Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе

Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе

Реферат

 

Производные N-ацил-2,3 -бензодиазепина или их стереоизомеры или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе. Сущность изобретения: производные N-ацил-2,3 -бензодиазепина общей формулы I, указанной в описании, где R - C_1-6 алифатическая ацильная группа, незамещенная или многократно замещенная галоидом, C_1-5 алкилкарбамоил, бензоилрадикал или R отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь; R¹ - водород или R¹ отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь; R² - C_1-3 алкил; R³ - водород или C_1-4 алифатическая ацильная группа; R⁴ - водород, C_1-4 алифатическая ацильная группа, незамещенная или замещенная амино, ди C_1-4 алкиламино, пирролидино или многократно замещенная галоидом; пунктирные линии представляют двойную связь, возможно присутствующую в молекуле при условии, что когда оба радикала R³ и R⁴ представляют атом водорода, то двойная связь между N(3) и C(4) отсутствует. Соединения получают, например, путем ацилирования соответствующего N-незамещенного 2,3 -бензодиазепина. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 16 табл.

Изобретение относится к новым производным N-ацил-2,3-бензодиазепина общей формулы [I] в которой R это C_1-6 алифатическая ацильная группа, возможно замещенная метокси-, циано, карбоксильной, амино-, C_1-4-алкиламино, ди(C_1-4 алкил)амино-, пирролидино-, фталимидо- или фенильной группой, или одним или более галогеном(ами), или R это бензоил, циклопропанкарбонил, C_1-5-карбамоил или фенилкарбамоильная группа, или R отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R¹ представляет атом водорода или R¹ отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R² представляет C_1-3 алкил, или R¹ и R² вместе представляют метиленовую группу, а между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, R³ означает атом водорода или C_1-4-алифатическую ацильную группу, R⁴ представляет атом водорода, C_1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано-, карбоксильной, амино-, C_1-4-алкил-амино-, ди (C_1-4 алкил) амино-, пирролидино-, фталимидо или фенильной группой, или одним или более галогеном (ами), а также бензоил, пальмимитоил, циклопропанкарбонил, C_1-5 алкилкарбамоил или фенилкарбамоильную группу, а пунктирные линии представляют возможно присутствующие валентные связи, при условии, что, когда оба заместителя R³ и R⁴ представляют атомы водорода, между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, а также стереоизомеры этих соединений наряду с кислыми солями присоединения (в тех случаях, когда это возможно) и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

Соединения формулы (I), соответствующие настоящему изобретению, имеют ассиметрическую молекулярную структуру. Общая формула (I) относится ко всем возможным индивидуальным изомерам и их смесям.

Также в настоящем изобретении предлагается способ получения новых соединений общей формулы (I) и кислых солей присоединения на их основе.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы разработать новые соединения общей формулы (I), которые обладают значительной активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему (ЦНС), в частности, обладают способностью вызывать релаксацию мышц и/или противоконвульсивным действием. Единственное соединение, проявляющее такое действие, известно только среди 2,3- бензодиазепинов, а именно, это -1 -(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси -5Н-2,3-бензодиазепин (патент США N 4164740), также получено авторами настоящего изобретения. Однако в результате детального фармакологического скрининга было установлено, что вышеназванное соединение положительное в Ames-тесте, т.е. оно обладает мутагенным действием. Итак, конкретная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы новое производное бензодиазепина, которое бы сохраняло свои ценные свойства, связанные со способностью снимать мышечное напряжение и обладало противоконвульсивной активностью, но не обладало мутагенным действием.

Новые соединения общей формулы (I), в которой R, R¹, R², R³, R⁴ и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, и их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения полностью удовлетворяют этому требованию.

Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) получают путем: а) ацилирования соединения формулы (II) C_1-6 алифатической карбоновой кислотой, возможно замещенной метокси -, циано, карбоксильной, или фенильной группой или одним или более галогеном (ами), или бензойной кислотой, циклопропанокарбоновой кислотой или пальмитиновой кислотой или производными этих кислот, и, если в этом есть необходимость, реакции нового, полученного таким образом соединения общей формулы (I), в которой R⁴ означает C_1-6 алифатическую ацильную группу, замещенную галогеном, с C_1-4-алкиламином, ди-(C_1-4 алкил) амином или пирролидином с образованием соединений общей формулы (I), в которой R², R³ и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R⁴ представляет C_1-6-алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано-, карбоксильной, фенильной, C_1-4- алкиламино-, ди(C_1-4 алкил)амино- или пирролидиновой группой, или одним или более галогеном(ами), или представляет бензоил, циклопропанокарбонил или пальмитоил, R и R¹ отсутствуют, а между N(3) и C(4) атомами наличествует двойная связь, b) ацилирования соединения общей формулы (III) в которой R⁴ определен выше, C_1-6 алифатической карбоновой кислотой, возможно замещенной метокси-, циано-, карбоксильной или фенильной группой или одним или более атомами галогенов, или бензойной или циклопропанкарбоновой кислотой или реакционноспособными производными на их основе, и, если в этом есть необходимость, реакция нового соединения общей формулы (I), полученной таким образом, в которой R⁴ представляет C_1-6 алифатическую ацильную группу, замещенную галогеном, с C_1-4 алкиламином, ди (C_1-4 алкил) амином или пирролидином, приводящая к получению соединений общей формулы (I), в которой R¹, R², R³, R⁴ и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R - C_1-6 алифатическая ацильная группа, возможно замещенная метокси-, циано-, карбоксильной, фенильной, C_1-4 алкиламино-, ди(C_1-4 алкил) амино- или пирролидиновой группой или одним или более атомами галогенов, или бензоил или циклопропанкарбонил, и между N(3) и C(4) атомами отсутствует двойная связь, или с)ацилирования соединения формулы (II) N-фталоиламинокислотой общей формулой (VI) в которой R⁵ представляет атом водорода или C_1-4- алкильную группу и n равен 1 в случае -аминокислот, тогда же, когда R⁵ означает атом водорода, то n варьируется в пределах от 2 до 5, что имеет место в случае аминокислот, и если в этом есть необходимость, удаляют фталоильную группировку и получают соединения общей формулы (I), в которой R² и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, R³ означает атом водорода, R⁴ это C_1-6 алифатическая ацильная группа, замещенная амино- или фталимидной группой, оба R и R¹ отсутствуют, а двойная связь существует между N(3) и C(4) атомами, d) или ацилирования соединения общей формулы (III), в которой R⁴, определен выше, N фталоидаминокислотой общей формулой (VI) в которой R⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу и n равен 1 в случае a -аминокислот, тогда же, когда R⁵ представляет атом водорода, то n варьируется в пределах от 2 до 5, что имеет место в случае b- -аминокислот, и если в этом есть необходимость, удаляют фталоильную группировку и получают соединения общей формулы (I), в которой R¹, R² и пунктирные линии имеют значения, определенные выше, R³ означает атом водорода, R⁴ имеет значения, определенные выше, за исключением водорода, R представляет C_1-6 алифатическую ацильную группу, замещенную амино-, или фталимидной группой, а двойная связь между N(3) и С(4) атомами отсутствует, или e) реакции соединения формулы (II) с C_1-5 алкилизоцианатом или фенилизоцианатом, приводящей к получению соединений общей формулы (I), в которой R² и пунктирные линии имеют значения, обозначенные выше, R³ означает атом водорода, R⁴ представляет C_1-5 - алкилкарбамоил или фенилкарбамоил, R и R¹ отсутствуют, а между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, или f) при взаимодействии соединения общей формулы (III), в которой R⁴ определен выше, с C_1-5 алкил изоцианатом или фенил-изоцианатом, получают соединения общей формулы (I), в которой R¹, R² и пунктирные линии имеют значения, определенные выше, R³ означает водород, R⁴ имеет значения, определенные выше, за исключением водорода, R представляет C_1-5 алкилкарбамоил или фенилкарбамоильную группу, двойная связь между N(3) и C(4) атомами отсутствует, или g) селективным восстановлением нитросоединения формулы (IV) в новое соединение общей формулы (V) в которой R представляет водород, с последующим либо ацилированием полученного таким образом соединения формулы (V), с использованием описанных выше способов b), d) или f) и восстановлением нитрогруппы полученного таким образом нового соединения общей формулы (V), в которой R определен выше, в аминогруппу, либо восстановлением сначала нитрогруппы и затем ацилирования, соединения общей формулы (III), полученного таким образом, в котором R представляет атом водорода, с использованием одного из вышеперечисленных процессов b), d), f) или h) с получением соединений общей формулы (I), в которой R¹, R³ и R⁴ представляют атом водорода, R², R и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше и между N(3) и C(4) атомами двойная связь отсутствует, или i) ацилирование нового соединения общей формулы (I), в которой R, R¹, R² и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R³ и R⁴ представляют атомы водорода и нет двойной связи между N(3) и C(4) атомами, C_1-6 алифатической карбоновой кислотой, возможно замещенной метокси-, циано- или карбоксильной группой или одним или более атомами галогенов, или бензойной кислотой, или реакционноспособным производным на ее основе, с образованием соединений общей формулы (I), в которой R¹, R², R³ и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R и R⁴ представляют C_1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано- или карбоксильной группой, или одним или более атомами галогенов или бензоильную группу, а двойная связь между N(3) и C(4) атомами отсутствует, или взаимодействие нового соединения общей формулы (I), в которой R, R¹, R² и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R³ и R⁴ представляют атом водорода, а двойная связь между N(3) и C(4) атомами отсутствует, с C_1-5 алкилизоцианатом или фенилизоцианатом с образованием соединений общей формулы (I), в которой R¹, R² и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R представляет C_1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано- или карбоксильной группой, или одним или более атомами галогенов, или бензоил, R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет C_1-5 алкилкарбамоил или фенилкарбамоил, и двойная связь между N(3) и C(4) отсутствует, или j) ацилирование нового соединения общей формулы (I) в которой R¹, R² и пунктирные линии имеют смысл, обозначенный выше, R³ и R⁴ представляют атомы водорода, и двойная связь между N(3) и C(4) атомами отсутствует с N -фталоиламинокислотой общей формулы (VI), в которой R⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу и n равно 1, в том случае, когда это аминокислоты, в тех случаях, когда используются b- аминокислоты, то R⁵ означает атом водорода и множитель n варьируется от 2 до 5, и, если в этом есть необходимость, удаляют фталоильную группу и получают соединения общей формулы (I), в которой R¹, R² и пунктирные линии имеют смысл, определенный выше, R представляет C_1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано- или карбоксильной группой или одним или более атомами галогенов, или бензоил, R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет C_1-6 алифатическую ацильную группу, замещенную амино или фталимидной группой, и двойная связь между N(3) и C(4) атомами отсутствует, и, если в этом есть необходимость, переводят основание общей формулы (I), полученное по любому из вышеперечисленных процессов с a) по j), в кислую соль присоединения.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа настоящего изобретения ацилирование соединений общей формулы (I), (II), (III) и (V) может быть проведено предпочтительно с использованием подходящей карбоновой кислоты в присутствии дициклогексилкарбодиимида, в температурном интервале от 10 до 30^oC в течение 1 до 25 ч.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения соединения общей формулы (I), (II), (III) и (V) могут быть ацилированы в температурном интервале от 0 до 150^oC с использованием подходящего реакционноспособного ацильного производного, например, ангидрида карбоновой кислоты, смешанного ангидрида или хлорангидрида, в отсутствии или в растворителе, обычно используемом для таких способов ацилирования, например, в хлороформе или дихлорэтане, в отсутствии или в присутствии средства, связывающего кислоту, такого, как триэтиламин. Если дополнительное ацилирование осуществляется с использованием изоцианатов, то реакцию преимущественно проводят в диметилформамиде, бензоле или дихлорметане в температурном интервале от 15 до 100^oC в промежуток времени от 0,5 до 100 ч.

Селективнее восстановление соединения общей формулы (IV) в соединение общей формулы (V), в которой R представляет атом водорода может быть осуществлено с использованием неорганического или неорганического -органического комплексного соединения гидрида металла, предпочтительно с использованием борогидрида натрия, в растворителе или смеси растворителей, который имеет только низкую реакционную способность по отношению к комплексному соединению металлогидрида, используемому в реакции, или таковая способность отсутствует. В этих реакциях растворителем выбора является C_1-4 спирт или пиридин. (Подобное селективное восстановление описано в патентах США N 4423044 или 4835152).

Для восстановления нитрогруппы новых соединений общей формулы (V) в амино-группу используют гидразин или гидразин-гидрат, восстановление проводят в присутствии катализатора, такого как палладий, платина или никель Ренея в C_1-4 спирте, диоксане, тетрагидрофуране, бензоле, диметилформамиде, диметилацетамиде или смесях этих растворителей.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения восстановление может быть проведено в метаноле гидразином или гидразингидратом в присутствии катализатора-никеля Ренея в температурном интервале от 10 до 65^oC (патент США N 4614740), но, если в этом есть необходимость, восстановление и удаление защитной фталоильной группы, описанное в способе d) может быть проведено в одном и том же реакционном сосуде.

N-фталоидаминокислоты общей формулы (IV), содержащие хиральный атом углерода, где R⁵ означает C_1-4 алкильную группу и множитель n равен 1, могут быть получены из DL-L- и/или D-альфа -аминокислот.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения, которые содержат основную аминогруппу, в которой R³ и R⁴ представляют атом водорода или R и/или R⁴ представляет аминоацильную группу, могут быть превращены в кислые соли присоединения в соответствии с известными методами.

Получение соединений общей формулы (II), используемых в качестве исходных материалов в процессе настоящего изобретения, описано в патенте США N 4614740, соединений общей формулы (III), в которой R⁴, представляет атом водорода в патенте США N 4835152, а соединений общей формулы (IV) - опубликовано во Французской патентной заявке N 8509793. Соединения общей формулы (III), в которой R⁴, представляет различные ацильные группы, являются новыми соединениями. Способ их получения описан здесь далее до табл. 10, или они могут быть синтезированы описанными здесь методами. Получение новых исходных материалов общей формулы (V) описано в примерах. Производные ( a- )-аминокислот общей формулы (VI) получены в соответствии со способами, известными из литературных данных [J. Am. Chem. Soc. 35, 1133 (1913), 41, 845 (1919), Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40, 498, 2649 (1907), 46,1103, 3159 (1913), 47, 3166 (1914)] или согласно известным методам, использующим реакцию фталимида калия с нужной галоидкарбоновой кислотой.

Соединения общей формулы (I), полученные по способу настоящего изобретения, обладают активностью в отношении центральной нервной системы (ЦНС), включая антиконвульсивное действие, способствуют мышечной релаксации и оказывают нейропротекторное действие, что может быть подтверждено фармакологическими испытаниями.

В сравнительном исследовании 1-(4 -аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н -2,3-бензодиазепин (патент США N 4614740 далее именуемое "соединение прототипа"), имеющий подобную структуру и эффективность действия, как и соединения настоящего изобретения, использовался как соединение прототипа.

Как уже упоминалось во введении, это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами, но как доказано, является Ames-положительным. В отличие от него соединения настоящего изобретения являются Ames -отрицательными.

Фармакологическое действие этих соединений общей формулы (I) представлено в табл. 1-8.

Наркоз-потенциирующее действие на мышах Наркоз-потенциирующее действие было исследовано с использованием трех пероральных доз на 10 мышах. Значение ЕД₅₀ соответствует дозе, пролонгирующей длительность общего наркоза, вызванного введением внутривенно гексобарбитала в количестве 50 мг/кг, в два раза у 50% животных в сравнении с контрольной группой животных, которым давали только разбавитель. Значения ЕД₅₀ рассчитывались по методу Litchfield -Wilcoxon [J.Pharmacol Exp. Ther. 96, 99 (1949)] Результаты представлены в табл. 1.

Из данных, приведенных в табл.1 следует, что эффективность некоторых соединений совпадает или значительно превосходит эффективность соединения прототипа. Соединения примеров 15(16), 45, 60, 73, 98 относятся к соединениям, отличающимся особенно высокой эффективностью.

Противоконвульсивное действие на мышах Противоконвульсивное действие соединений измеряли, используя испытание электрошоком [Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)] кроме того, были использованы различные химические средства, такие как пентатетразол [Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther, 108, 168 (1953)] стрихнин [Roskovski: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75(1960)] бемегрид, никотин и 4 аминопиридин. Тестируемые соединения перорально тремя дозами вводили самцам мышей линии CFLP, каждая доза давалась 10 мышам.

Результаты представлены в табл. 2.

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что противоконвульсивное действие некоторых соединений (примеры 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 и 115) превосходит аналогичное действие соединения прототипа.

Миорелаксантная активность на мышах Определение миорелаксантной активности было проведено в двух испытаниях. В скрининговом испытании по Randall's [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163, (1960)] 10 мышам линии CFLP на дозу, внутрибрюшинно вводили 3 дозы соединения. Результаты приведены в табл. 3.

Для определения мышечного тонуса и координации движения был использован rotarod тест. [Dunham and Mija J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208, (1957)] Результаты, полученные с тремя выбранными соединениями высшей активности и с соединением прототипа, представлены в табл. 4.

Данные, приведенные в табл. 3 и 4 свидетельствуют о том, что некоторые соединения обладают сильной миорелаксантной активностью (соединения примеров 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 и 115).

Влияние на спинальную функцию Было определено влияние самых активных соединений (соединение примера 15 или 16) и соединения прототипа на спинальную функцию. В табл. 5 приведены результаты, свидетельствующие о влиянии на полисинаптические сгибательные рефлексы у кошек [Farkas and Karpati. Pharm. Res. Comm. 20, S1, 141 (1988)] Определение влияния вышеуказанных соединений на напряжения в спинальном корне у кошек было проведено на спинально иммобилизованных животных. [Farkas et al. Neuropharmacology 21. 161, (1989)] Результаты представлены в табл. 6.

Значения ЕД₅₀, ингибирующие моносинаптический рефлекс Соединение прототипа 2,20(1,02 -4,75)мг/кг, внутривенно.

Соединение N 15(16) 2,30(1,06 -5,01)мг/кг, внутривенно.

Значения ЕД₅₀, ингибирующие полисинаптический рефлекс Соединение прототипа: 0,60 ( 0,32 -1,13) мг/кг, внутривенно Соединение N 15(16) 0,73(0,39 -1,37) мг/кг, внутривенно.

Электрофизиологические испытания Данные по ингибирующему действию на участки напряжений, вызванные электростимуляцией in vitro срезов неокортекса у выживших крыс, суммированы в табл. 7 [Fletcher и др. Br. J. Pharmacology 95, 585 (1988)] He-NMDA (quisqualate) антагонистическое действие определили на срезах неокортекса крыс, используя метод Harrison и Simnionds [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1981)] Изменения напряжения постоянного тока на срезах неокортекса крыс, вызванные перфузией quisqualate ингибировались соединением прототипа в концентрационном интервале от 10 до 50 мкМ. При определенной концентрации соединение примера 15(16) в два раза активнее соединения прототипа при ингибировании ответа на двухминутную перфузию 10 mM quisqualate. Однако обе молекулы (оба соединения) оказываются не в состоянии воздействовать на реакцию, индуцируемую NMDA. Следовательно, соединение примера 15(16) можно рассматривать как не NMDA, но quisqualate типа селективный возбуждающий аминокислотный антагонист.

Острая токсичность на крысах Данные по острой токсичности на крысах суммированы в табл. 8.

^*При токсических уровнях дозы соединения вызывали дозозависимое снижение мышечного тонуса, атаксию, адинамию и потерю установочного рефлекса. Причиной смерти служила респираторная недостаточность, развивающаяся в течение 1-2 ч после в.б. введения и в течение 10-20 ч после перорального приема.

Основываясь на вышеприведенных результатах фармакологических исследований, можно сделать вывод о том, что соединения, соответствующие настоящему изобретению формулы (I), обладают значительным противоконвульсивным действием, миорелаксантной активностью и являются возбуждающими аминокислотными антагонистами (нейропротекторами). Таким образом, они полезны в качестве терапевтических средств при лечении эпилепсии, а также различных заболеваний, связанных со спазмами скелетной мускулатуры и церебральной ишемии ("удар").

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I) или фармацевтически приемлемым кислым солям присоединения на их основе в качестве активных ингредиентов, а также к способу получения этих композиций.

Для терапевтического использования, активные соединения согласно настоящему изобретению подходящим образом вводят в фармацевтические составы путем смешения с традиционно используемыми нетоксичными, инертными, твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или дополнительными материалами, полезными для энтерального или парентерального введения. В качестве носителей можно использовать, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк или растительные масла. В качестве добавок, например, могут быть использованы: консерванты и увлажнители, такие как эмульгаторы, диспергаторы и ароматизирующие средства, а также буферные растворы.

При использовании вышеупомянутых носителей и добавок активные ингредиенты изобретения могут быть внесены в обычные фармацевтические композиции, например, в твердые композиции (выпускаемые в виде таблеток, капсул, пилюль или суппозиториев) или жидкие композиции, такие как водные или масляные растворы, суспензии, эмульсии или сиропы), а также в виде растворов для инъекций, суспензий или эмульсий.

Для терапевтических целей ежедневная доза соединений настоящего изобретения обычно составляет от 0,2 до 1,5 мг/кг массы тела, эта доза, возможно разбивается на несколько приемов.

Основываясь на выше приведенных фактах, настоящее изобретение также обеспечивает: способ блокирования одного или более возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в такого рода лечении, фармацевтически эффективного количества соединений общей формулы (I), способ лечения эпилепсии у животных. Этот способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в такого рода лечении, противоэлептического количества соединения настоящего и соединения общей формулы (I), способ снятия спазм (судорог) скелетной мускулатуры у млекопитающих. Этот способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в такого рода лечении, миорелаксантного количества соединения общей формулы (I); способ лечения церебральной ишемии ("удара") у млекопитающих. Этот способ включает, нуждающимся в такого рода лечении, введение фармацевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Соединения, полученные по способу данного изобретения, идентифицированы методом элементного анализа, чистота этих соединений и их структура контролировалась и были подтверждены методами тонкослойной хроматографии, ИКС, ¹H-ЯМР, ¹³C-ЯМР и масс -спектрометрии.

Это изобретение детально проиллюстрировано следующими далее примерами, которые не носят ограничивающий характер.

Пример 1 1-(4-диацетиламино(-3-ацетил-4 -метилен-7,8-метилендиокси-4,5-дигидро-ЗН -2,3-бензодиазепин.

2,93 г (0,01 моля) 1-(4 -аминопропенил)-4-метил-7,8-метилендиокси -5Н-2,3-бензодиазепина кипятили с обратным холодильником с 20 мл уксусного ангидрида в течение 6 ч. Этот раствор упаривали при пониженном давлении, остаток собрали двумя порциями по 20 мл безводного этанола, полученный раствор вновь упарили, и полученный остаток массой 4,55 г пропустили через хроматографическую колонку (адсорбент кизельгур 60, элюент смесь этилацетата и бензола 4:1). Сырой продукт растерли с 20 мл изопропанола, в результате получили 1,44 г (34,4% ) нужного продукта, т.пл. 240-245^oC( слабое разложение), C₂₃H₂₁N₃O₅=419,445.

Пример 2 1-(4-формиламинофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин 3,0 г (10, 2 ммоля) 1-(4-аминофенил -4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3 -бензодиазепина растворили в 160 мл дихлорметана и сначала к раствору добавили 2,75 г (13,3 ммоля) дициклогексилкарбодиммида, затем 0,51 мл (13,3 ммоля) 100% муравьиной кислоты, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок N,N' -дициклогексилмочевины отфильтровали, фильтрат проэкстрагировали двумя порциями по 30 мл 10% водного раствора карбоната натрия, затем двумя порциями по 30 мл дистиллированной воды, органический слой высушили и упарили при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученный сырой продукт перекристаллизовали при пониженном давлении из 20 мл 50% этанола, в результате получили 2,93 г (83,3%) нужного продукта, т.пл. 152 -154^oC (незначительное разложение), C₈H₁₅N₃O₃=321,342.

Примеры с 3 до 7 Соединения примеров с 3 по 7 были получены по способу, описанному в примере 2.

Пример 3 1-(4-цианоацетиламинофенил)-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин. C₂₀H₁₆N₄O₃=360,380, т.пл. 241-243^oC (разл.).

Пример 4 1-(4-метоксиацетиламинофенил)-4 -метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-диазепин. C₂₀H₁₉N₃O₄=365,396, т.пл. 203-205^oC.

Пример 5 1-(4-валериламинофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин. C₂₂H₂₃N₃O₄=377,450, т.пл. 217-219^oC (разл.).

Пример 6 1-(4-фенилацетиламинофенил)-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин. C₂₅H₂₁N₃O₃=411,467, т.пл.245-247^oC (разл.).

Пример 7 1(4-циклопропанкарбониламинофенил) -4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3 -бензодиазепин. C₂₁H₁₉N₃O₃=361,407, т.пл. 260-262^oC (разл.).

Пример 8 1-(ацетиламинофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

10 г (34 ммоля) 1-(4-аминофенил)-4 -метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина перемешивали в течение 3 ч со 100 мл уксусного ангидрида. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промыли 5 х 10 мл безводного этилового спирта и высушили, в результате получили 9,2 г сырого продукта, т.пл. 252-254^oC (разл. ). Этот продукт обработали 45 мл горячего 99,5% этанола. После охлаждения кристаллы отфильтровывали, промыли 3 х 10 мл этанола и высушили, в результате получили 8,68 г, 76,1% нужного продукта, т.пл. 256- 258^oC (разл.), C₁₉H₁₇N₃O₃=335,369.

Пример 9 1-(4-пропиониламинофенил)-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин Это соединение было получено согласно процедуре, описанной в примере 8. C₂₀H₁₉N₃O₃ 349,396, т.пл. 228-230^oC (разл.).

Пример 10 1-(4-пивалоиламинофенил)-4-метил -7,8-метилендионси-5Н-2,3-бензодиазепин.

1,56 мл (11,2 ммоля) триэтиламина и 1,38 мл (11,2 ммоля) пивалоилхлорида добавили к раствору 3 г (10,2 ммоля) 1 -(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси -5Н-2,3-бензодиазепина в 160 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промыли 3 х 5 мл дихлорметана, затем 3 х 20 мл дистиллированной воды и высушили, в результате получили 1,59 г чистого продукта, т.пл. 225-227^oC (разл.). Другую порцию продукта выделили из органической фазы. Фильтрат проэкстрагировали 3 х 20 мл дистиллированной воды, затем 3 х 15 мл 4%-ным водным раствором гидроксида натрия, и в заключение 2 х 30 мл дистиллированной воды. Затем органический слой высушили и упарили при пониженном давлении. Кристаллический остаток объединили с полученными ранее 169 г продукта и суспендировали в 20 мл горячего этанола. Продукт отфильтровывали после охлаждения, промыли 3 х 3 мл этанола и высушили, в результате получили 3,38 г (87,8%) чистого продукта т.пл. 225-227^oC (разл.), C₂₂H₂₃N₃O₃ 377,450.

Пример 11 1-(4-бензоиламинофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин 1,0 мл (15 ммоля) бензоилхлорида и 2,1 мл (15 ммоля) триэтиламина добавили к раствору 4 г (13,6 ммоля)1-(4 -аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси -2,3-диазепина в дихлорметане и реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 24 ч. Раствор проэкстрагировали 3 х 30 мл дистиллированной воды, 3 х 20 мл 4% водного раствора гидроксида натрия и, в заключение, 2 х 30 мл дистиллированной воды. Органический слой высушили, упарили при пониженном давлении, затем кристаллический осадок обработали 20 мл горячего этанола, на следующий день его отфильтровали при 0-5^oC, промыли 3 х 3 мл этанола и высушили при 100^oC, в результате получили 3,85 г (71,3%) чистого нужного продукта, т.пл. 246 -247^oC (разл.), C₂₄H₁₉N₃O₃ 397,40.

Пример 12 1-(4-пальмитоиламинофенил)-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3- -бензодиазепин Следуя процедуре, описанной в примере 11, с перекристаллизацией сырого продукта из 50% этанола, получили чистый нужный продукт, т.пл. 138-140^oC, C₃₃H₄₅N₃O₃ 531,747.

Пример 13 1-(4-фенилкарбамоиламинофенил)-4 -метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3 - бензодиазепин.

0,22 мл (2,04 ммоля) фенилизоцианата добавили к раствору 0,50 г (1,7 ммоля) 1-(4-аминофенил)-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 4 мл диметилформамида и реакционную перемешивали при 25^oC в течение часа. Затем ее разбавили 20 мл диэтилового эфира и отфильтровали при 5^oC. Кристаллы промыли 2 х 25 мл диэтилового эфира и высушили при 60 100^oC. 0,70 г сырого продукта с т.пл. 239-240^oC (спекается при 180^oC) кипятили с обратным холодильником в 15 мл этанола, потом отфильтровывали после охлаждения, промыли 3 х 1 мл этанола и высушили при 100^oC, в результате получили 0,55 г нужного продукта (78,6%) т.пл. 240-241^oC (разл.), C₂₄H₂₀N₄O₃X 412,456.

Пример 14 1-[4-(4- карбоксибутириламино)фенил] -4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Раствор 0,50 г (1,7 ммоля) 1-(4 -аминофенил)-4-метил- 7,8-метилендиокси -5Н-2,3-бензодиазепина в 30 мл безводного дихлорметана перемешивали с 0,18 г (1, 87 ммоля) ангидрида глутаровой кислоты при 20-25^oC в течение 6 ч. На следующий день образовавшиеся кристаллы отфильтровывали при 0-5^oC, промыли 3 х 2 мл дихлорметана и высушили при 60-80^oC, в результате получили 0,60 г (87% ) чистого нужного продукта, т. пл. 225 -227^oC (разл.), C₂₂H₂₁N₃O₅S 407,434.

Пример 15 1(4-аминофенил)-3-ацетил-4-метил -7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

К раствору 3,58 г (12,1 ммоля) 1-(4 -аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н -2,3-бензодиазепина в 100 мл хлороформа в начале добавили к 1,68 мл (12,1 ммоля) триэтиламина, затем при постоянном охлаждении льдом и перемешивании добавили 1,15 мл (12,1 ммоля) уксусного ангидрида. Перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем раствор проэкстрагировали 3 х 100 мл дистиллированной воды, органический слой высушили и упаривали при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовали из 40 мл изопропанола, в результате получили 3,50 г (85,7%) нужного продукта, т.пл. 220 -222^oC. После повторной перекристаллизации, т.пл. достигла 223 -225^oC. C₁₉H₁₉N₃O₃ 373,385, гидрохлорид (C₁₉H₂₀N₃O₃)C 373,850, т.пл. 248-252^oC (разл).

Пример 16 1-(4-аминофенил)-3-ацетил-4-метил -7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепин.

К суспензии 1,91 г (5,37 ммоля) 1 -(4-нитрофенил)-3-ацетил-4-метил-7,8 -метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепина (продукт примера 27) в 40 мл метанола добавили около 0,2 г катализатора никель Ренея и 1,4 мл (28 ммоля) 100% гидразингидрата, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20-25^oC. Исходное нитропроизводное растворили в течение 10 -20 мин. После фильтрования фильтрат упарили при пониженном давлении, белый кристаллический остаток промыли 30 мл дистиллированной воды на фильтре, затем промыли 3 х 10 мл дистиллированной воды и высушили на 100^oC, в результате получили 1,50 г неочищенного продукта с т.пл. 218- 220^oC. Этот неочищенный продукт растворили в 12 мл горячего изопропанола. После охлаждения смесь отфильтровали при 5^oC, промыли 3 х 1 мл изопропанола и высушили при 100^oC, в результате получили 1,40 г (77, 35%) белого кристаллического порошка, т.пл. 221-223^oC. На основе проведенных анализов и данных спектров было установлено, что полученный продукт идентичен продукту примера 15, полученному другим способом.

Пример 17-25 Согласно способу, описанному в примере 16, были получены другие 1-(4 -аминофенил)-3-R-4-метил-7,8 -метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепины общей формулы (I). Сведения об этих продуктах представлены в табл. 9.

Новые нитросоединения общей формулы (V), в которой R=H или ацильная группа, используемые при получении продуктов примеров с 16 по 25 могут быть получены согласно способам, описанным в примерах с 26 по 36.

Пример 26 1-(4-нитрофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазелин.

К суспензии 5,0 г (15,5 ммоля) известного 1-(4-нитрофенил)-4-метил-7,8 -метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина (патент Франции N 8509793) в 380 мл этанола сначала добавили 22,5 мл (0,278 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты при постоянном перемешивании при атом за несколько минут образовался раствор, затем в течение 30 мин частями добавляли 11,5 г (0,3 моль) борогидрида натрия. Перемешивание продолжили еще 15 мин, затем образовавшийся осадок оранжевого цвета отфильтровали и на фильтре проэкстрагировали 4 х 30 мл хлороформа. Объединенный фильтрат упарили при пониженном давлении, кристаллический остаток перенесли на фильтр с 200 мл дистиллированной воды, затем промыли 3 х 20 мл дистиллированной воды и высушили при 80-100^oC, в результате получили 34,90 г (97,2%) нужного продукта, т.пл. 162-164^oC, C₁₇H₁₅N₃O₄ 325,331.

Пример 27 1-(4- нитрофенил)-3-ацетил-4-метил -7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепин.

2,0 г продукта примера 26 перемешали с 10 мл уксусного ангидрида при 25^oC, перемешивание длилось 3 ч, затем добавили 50 мл дистиллированной воды и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Образовавший