещенного сахарина формулы I, которые обладают ингибирующей активностью относительно протеазных ферментов и которые пригодны для лечения дегенеративных заболеваний.

С другой стороны, изобретение связано с композициями, используемыми для лечения дегенеративных заболеваний и содержащими фармацевтический носитель и новые производные 2-замещенного сахарина формулы I в количестве, эффективном для ингибирования протеолитических ферментов.

Дополнительным аспектом изобретения является предоставление способа применения указанных 2-замещенных сахаринов формулы I при получении лекарственного препарата, используемого для лечения дегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, и содержащего указанный 2-замещенный сахарин в количестве, эффективном для ингибирования протеолитических ферментов.

Предпочтительными соединениями формулы I, описанной выше, являются соединения формулы I, где m равно 0, R2 является водородом, R3 представляет собой водород, галоген, первичный или вторичный низший алкил или низший алкоксил, R4 представляет собой водород, гидроксил, низший алкоксил, (низший алкокси)-(низший алкоксил), (низший алкокси)-поли-(низший алкилен)-окси-группу, карбокси-(низший алкоксил) или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкоксил), а n равно 1, L является -O-, а R1 представляет собой фенил, замещенный 1-[4-(низший алкил)-пиперазин-1-ил] -карбонилом, 4-морфолинилсульфонилом, 4-тиаморфолинилсульфонилом или его S-диоксидом, 4-морфолинил-(низший алкил)-аминокарбонилом, 4-морфолинил(-низший алкокси)-карбонилом, 1-[4-(низший алкил)-пиперазин-1-ил] -сульфонилом, ди-(низший алкил)-амино-(низший алкил)-аминосульфонилом, и/или 4-морфолинилкарбонилом или 1,2,5-тиадиазол-З-ил или 1,2,5-тиодиазол-З-ил, замещенный 4-морфолинилом, или изоксазолил, замещенный (низший алкокси)-карбонилом; или n равно 1, L является -S-, а R1 представляет собой 1,3,4-оксадиазол-2-ил, замещенный по любому доступному атому углерода фурилом, бензилом, пиридинилом, пиразинилом или фенилом; или n равно 0, а R1 представляет собой 1,2,3-триазол-1-ил или 1,2,3-триазол-2-ил, замещенный по любому доступному атому углерода цианогруппой или (низший алкил)-сульфонилом.

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых L представляет собой -O- или -S-, m равно 0, равно 0 или 1, а R2 является водородом, особенно в которых R3 представляет собой водород, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, метоксил, этоксил, изопропоксил или фенил, и в которых R4 представляет собой водород, 7-хлор-5-нитрогруппу, 6-нитрогруппу, 5-аминогруппу, 5-ацетиоаминогруппу, 5-(3,3-дифенил-пропионамидо)-группу, 5-(1,1,3,3-тетраметилбутил), 6-гидроксил, 7-гидроксил, 5-метоксил, 6-метоксил, 7-метоксил, 5,6-диметоксил, 5,7-диметоксил, 6,7-диметоксил, 6[-(2-метоксиэтокси)этоксил] 7-[2-(2-метоксиэтокси)этоксил] 7-карбоксиметоксил, 7-(трет-бутоксикарбонил)метоксил, 7-диметиламинокарбонилоксигруппу, 6-пропил-7-метоксил, 5,7-диметокси-6-метил или 5-окси-6-метоксил.

Следует понимать, что соединения, имеющие общую структурную формулу I, в химической литературе обычно называют как 1,2-бензизотиазол-(2Н)-3-он,-1,1-диоксиды. Однако для краткости такие соединения называют производными сахарина, и в этом патенте при описании соединений изобретения и их биологических свойств используется эта терминология.

Используемые здесь термины "низший алкил", "низший алкоксил" и "низший алкал" обозначают одновалентные алифатические радикалы, включая радикалы с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Таким образом, алкильный (или алкановый) фрагмент таких групп включает в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-З-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-ментилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этил-бутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоктил и т.п. Низший алканоил содержит от 2 до 10 атомов углерода и является разветвленным или неразветвленным.

Используемый здесь термин "галоген" (или "гало") обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, которые могут быть замещены по любому углеродному атому кольца одной или несколькими низшими алкильными группами.

Используемый здесь термин "низший алкенил" означает одновалентные ненасыщенные радикалы, включая радикалы с разветвленной цепью, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, и, таким образом, эти радикалы включают в себя 1-(2-пропенил), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропенил), 1-(4-метил-2-пентенил), 4,4,6-триметил-2-гептенил и т.п.

Соединения изобретения ингибируют активность серинпротеаз, в частности эластазы лейкоцитов человека и химотрипсинподобных ферментов, и поэтому они полезны при лечении дегенеративных заболеваний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатит. Предполагается, что в ходе связывания и ингибирования активности протеолитического фермента соединения изобретения расщепляются по связи между функциями метилен (CHP2) и ZnR1 и что группа ZnR1 отделяется в виде аниона, который, таким образом, может характеризоваться как уходящая группа. Предполагается, что это расщепление будет облегчаться присутствием электронно-акцепторной группы, такой как цианогруппа, галоген, нитрогруппа, карбоксил, (низший алкокси)-карбонил, ацил, или фенилтиогруппа в R1 функциональности, тем самым увеличивая ее электроотрицательность, которая может быть выражена в виде значений рКа кислотного вида уходящей группы, которые идеально должны быть меньше 7. Особенно предпочтительной группой таких соединений являются соединения формулы I, в которых R3 не является водородом.

Другой аспект изобретения связан со способом получения указанных производных 2-сахарина, который включает в себя взаимодействие 2-галометилсахарина или с щелочной солью фрагмента LnR1, или с фрагментом LnR1 в присутствии акцептора кислоты.

Следующий аспект изобретения связан со способом получения указанных производных 2-сахарина, который включает в себя взаимодействие щелочной соли или таллиевой соли 2-незамещенного сахарина или с фрагментом гало-chr2-LnR1 с получением желаемого продукта, или с разновидностью 3-хлор-3-(фенилтио)-пропил-LnR1 с последующим окислением продукта надкислотой с получением 2[1-(фенилсульфинил)пропил-LnR1] сахарина, нагреванием последнего с получением 2-[1-(2-пропенил)-LnR1]сахарина.

Еще один аспект изобретения заключается в предоставлении способа получения 4-первичный- или вторичный-(низший алкил)-R4-2-незамещенных сахаринов, используемых в качестве промежуточных веществ при синтезе соответствующих производных 2-сахарина, который включает в себя взаимодействие 2-(первичный низший алкил)-N, N-ди-(низший алкил)-бензамида с (низший алкил) литием в инертном органическом растворителе; взаимодействие получающейся соли лития с (низший алкил/галогенидом; взаимодействие получающегося 2-первичный- или вторичный-(низший алкил)-R4-N,N-ди-(низший алкил)-бензамида с (низший алкил)-литием; взаимодействие получающейся соли лития с двуокисью серы с последующим взаимодействием в присутствии основания с гидроксиламиносульфокислотой; и нагревание продукта в кислотной среде.

Так, например, соединения формулы I, где m равно 0, R2 является водородом, а L представляет собой -O- или -S-, получают взаимодействием производного 2-галометилсахарина формулы I, где R1 является галогеном, R2 является водородом, m и n равны 0, R3 и R4 имеют значения, приведенные выше, с соответствующим фрагментом LnR1. Реакция может быть проведена или в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат щелочного металла, три-n(низший алкил)-амина, низшего алкоголята щелочного металла или таллия, или гидрида щелочного металла, или возможно использование щелочной соли фрагмента LnR1. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, например, в ацетоне, метилэтилкетоне (MEK), тетрагидрофуране (THF), диэтиловом эфире, диметилформамиде (DMF), хлористом метилене (MDC) или в низших спиртах, в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения используемого растворителя. Соответствующие соединения, в которых L является -SO- или -SO2-, получают окислением соответствующих соединений формулы I, в которых L является -S-, одним или двумя мольными эквивалентами, что подходит, надкислоты, такой как 3-хлорнадбензойная кислота.

С другой стороны, соединения формулы I, в которых m равно 0, могут быть получены взаимодействием соли сахарина и щелочного металла или таллия (полученной реакцией соответствующего 4-R3-R4-2-незамещенного сахарина с алкоголятом щелочного металла или с низшим алкоголятом таллия) с гало-chr2-LnR1 фрагментом, где R1, R2, R3, R4, L и n имеют значения, приведенные выше относительно формулы I. Соль таллия может быть использована, когда R2 имеет все вышеприведенные значения, однако соль щелочного металла может быть использована только тогда, когда R2 является водородом. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, например, в низшем спирте или диметилформамиде, при температурах в диапазоне от 20oC до температуры кипения используемого растворителя.

Соединения формулы I, где m равно 1, а R2 является водородом, получают взаимодействием соединения 3-(фенилтио)пропил-Ln-R1, полученного реакцией LnR1-пропилгалогенида с тиофеноксидом натрия в метилэтилкетоне (MEK), с N-хлорсукцинимидом с получением соединения вида 3-хлор-3-(фенилтио)пропил-LnR1. Реакция последнего с таллиевой солью соответствующего 4-R3-R4-сахарина и тех же самых условиях, что описаны выше при получении соединений формулы I из соли сахарина и гало-chr2-LnR1 фрагмента, приводит к образованию 2-[1-(фенилтио/пропил)-LnR1]сахарина. Окисление этого соединения до соответствующего 2-[1-(фенилсульфинил)пропил-LnR1] сахарина с последующим нагреванием продукта в алкиленгликолевом эфире, например, этиленгликольдиметиловом эфире, приводит к образованию соединений формулы I, где m равно 1, а R1 является водородом.

Соединения формулы I, в которых R1 представляет собой низший алканоил, R2 является водородом, L является -O-, m равно 0, n равно 1, а R3 и R4 имеют значения, приведенные выше, получают взаимодействием соответствующего 2-оксиметилсахарина с подходящим ангидридом кислоты в присутствии каталитических количеств минеральной кислоты или сильной органической кислоты, например, в присутствии серной кислоты или пара-толуолсульфокислоты.

Соединение формулы I, где n равно 0, а R1 представляет собой 1,2,3-триазол-1-ил, получают конденсацией соответствующего соединения формулы I, где R1 представляет собой галоген, с азидом щелочного металла и затем циклоприсоединением получающегося азида с соответствующим замещенным или незамещенным ацетиленом. Предпочтительным азидом щелочного металла является азид натрия. Конденсацию проводят с или без нагревания или охлаждения, предпочтительно при комнатной температуре, в инертном растворителе, например, бензоле, толуоле или диметилформамиде, возможно использование краун-эфира, например, 18-краун-6-эфира. Циклоприсоединение предпочтительно проводят при нагревании в том же инертном растворителе 2-галометилсахарины формулы I, где R1 является галогеном R2 является водородом, m и n равны 0, R3 и R4 имеют значения, приведенные выше относительно формулы I, и соответствующие 4-R3-R4-2-незамещенные сахарины, необходимые для получения соединений формулы I, где R1, L, m и n имеют другие значения, приведенные выше, получают по способам, описанным D'Alelio и др. [J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969)] и Saari и др. [Het. Chem. 23, 1253 (1986)] По способу, описанному Saari, метиловый эфир соответствующей антраниловой кислоты получают обычным способом из замещенной антраниловой кислоты и диазотированного сложного эфира. Затем соль диазония взаимодействует с двуокисью серы и хлористой медью с образованием хлористого сульфонила, который затем взаимодействует с концентрированной гидроокисью аммония с образованием производных замещенного сахарина формулы II. При реакции последних с формальдегидом в растворителе (низшем спирте) образуются 2-окси-метилсахарины формулы III, которые при реакции с тионилгалогенидом или тригалидом фосфора дают соответствующие производные 2-галометилсахарина. Этот метод можно проиллюстрировать следующим образом: где R3 и R4 имеют значения, приведенные выше, а X представляет собой галоген.

Галометилсахарины формулы I, где R1 является галогеном, R2 является водородом, m и n равны 0, а R3 и R4 имеют значения, приведенные выше относительно формулы I, могут быть также получены взаимодействием соответствующего 2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалогенидом в инертном органическом растворителе, например, в хлористом метилене, дихлорэтане (EDC) или четыреххлористом углероде, при температуре от 0 до 30oC.

Соединения формулы II, где R3 представляет собой или первичный, или вторичный низший алкил, которые используют в качестве промежуточных веществ при синтезе соединений формулы I, описанной выше, получают одним из двух методов. Соединения формулы II, где R3 является первичным низшим алкилом, получают взаимодействием 4-метил-R4-2-незамещенного сахарина с двумя мольными эквивалентами (низший алкил)-лития в инертном органическом растворителе, например; THF и взаимодействием получающейся соли лития с одним мольным эквивалентом галогенида низшего алкила, причем обе реакции проводят при температуре от -50 до -80oC.

Соединения формулы II, где R3 является или первичным, или вторичным низшим алкилом, получают реакцией 2-(первичный низший алкил)-R4-N,N-ди-(низший алкил)-бензамида с одним мольным эквивалентом (низший алкил)-лития в присутствии тетра-(низший алкил)-этилендиамина в инертном органическом растворителе, например, THF, и взаимодействием получающейся соли лития с одним мольным эквивалентом галогенида низшего алкила при температуре в диапазоне от -50 до -80oC. Получающийся 2-первичный- или вторичный-(низший алкил)-R4-N, N-ди-(низший алкил)-бензамид затем взаимодействует с одним мольным эквивалентом (низший алкил)-лития в присутствии тетра-(низший алкил)-этилендиамина в инертном органическом растворителе, например, THE, а получающаяся соль лития взаимодействует с двуокисью серы при температуре от -50 до -80oC с последующей реакцией полученного продукта с гидроксиламиносульфокислото