Разветвленные алкиламинопроизводные тиазола или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона, и алкиламино-производные тиазола в качестве промежуточных соединений

Разветвленные алкиламинопроизводные тиазола или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона, и алкиламино-производные тиазола в качестве промежуточных соединений

Реферат

 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, обладающих активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона. Сущность изобретения: разветвленные алкиламинопроизводные тиазола формулы I, где R₁ - нафтил или радикал формулы A₁, где X, Y, Z - водород, галоген, C₁-C₅-алкокси, C₁-C₅-алкил, гидрокси, нитро или трифторметил, R₂ - водород, галоген, C₁-C₅-алкил, гидроксиметил или формил, R₃ - C₁-C₅-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₂-C₆- алкенил, C₄-C₈-циклоалкилалкил или фенил, R₄ - водород, R₅ - C₁-C₅-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, возможно замещенный C₁-C₅- алкилом, C₄-C₈-циклоалкилалкил, C₂-C₆- алкенил или радикал формулы B, где P = 0, 1, 2 или 3; R₆ - возможно замещенный фенил, пиридил, имидазолил или C₃-C₈- циклоалкил, или тиенил, m, n - 0 или 1, или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой. Изобретение касается способов получения соединений формулы I, фармацевтической композиции на их основе, а также алкиламинопроизводных тиазола формулы IV, где R₁ - возможно замещенный галогенами фенил, - C₁-C₅-алкил, R₅ - C₁-C₅-алкил или C₃-C₈-циклоалкил, - фенил или пиридил, в качестве промежуточных соединений, участвующих в синтезе соединений формулы I. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 15 табл.

Настоящее изобретение относится к разветвленным алкиламинопроизводным тиазола, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Некоторые производные 2-амино-тиазола уже известны. В европейской заявке на патент ЕР-0462264 описываются производные 2-амино-тиазола, третичная аминогруппа которых в положении 2 включает 2 заместителя, содержащих каждый по крайней мере один гетероатом. Эти заместители представляют собой производные ароматических или алифатических аминов или производные кислот, кетонов, амидов или тиокетонов. Все эти соединения являются антагонистами ФАТ-acether и находят свое применение при лечении астмы, некоторых аллергических состояний или некоторых воспалительных состояний, заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертонии и различных почечных патологий или в качестве противозачаточных средств. В заявке на патент Великобритании N2022 285 описываются соединения, обладающие контролирующей иммунный ответ активностью и противовоспалительными свойствами. Речь идет о производных тиазола, замещенных в положении 2 вторичными аминогруппами.

Некоторые гетероциклические производные 2-ациламино-тиазола описаны в европейском патенте ЕР-0432040. Эти соединения являются антагонистами холецистокинина и гастрина. Также известны производные 2-амино-4,5-дифенил-тиазола, обладающие противовоспалительными свойствами (патент Японии N0175475). Также известны производные 2-амино-4-/4-оксифенил/-тиазола, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения производных 2,2-диарил-хромено-тиазола (европейский патент N0205069). Производные 2-/N-метил-N-бензил-амино)-тиазола также описаны в J. Chem. Soc. Perkin, Trans (1984), 2, с.147 153 и в J. Chem. Soc. Perkin, Trans (1983), 2, с.341 347.

В заявке на патент ЕР-N0283390 описываются и заявлены, среди прочих производных тиазола, производные 2-/N-алкил-N-пиридил-алкиламино/-тиазола формулы: Эти производные, аминогруппа которых в положении 2 замещена неразветвленным пиридил-алкильным радикалом, обладают фармакологически интересными свойствами и особенно проявляют активность, стимулирующую холинергическую центральную передачу. Следовательно, они могут быть использованы в качестве агонистов мускариновых рецепторов и находят свое применение при лечении расстройств памяти и старческого слабоумия.

Соединения настоящего изобретения отличаются от других производных 2-амино-тиазола, описанных в литературе, своими оригинальными структурами и своими новыми фармакологическими свойствами.

Речь идет о производных 2-амино-тиазола, аминогруппа которых в положении 2 представляет собой третичный амин, имеющий алкильный или аралкильный разветвленный заместитель.

Эта особенная структура придает продуктам изобретения очень интересные фармакологические свойства. В самом деле, соединения изобретения в очень незначительных концентрациях ниже 10 мкмоль смещают связь ¹²⁵I - CRF (¹²⁵I-кортиколиберин) специфических рецепторов, имеющихся в мембранах коры крысы. Соединения изобретения, следовательно, являются модуляторами эффектов фактора высвобождения кортикотропного гормона (CRF), нейропептида, который контролирует активность гипоталамо-надпочечниковой оси, и находят свое применение при лечении заболеваний, связанных со стрессом, и преимущественно при лечении патологий, связанных с CRF, таких, как, например, психиатрические нарушения, беспокойство, психическая анорексия или другие.

Предметом настоящего изобретения более конкретно являются разветвленные алкиламино-производные тиазола формулы (I): в которой: R₁ обозначает радикал формулы A₁ или радикал формулы A₂: (в которых X, Y, Z, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода, атом галогена, алкокси-радикал с 1 5 C-атомами, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, гидроксильный радикал, пиано-радикал, нитрорадикал, трифторметильный радикал или аралкильный радикал с 7 9 C-атомами); R₂ обозначает атом водорода, атом галогена, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, оксиметильный или формильный радикал; R₃ обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, алкенильный радикал с 2 6 C-атомами, циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, или фенильный радикал; R₄ обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1 5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 6 C-атомами, или циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, с линейной или разветвленной цепью; R₅ обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами; циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, в известных случаях замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами; циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь; алкенильный радикал с 2 6 C-атомами, или радикал формулы (В): (в которой "p" 0, 1, 2 или 3); R₆ обозначает фенильный радикал, пиридильный радикал, имидазолильный радикал, пирролильный радикал, тиенильный или фурильный радикал (в известных случаях замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкокси-радикалами с 1 5 C-атомами, алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, гидроксидами, цианогруппами, нитро-группами, трифтор-метильными радикалами, метилтио-радикалами или радикалами формулы (В)) или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случаях замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами; m, n, одинаковые или разные, обозначают каждый 0 или 1; их стереоизомеры и их соли присоединения неорганической или органической кислоты.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, в которой: R₁ обозначает радикал формулы A₁, R₂ обозначает атом галогена, или алкильный радикал с 1 5 C-атомами, R₃ обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами, циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, или алкенильный радикал с 2 -6 C-атомами, R₅ обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами; циклоалкильный радикал с 3 -8 C-атомами, в известных случаях замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами; или циклоалкилалкильный радикал с 4 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь, и R₄, R₆, m и n имеют указанное для формулы I значение, их стереоизомеры, также как их соли присоединения неорганической или органической кислоты.

Из них особенно предпочтительная группа соединений может быть представлена формулой I_A: в которой: Y и Z имеют то же самое значение, что и в формуле I, R₅ обозначает алкильный радикал с 1 -5 C-атомами или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случаях замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, или циклоалкилалкильный радикал с 4 - 8 C-атомами, имеющий линейную или разветвленную цепь; R₆ обозначает фенильный радикал или пиридильный радикал (в известных случаях замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкокси-радикалами с 1 5 C-атомами, алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, гидроксидами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными радикалами или метилтио-радикалами); имидазолильный радикал, в известных случаях замещенный алкильным радикалом с 1 5 C-атомами, или циклоалкильный радикал с 3 8 C-атомами, в известных случаях замещенный алкильными радикалами с 1 5 C-атомами, их стереоизомерами и их солями присоединения неорганической или органической кислоты.

Радикал -C₃H₇ формулы I_A обозначает н-пропильный радикал.

Под термином алкильный или алкенильный радикал понимают линейные или разветвленные радикалы.

Из предпочтительных соединений изобретения можно назвать следующие соединения: 4-/5-хлор-2-метоксифенил)-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол; 4-/4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил)-амино/-тиазол; 4-/2-хлор-4-метилфенил/-5-метил-2/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол; 4-/2-хлор-4-метоксифенил/-5-метил-2/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/тиазол; 5-бром-4-/2,4-дихлор-фенил/-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-пропил-2-ен-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/- амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ -метил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-1-этил/-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/1-/2-метил-пирид-4-ил/-1-этил/N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-/N-/1-имидазол-4-ил-1-этил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/1-пирид-4-ил-проп-1-ил/-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/2-метил-1-пирид-4-ил-проп-1-ил/-N-пропиламино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-/ a-циклопропил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a-циклопропил-4-метокси-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-тиен-2-ил/метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклопентил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопентил-пирид-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a /циклопропил-4-фтор-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/3-хлор-пирид-4-ил/циклопропил-метил-/N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-пропил-N-/a-пирид-4-ил-бензил/-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-имидазол-4-ил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2/N-/a-циклопропил-3-трифторметил-бензил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопентил-циклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил)-5-метил-2-/N-/циклопропил/1-метил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-/1-бензил-имидазол-4-ил/-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-2-ил/-метил/-N-пропил-амино-/тиазол; 4-/2-хлор-4-метил-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/циклопропил-пирид-З-ил/-N-пропил-амино/тиазол; 4-/2-хлор-4-метокси-фенил/-5-метил-2-/N-/дициклопропил-метил/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/ a -циклобутил-бензил-/-N-пропил-амино/-тиазол; 4-/2,4-дихлор-фенил/-5-метил-2-/N-/2,2-дициклопропил-1-этил/-N-пропил-амино/-тиазол.

Все эти соединения могут быть либо в форме свободного основания, либо в солевой форме.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что a -галоген /предпочтительно a-бром-/-карбонильное производное формулы II: в которой: R₁ имеет то же самое значение, что и в формуле I; R₂ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1 5 C-атомами и Гал обозначает атом галогена.

Либо вводят во взаимодействие с тиомочевиной формулы III: в которой: R₃, R₄, R₅, m и n имеют то же самое значение, что и в формуле I, и имеет то же самое значение, что и R₆, за исключением случаев, когда R₆ содержит реакционноспособные с атомами азота функции, тогда обозначает радикал, соответствующий R₆, в котором водород вышеуказанной реакционноспособной функции заменен защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде, для получения соединения формулы (I'): в которой: R₁, R₃, R₄, R₅, m и n имеют указанное для формулы I значение имеет значение, указанное для формулы II, и имеет значение, указанное для формулы III.

Либо вводят во взаимодействие с тиомочевиной формулы III_A: в которой: R₁, R₅, m и n имеют указанное для формулы I значение и имеет указанное для формулы III значение, для получения соединений формулы (IV): в которой: R₁, R₄, R₅, m и n имеют указанное для формулы I значение, имеет указанное для формулы II значение и имеет указанное для формулы III значение; которые вводят во взаимодействие с галогеном формулы V: Гал R₃, (V) в которой Гал обозначает атом галогена и R₃ имеет указанное для формулы I значение, для получения соединений формулы I'; и затем соединения формулы I', в которой: обозначает атом водорода; либо подвергают воздействию галогена для получения соединений формулы I, в которой R₂ обозначает атом галогена, которые затем, когда R₂ обозначает атом брома, могут быть подвергнуты воздействию другого галогена для получения соединений формулы I, в которой R₂ обозначает этот атом галогена; либо подвергают воздействию оксалилхлорида для получения соединений формулы I, в которой R₂ обозначает формильный радикал, которые затем могут быть подвергнуты восстановлению для получения соединений формулы I, в которой R₂ обозначает оксиметильный радикал, или соединения формулы I', в которой обозначает радикал R₆, содержащий фракционноспособные функции с атомами азота, имеющие защитную группу, подвергают кислотному гидролизу для получения соединений формулы I, в которой R₆ обозначает радикал, содержащий первичный или вторичный амин; и, в случае необходимости, соединения формулы I, затем разделяют на их возможно стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли органической или неорганической кислоты.

Промежуточные соединения формулы IV, пригодные для получения соединений формулы I, также составляют часть изобретения.

Производные формулы II могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы: либо воздействием брома в соответствующем органическом растворителе, таком как уксусная кислота, тетрахлорид углерода или диэтиловый эфир; либо воздействием четвертичных трибромидов аммония согласно способу, описанному в Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, с.1159-1160 и с.2667-2668; либо воздействием еще бромида меди-(II) в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа с диэтиловым эфиром (J. Org. Chem. (1964) 29, с. 3451-3461).

Кетоны формулы R₁-CO-CH₂- обычно представляют собой известные и имеющие в продаже продукты. Эти соединения могут быть получены путем реакции Фриделя-Крафтса, между соединением формулы R₁H и ацилгалогенидом формулы -CH₂-COГал, предпочтительно ацилгалогенидом формулы в присутствии кислоты Льюиса.

Соединения формулы II, в которой: R₁ обозначает радикал формулы A1, замещенный в положениях 2 и 4 атомом галогена, и обозначает метильный радикал, могут быть получены из галогенированных производных бензола и особенно из 1,3-дигалогенированных бензолов, с которыми вводят во взаимодействие 2-бром-пропионил-бромид в присутствии хлорида алюминия.

Соединения формулы III и формулы III_A получают из соединений формулы VI: в которой: имеет указанное для формулы I значение или обозначает атом водорода; имеет указанное для формулы III значение и W обозначает фенильный или трет.-бутильный радикал, либо путем кислотной обработки, используя предпочтительно соляную кислоту, либо путем обработки основанием, используя предпочтительно гидроксид натрия.

Когда W представляет собой фенильный радикал, то обработку неорганической кислотой предпочтительно используют, когда обозначает пиридильный радикал. Обработку основанием осуществляют тогда, когда R₅ обозначает циклоалкильную группу, например циклопропильную группу, и когда R₆ представляет собой имидазолильный радикал, замещенный на азоте защитной группой, устойчивой к гидролизу в щелочной среде.

Когда W обозначает трет.-бутильный радикал, то производные тиомочевины формул III и III_A получают из соединений формулы VI путем воздействия сильной кислоты, например концентрированной соляной кислоты, при температуре 10 -100^oC.

Соединения формулы VI получают путем введения во взаимодействие бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата с аминами формулы VII: в которой: R₄, R₅, m и n имеют указанное для формулы I значение; имеет указанное для формулы VI значение и имеет указанное для формулы III значение.

Амины формулы VII, когда речь идет о вторичных аминах, могут быть получены классическими методами. Согласно первому методу, осуществляют алкилирование соответствующего первичного амина формулы VII_A: путем воздействия алкилгалогена Гал-R₃ формулы V, предпочтительно при нагревании, в присутствии щелочной соли, в полярном органической растворителе, например в диметилформамиде.

Согласно другому методу алкилирования, амины формулы VII_A подвергают воздействию галоидангидрида или ангидрида кислоты в органическом растворителе, выбираемом среди галогенированных углеводородов, таком, как метиленхлорид, в присутствии акцептора протонов, предпочтительно триэтиламина. Получаемый за счет этой реакции амид затем восстанавливают гидридами (AlLiH₄ или другими) в органических растворителях типа простых эфиров.

Оба вышеуказанных метода предпочтительно используют для получения соединений формулы VII в виде чистых изомеров.

Другой способ получения соединений формулы VII заключается в конденсации первичного амина формулы R₃NH₂ с кетоном в дегидратирующей среде для получения соответствующего имина, который затем восстанавливают классическим образом путем воздействия металлического гидрида, предпочтительно боргидрида натрия, или водородом в присутствии соответствующего катализатора. Во время реакции первичного амина формулы R₃NH₂ с кетоном в дегидратирующей среде предпочтительно используют либо хлорид титана-(IV) (TiCl₄), либо катализ за счет п-толуолсульфокислоты.

Амины формулы VII, в которой m и n обозначают 0, получают предпочтительно согласно способу, принцип которого дан в следующей схеме: Конденсацию альдегида с первичным амином в стадии A реализуют предпочтительно в этаноле или толуоле, при комнатной температуре, а реакцию имина с производным алкиллития в стадии Б осуществляют в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре 0 -15^oC.

Как уже указывалось выше, когда заместитель R₆ имеет реакционноспособные функции, эти функции должны быть защищены классическим образом. Например, когда R₆ обозначает имидазолильный радикал, его реакционноспособная группа (NH) может быть блокирована трифенилметильной группой. После образования производных формулы I осуществляют удаление защитной группы с помощью неорганической кислоты, например соляной кислоты. Если желают, затем можно получать замещенные на имидазольном радикале производные. Для этого соединения формулы I, в которой R₆ обозначает имидазольную группу, вводят во взаимодействие, например, с алкилгалогенидом или аралкилгалогенидом. Реакцию осуществляют в присутствии соли щелочного металла в органическом полярном растворителе, например диметилформамиде, предпочтительно при нагревании. Таким образом получают N-алкил- или N-аралкил-имидазолильные производные.

Алкилирование соединений формулы IV осуществляют в присутствии основания (гидрида натрия, карбоната цезия, карбоната калия и т.д.). Когда реакцию осуществляют в присутствии карбонатов щелочных металлов, в качестве растворителя используют полярные растворители, например диметилформамид. Когда алкилирование осуществляют в присутствии гидридов, то используют предпочтительно тетрагидрофуран. Также можно использовать ароматические углеводороды. Когда реакцию осуществляют в присутствии амида лития, в качестве растворителя предпочтительно используют тетрагидрофуран. Реакцию соединений формулы II с тиомочевинами формулы III или III_A осуществляют в органической среде в присутствии органического основания, например триэтиламина.

Для получения производных тиазола формулы I, замещенных в положении 5 атомом галогена, из соединений формулы I, не замещенных в положении 5, работают при комнатной температуре, используя в качестве растворителя алкилгалогенид, и предпочтительно в присутствии акцептора протонов.

Соединения формулы I, замещенные в положении 5 атомом галогена, могут быть получены из их аналогов, соединений формулы I, замещенных в положении 5 атомом брома. Эти последние соединения подвергают воздействию галогенирующего агента путем обмена галоген-металл.

Производные тиазола формулы I, замещенные в положении 5 формильным радикалом, получают из соответствующих, незамещенных в положении 5, производных по реакции с оксалилхлоридом. Реакцию осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, таком, как диметилформамид. Подвергая производные тиазола формулы I, замещенные в положении 5 формильным радикалом, воздействию восстановителя, такого, как боргидрид натрия, получают соединения формулы I, замещенные в положении 5 тиазольного гетероцикла оксиметильным радикалом. Реакцию осуществляют в спирте при температуре около 0 35^oC.

Соединения формулы I, в которой R₁ обозначает радикал формулы A₁ или A₂, замещенный по крайней мере гидроксилом, получают из соединений формулы I, в которой R₁ обозначает радикал формулы A₁ или формулы A₂, замещенный одним или несколькими метокси-радикалами. Для этого эти последние продукты подвергают воздействию кислоты, например бромоводородной кислоты. В этом случае реакцию осуществляют при нагревании.

Соли соединений формулы I с кислотами или основаниями, которые фармацевтически совместимы, представляют собой предпочтительные соли; но соли, которые позволяют выделять соединения формулы I, особенно очищать их или получать чистые изомеры, также составляют предмет изобретения.

Из фармацевтически совместимых кислот для получения солей присоединения соединений формулы I можно назвать соляную, фосфорную, фумаровую, лимонную, щавелевую, серную, аскорбиновую, винную, малеиновую, миндальную, метансульфоновую, лактобионовую, глюконовую, глутаровую, оксиэтилметансульфоновую, сукцинилсульфоновую кислоты и т.д.

Соединения настоящего изобретения обладают очень интересными фармакологическими свойствами. Соединения изобретения, особенно при концентрациях ниже 10 мкмоль (0,01 10 мкмоль), смещают связь ¹²⁵1-CRF специфических рецепторов, присутствующих в мембранах коры крысы, согласно методу, описанному De Souza E. B./J.Neurosci (1987), 7 (1), с.88-100). Это удивительно и неожиданно, поскольку соединения структуры, близкой к таковой соединений изобретения, но в которых амин в положении 2 тиазольного кольца не содержит разветвленного заместителя, не смещают в значительной степени связь ¹²⁵1-CRF.

В самом деле, 2-/N-метил-N-/пирид-3-ил-метил/-амино/-4-/2,4,6-триметилфенил/-тиазол, соединение, описанное в примере 112 европейского патента 0 283 390, вызывает смещение только около 8% при концентрации 10^-5 М.

Фактор высвобождения кортикотропного (CRF) представляет собой нейропептид, который контролирует гипоталамо-гипофизо-надпочечную ось. Этот фактор ответственен за эндокринные ответы и ответы поведений, связанные со стрессом.

В самом деле, показано, что CRF может модулировать поведение, как также некоторые функции автономной нервной системы (G.G.Koob, F.E.Bloom, Fed. Proc. (1985), 44, с.259; M.R.Brown, L.A.Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, с. 243). Преимущественно CRF индуцирует выделение кортикотропина, (АСТН), -эндорфина и других пептидов, производных про-опиомеланокортина (A. Tazi и др. Regul. Peptides, (1987), 18 с.37; M.R.Brown и др. Regul. Peptides (1986) 16, с.321; C.L.Williams и др. Am. J. Physiol (1987), G 582, с.253).

Соединения изобретения, следовательно, могут быть пригодны для регулирования выделения этих эндогенных веществ. Более конкретно, они находят свое применение для уменьшения ответа на стресс (поведение, эмоциональные состояния, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства, нарушения иммунной системы) и преимущественно связанные с CRF патологии, например, психиатрические расстройства, беспокойство, нервная анорексия или другие.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение общей формулы I или одну из его солей с фармацевтически совместимой органической или неорганической кислотой, а в ассоциации с одним или несколькими, соответствующими и инертными, эксципиентами.

Таким образом полученные фармацевтические композиции находятся предпочтительно в различных формах, таких, как, например, таблетки, драже, желатинозные капсулы с лекарством, свечи, растворы для инъекций или для питья.

Дозировка может широко изменяться в зависимости от возраста, веса пациента, природы и тяжести заболевания, так же как от пути введения. Обычно унитарная доза составляет 0,5 200 мг, а суточная доза, используемая в терапии человека, составляет 0,5 800 мг.

Предпочтительным путем введения является оральный или парентеральный.

Следующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение.

Температуры плавления измерены согласно способу Micro-Kofler.

Спектры протонного магнитного ядерного резонанса (ЯМР-¹Н) соединений формулы I регистрируются, в зависимости от случая, при 200 100 МГц или при 80 МГц.

Соединения изобретения имеют количественный элементный анализ согласно теоретически рассчитанному.

Получение соединений формулы II.

Получение I.

2-Бром-1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-он (соединение 1).

0,3 моль 1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-она растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и прикапывают 31,8 г брома, поддерживая реакционную среду при температуре ниже 10^oC. По окончании добавления оставляют реакционную среду для повышения температуры до комнатной и при этой температуре в течение 2 ч выдерживают ее. Затем реакционную среду выливают в 500 мл ледяной воды и органическую фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем соленой водой и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают масло, которое может быть использовано без всякой другой очистки.

Другие соединения (соединения 2 13).

Следующие соединения получают согласно способу, описанному для получения 2-бром-1-/2,4,6-триметилфенил/-этан-1-она, используя в качестве исходных веществ адекватные кетоны.

Соединение II.

2-Бром-1-нафт-2-ил-пропан-1-он.

Соединение 3: 2-бром-1-/2,4-диметилфенил/-пропан-1-он.

Соединение 4: 2-бром-1-/4-хлор-2-метилфенил/-пропан-1-он.

Соединение 5: 2-бром-1-/2-хлор-4-метилфенил/-пропан-1-он.

Соединение 6: 2-бром-1-/2-хлор-4-метоксифенил/-пропан-1-он.

Соединение 7: 2-бром-1-/2,4-диметоксифенил/-пропан-1-он.

Соединение 8: 2-бром-1-/4-хлорфенил/-пропан-1-он.

Соединение 9: 2-бром-1-нафт-1-ил-пропан-1-он.

Соединение 10: 2-бром-1-/2,4-дихлорфенил/-этан-1-он.

Соединение 11: 2-бром-1-/4-метоксифенил/-пропан-1-он.

Соединение 12: 2-бром-1-/4-хлор-2-метокси/-пропан-1-он.

Соединение 13: 2-бром-1-/4-метил/-пропан-1-он.

Получение II.

2-Бром-1-/2,4,6-триметоксифенил/-пропан-1-он/.

(Соединение 14).

Доводят до температуры кипения с обратным холодильником суспензию 45,3 г бромида меди-(II) в 150 мл этилацетата и при этой температуре быстро добавляют 25,1 г 1-/2,4,6-триметоксифенил/-пропан-1-она в виде раствора в 150 мл хлороформа. Появляется обильный осадок зеленовато-желтого цвета.

Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем оставляют температуру доходить до комнатной, отфильтровывают нерастворимые соли и промывают диэтиловым эфиром.

Органические фазы обрабатывают животным углем. После удаления твердого вещества фильтрацией концентрируют при пониженном давлении для получения масла. Очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (6:4 по объему). Масло. Выход: 60% Получение III.

2-Бром-1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-он (соединение 15).

К 7 г 1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-она, в виде раствора в смеси 420 мл метиленхлорида и 140 мл метанола, при комнатной температуре, добавляют 17,4 г трет. -бутил-аммонийтрибромида. Спустя 24 ч реакционную среду выпаривают досуха, под вакуумом. Обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Выпаривают под вакуумом, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему). Масло.

Выход: 78% Таким же образом также можно получать 2-бром-1-/2-хлор-4-метоксифенил/-пропан-1-он/ (соединение 6).

Получение IV.

2-Бром-1-/2,4-дибромфенил/-пропан-1-он (соединение 16).

К 25 г 1,3-дибромбензола в 250 мл сероуглерода осторожно, при 0^oC, добавляют 15 г хлорида алюминия, затем медленно приливают 22,86 г 2-бром-пропионил-бромида. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем выпаривают под вакуумом сероуглерод и реакционную среду выливают на размельченный лед.

Экстрагируют два раза гептаном, сушат, выпаривают досуха, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему) для получения целевого продукта.

Выход: 76% Вышеописанный способ может быть использован для получения 2-бром-1-/2,4-дихлорфенил/-пропан-1-она (соединение 15), как также 2-бром-1-/3,5-дихлорфенил)-пропан-1-она (соединение 17).

Таким же образом получают 2-бром-1-/2-хлор-4-иод-фенил/-пропан-1-он (соединение 18), используя в качестве исходного продукта 1-хлор-3-иодбензол вместо 1,3-дибромбензола.

Получение соединений формулы VII.

Получение V.

N-/a-Циклопропилбензил/-пропиламин (соединение 19).

К 10 г циклопропилфенилкетона в 60 мл безводного толуола добавляют молекулярное сито 4 и 100 мг п-толуолсульфокислоты, затем 6 г пропиламина. За образованием имина следят путем газохроматографического анализа. По истечении 6 дней нагревания при 55^oC реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают молекулярное сито и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл безводного этанола. Охлаждают до 0^oC, добавляют маленькими порциями 2,65 г боргидрата натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпаривают досуха под вакуумом, обрабатывают водой, гидролизуют с помощью 1н соляной кислоты для доведения pH до величины 2, промывают этилацетатом. Путем добавления 2н раствора гидроксида натрия pH-значение доводят до величины 9, затем экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Органическая фаза после высушивания и выпаривания дает масло, которое может быть непосредственно использовано.

Выход: 60% ЯМР ¹H (растворитель CDCl₃) , ppm 0,15 1,7 /м. 11Н/, 2,4 /т.+д. 2Н/, 2,80 /д. 1Н/, 7,3-7,4 /м. 5Н/.

Другие соединения (соединения 20 -47).

Указанные в табл. I амины получают согласно вышеописанному способу.

Получение VI.

N-/Циклопропил-пирид-4-ил-метил/-пропиламин.

(Соединение 20).

N-/Циклопропил-пирид-4-ил-метил/-пропиламин также может быть получен следующим образом.

Стадия A.

1,07 г пирид-4-ил-карбальдегида растворяют в 10 мл абсолютного этанола и медленно добавляют 0,8 г н-пропиламина. Спустя 30 мин перемешивания, выпаривают досуха для получения 1,48 г масла.

Выход: 99% Стадия Б.

Полученный в предыдущей стадии имин растворяют в 10 мл безводного диизопропилового эфира. К этому раствору при перемешивании и при 0^oC добавляют 30 мл раствора циклопропиллития (20 ммоль) в диизопропиловом эфире. После перемешивания в течение 10 ч при комнатной температуре охлаждают до 0^oC и прикапывают 3 мл метанола, затем 10 мл 30%-ного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют эфирную фазу 1н соляной кислоты. Водную кислую фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха для получения бесцветного масла.

Выход: 80% ЯМР-¹H (растворитель CDCl₃): d, ppm: 0,28 1,76 /м. 8Н/, 0,88 /т. 3Н/, 1,48 /м. 2Н/, 2,31 2,49 /м. 2Н/, 2,78 /д. 1Н/, 7,35 /д.д. 2Н/, 8,54 /д.д. 2Н/.

Другие соединения (соединения 48 -60).

Указанные в табл. II получают согласно вышеописанному способу.

Получение VII.

N-/Циклопропилметил/-1-пирид-4-ил-этиламин (соединение 61).

Стадия А.

В атмосфере аргона, в трехгорлой колбе емкостью 250 мл, 3,2 мл циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 20 мл безводного метиленхлорида. Охлаждают с помощью ледяной бани и добавляют 8,4 г дициклогексилкарбодиимида, растворенные в 20 мл безводного метиленхлорида. Перемешивают в течение 30 мин и добавляют 5 г 1-пирид-4-ил-этиламина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают и удаляют кристаллы белого цвета. Фильтрат выпаривают и полученный остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь этилацетата с гексаном (1:9 по объему) для получения порошка белого цвета.

Выход: 95% Стадия Б.

В трехгорлой колбе емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, 6 г полученного в стадии А амида растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют 63 мл боран-диметилсульфидного комплекса в виде раствора (2н) в тетрагидрофуране. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают и прикапывают 20 мл 3н раствора соляной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Выход: 88% ЯМР-¹H (растворитель: CDCl₃): d, ppm: 0,02 0,07 (м. 2Н); 0,37 0,50 (м. 2Н); 0,87 0,94 (м. 1Н); 1,33 (д. 3Н); 2,29 (д.д. 2Н); 3,77 (к. 1Н); 7,22 7,25 (д.д. 2Н); 8,53 (д. 2Н).

Получение VIII.

N-Пропил-a-метилбензиламин (соединение 62).

Вводят 23 мл пропиламина в 200 мл диметилформамида, добавляют 32 г карбоната цезия и 9,25 г a-метил-бензил-бромида. Оставляют на 4 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха и обрабатывают водой. Экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха для получения целевого продукта.

Выход: 95% ЯМР-¹H (растворитель CDCl₃): d, ppm 0,86 (т. 3Н); 1,34 (д. 3Н); 1,17 -1,64 (м. 2Н); 2,19 2,54 (м. 2Н); 3,75 (к. 1Н); 7,19 - 7,29 (м. 5Н).

Получение IX.

N-/Циклопропил-пирид-3-ил-метил/-пропиламин.

(Соединение 63).

Стадия A.

К 3 г пирид-3-ил-карбальдегида в 70 мл безводного диэтилового эфира, при -78^oC и при перемешивании прикапывают 45 мл 0,625 М раствора циклопропиллития в безводном диэтиловом эфире. Оставляют температуру повыша