Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция

Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: синтез жесткоцепных полиамидных олигомеров, фармацевтические композиции для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита. Сущность изобретения: водорастворимый жесткоцепный полиамидный олигомер, имеющий молекулярную массу менее 10000 и содержащий повторяющиеся звенья, соединенные карбонильными связывающими группами, причем указанный олигомер имеет анионные группы, расположенные с определенными упорядоченными интервалами, а также способ получения вышеуказанного олигомера, и фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанный олигомер, обладающая анти-СПИД активностью, 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 15 табл.

Настоящее изобретение относится к олигомерам, их использованию, а также к способу их получения. Олигомеры настоящего изобретения являются анионными соединениями и обладают значительной активностью против вируса человеческого иммунодефицита, а поэтому указанные олигомеры могут быть использованы для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа).

В настоящее время множество научных исследований направлено на разработку лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний человека и животных. Особый интерес для ученых представляет СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс (САК) человека, распространенность которых возрастает с угрожающей скоростью. Продолжительность жизни больных СПИДом составляет примерно 5 лет, и пациенты с этим заболеванием, чья иммунная система подвержена серьезным нарушениям, страдают от различных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, например саркомы Капоши, пневмоцитоза (Pneumocystis carninii pneumonia). Эффективного средства от СПИДа пока не существует, а имеющиеся средства являются далеко не адекватными при их практическом использовании и вызывают множество неблагоприятных побочных эффектов. Страх перед заболеваниям СПИДом у людей приводит к социальному остракизму и дискриминации против людей с заболеванием СПИДом или подозреваемых в этом заболевании.

Ретровирусы принадлежат к классу вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая реплицируется с помощью обратной транскриптазы, образуя нить комплементарной ДНК (кДНК), из которой продуцируется двухнитевая провирусная ДНК. Эту провирусную ДНК затем методом рандомизации вводят в хромосомную ДНК-хозяйской клетки, делая возможной репликацию генома вируса путем поздней трансляции вирусной РНК из интегрированного вирусного генома.

Многие из известных ретровирусов являются онкогенными или вызывают образование опухолей. В самом деле, первые два ретровируса, обнаруженные у человека, так называемые вирусы I и II лимфолейкоза или HTLV-I и II, вызывают редкую форму лейкоза у человека после инфицирования Т-лимфоцитов. Третий вирус, обнаруженный у человека, HTLV-III, называемый в настоящее время ВИЧ, вызывает гибель клеток после инфицирования Т-лимфоцитов и идентифицируется как возбудитель СПИДа и САК.

Белок оболочки вируса ВИЧ представляет собой гликопротеин 160 кД. Этот белок расщепляется протеазой с образованием внешнего белка 120 еД, gp 120 и трансмембранного гликопротеина, gp 41. Белок gp 120 содержит аминокислотную последовательность, распознающую антиген CD 4 на Т-хелперных (Т4) клетках человека.

Некоторые исследования были направлены на попытку помешать связыванию ВИЧ с его мишенью, Т4-клетками человека. Эти Т4-клетки имеют специфичную область, CD 4-антиген, которая взаимодействует с gp 120. Если помешать этому взаимодействию, то инфицирование хозяйской клетки может быть ингибировано.

Интерференция путем образования вирусного оболочечного гликопротеина должна помешать начальному взаимодействию вируса и хозяйской клетки или последующему слиянию, или должна помешать дупликации вируса путем предупреждения формирования собственного гликопротеина, требуемого для завершения вирусной мембраны.

В работе Н.А. Blough и др. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (1) 33-38, 1986) указывается, что неспецифичные ингибиторы гликосилирования 2-дезокси-D-глюкоза и -гидрокси-норвалин ингибируют экспрессию ВИЧ-гликопротеинов и блокируют образование синцитиев. Вирусное размножение ВИЧ-инфицированных клеток, обработанных указанными агентами, прекращается, вероятно, из-за отсутствия гликопротеина, необходимого для формирования вирусной мембраны. В другой работе (W.Mc.Dowell и др. Biochenus try 24 (27), 8145-52, 1985) ингибитор гликосилирования 2-дезокси-2-фторо-D-манноза показывает ингибирование противовирусной активности против вируса гриппа инфицированных клеток путем предотвращения гликосилирования белка вирусной мембраны. В этой работе также исследовалась противовирусная активность 2-дезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-фторглюкозы, и в результате этих исследований было обнаружено, что каждое из этих соединений ингибирует гликосилирование вирусного белка различными механизмами. Однако другие известные ингибиторы гликосилирования не обнаруживали противовирусной активности. Поэтому противовирусная активность вообще, и активность против конкретного вируса ингибиторов гликосилирования является абсолютно непредсказуемой.

В Южно-Африканском патенте 90/0094, выданном 31 октября 1990, указывается, что очищенная форма гепарина, сульфатированного полисахарида, связывается посредством взаимодействия с вирусным белком, который является ответственным на распознавание клетки, и способствует ограниченному ингибированию инфицирования хозяйской клетки. Однако гепарин оказывает некоторые побочные действия, например вызывает геморрагию, и ускоряет образование тромбов, а также вызывает ромбоцитопению. Использование гепарина противопоказано пациентам со склонностью к кровотечениям, или пациентам с гемофилией, пурпурой, тромбоцитопенией, внутричерепным кровотечением, септическим эндокардитом, активным туберкулезом, повышенной проницаемостью капилляров, язвами желудочно-кишечного тракта, осложненной гипертензией, угрожающим абортом или раком внутренних органов. Эти противопоказания особенно касаются больных гемофилией, поскольку они особенно предрасположены к заболеванию, вызываемому ВИЧ.

Уже давно известно, что синтетические водорастворимые полимеры показывают широкий спектр биологической активности (R.M.Ottenbrite, Biological Activities of Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. N 182, с. 205-220, изд. C. H. Carraher и C.G.Gebeleni, 1982). Сополимер дивинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты обладает активностью против ряда вирусов, и возможность его использования в противораковой химиотерапии многие годы исследовалась Brestow D-S (Pure and Applied Chem. 46, 103, 1976). Полиакриловые, полиметакриловые и ряд других алифатических водорастворимых полимеров также показывают широкий спектр биологической активности (W. Regelson и др. Nature 186, 778, I960). К сожалению, слишком высокая токсичность этих полимеров не позволяет использовать их в клинических условиях. Кроме того, эти полимеры имеют большую молекулярную массу и не способны проходить через почечные мембраны.

Для решения проблем, связанных с токсичностью полимеров, были предприняты попытки синтезировать низкомолекулярные алифатические полимеры (1000-10000) (R. M. Ottenbrite Biological Activities Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. N 182, с. 205-220, изд. C.H.Carraher и C.G.Gebeleni, 1982). Было обнаружено, что указанные полимеры являются менее токсичными, но при этом имеют более низкую противовирусную активность. Эти низкомолекулярные алифатические полимеры могут быть классифицированы как "статистические клубки". Такие полимеры имеют непредсказуемую конфигурацию вследствие гибкости групп связи основной цепи. Конфигурация статистического клубка в растворе может быть в основном охарактеризована как глобулярная. Хотя механизм действия таких водорастворимых полимеров пока не известен, однако в качестве предположения можно сказать, что полимер связывается с вирусной мембраной, например, вируса энцефаломиокардита посредством межионного притяжения, сообщая, тем самым, вирусу неспособность к инфицированию хозяйской клетки.

Еще один способ с использованием синтетического полимера направлен на то, чтобы поставлять ионные группы в основную цепь полимера, имеющего более определенную геометрию. Существует множество неионных синтетических полимеров, которые имеют более линейную геометрию в безводном растворе, чем алифатические полимеры, описанные выше (J. Maciomolecular Sci-Rewiewsni Maciomol. Chem. Phys. C26 (4), 551, 1986). Факторы, способствующие образованию таких структур нестатистических клубков, являются сложными и малоизученными. В основном, указанные полимеры имеют либо очень ограниченное число вращательных связей, которые являются непараллельными полимерной оси, либо в этих структурах имеется связывающий водород или биполярные взаимодействия, которые благоприятствуют линейным структурам. Эти полимеры называют "жесткоцепными полимерами". Полиамид, происходящий от терефталевой кислоты и п-диаминобензола (известный под торговой маркой Кевлар^TM (Kevlar^TM), поставляемый Du Pont), является хорошо известным примером таких полимеров.

Жесткие, синтетические, водорастворимые полимеры обычно меньше используются, но известно очень мало таких полимеров, имеющих большую молекулярную массу (например, см. патенты США 4824916 и 4895660). Структура нестатистического клубка полимеров указанного класса приводит к высокой вязкости раствора для данной молекулярной массы и концентрации.

Очевидно, что было бы желательно найти средство для лечения СПИДа и САК, которое не оказывало бы побочного действия, или обладало минимальным побочным действием, и было бы значительно более эффективным, чем те полимеры, которые использовались до настоящего времени в фармацевтике.

Авторами настоящей заявки было обнаружено, что анионные олигомеры ингибируют репликацию вируса, не оказывая при этом побочного действия, свойственного гепарину и известным полимерам. Указанные олигомеры имеют упорядоченное межанионное расстояние и жесткую цепь и являются водорастворимыми.

Новые олигомеры настоящего изобретения являются анионными, карбонилсодержащими соединениями. Примерами указанных олигомеров являются полиамиды, имеющие среднечисленную молекулярную массу Mn<10000, и упорядоченное межанионное расстояние и являющиеся жесткоцепными и водорастворимыми. Олигомеры, а также их соли являются фармацевтически приемлемыми и могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Другим применением указанных анионных олигомеров является их использование в качестве эффективных загустителей в водных растворах, или в качестве мягких ионных детергентов. В основном, водорастворимые полимеры, включая олигомеры настоящего изобретения, имеют широкое применение в качестве загустителей, диспергаторов и флокулянта. Олигомеры настоящего изобретения могут быть использованы в нефтяной промышленности, в горном деле, бумажной промышленности, текстильной промышленности, в косметике и технологии приготовления пищевых продуктов. Кроме того, низкомолекулярные полимеры настоящего изобретения, т. е. олигомеры, могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения высокомолекулярных полимеров и сополимеров.

Таким образом, настоящее изобретение относится к водорастворимому, жесткоцепному олигомеру с молекулярной массой менее (<) 10000, содержащему повторяющиеся звенья, связанные посредством карбонильных связывающих групп; причем указанный олигомер имеет анионные группы и, в основном, линейную геометрию, такую, что расстояния между анионными группами этого олигомера в водной среде являются регулярными. Предпочтительно, если каждое повторяющееся звено имеет по крайней мере две анионные группы.

В настоящем изобретении может быть использован полиамид, имеющий предпочтительно линейную геометрию.

Подробное описание настоящего изобретения Новые олигомеры настоящего изобретения, которые могут быть представлены полиамидами, имеют среднечисленную молекулярную массу Mn<10000, структуру с упорядоченным межанионным расстоянием, в основном линейную геометрию в водной среде, и являются жесткоцепными и водорастворимыми. Указанные олигомеры являются предпочтительно линейными в своей основной цепи, а также могут быть в виде соли; особенно предпочтительными солями являются фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными олигомерами настоящего изобретения являются соединения, представленные приведенной ниже формулой: где X означает: или x³ означает или y представляет собой C=C -; n означает целое число от 3 до 15; R⁶ представляет собой H₂N-X-NH-, R²О-, RNH-, где X определен выше.

R является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, фенильной группой, или фенильной группой, замещенной 1-2 R-частями и до 3 заместителями, независимо выбранными из атома хлора, атома брома или C₁-C₄ алкильной группы.

R² является атомом водорода или фармацевтически приемлемым катионом; R⁷ является атомом водорода, или где R и R² и X³ определены выше.

Термин "фармацевтически приемлемый катион" означает катион, который является допустимым для использования в фармацевтических целях. Те катионы, которые являются в основном нетоксичными при введении их в дозах, необходимых для достижения желаемого эффекта, и сами по себе не обладают значительной фармакологической активностью, также подпадают под определение "фармацевтически приемлемый катион". В качестве примеров можно указать соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли аммония; соли металлов группы IIIA, например алюминия; и органических первичных, вторичных и третичных аминов, таких как триалкиламин, например триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дигидроабиэтиламин, N-(C₁-C₄)-алкилпиперидин и других подходящих аминов. Предпочтительными являются соли натрия и калия.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает приемлемый для введения теплокровным животным и человеку, и, поскольку фармацевтически приемлемое средство является нетоксичным, оно не причиняет вреда теплокровным животным, а также может быть использовано в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемые катионы олигомеров настоящего изобретения могут быть получены путем стандартной ионообменной обработки R'-кислоты соответствующим основанием.

Если лекарственные средства, полученные с использованием олигомеров настоящего изобретения, предназначены для иных применений, то могут быть использованы и неприемлемые в фармацевтическом отношении соли. Например, могут быть использованы аддитивные соли бария, цинка и титана.

Олигомеры настоящего изобретения являются низкомолекулярными, жесткоцепными и водорастворимыми полимерами. Кроме того, указанные олигомеры имеют структуру с упорядоченным межанионным расстоянием.

Термин "упорядоченное межанионное расстояние" или "регулярное расстояние между анионными группами" означает, что указанные анионные группы (R') присутствуют в основной цепи полимера на расстоянии, определенном используемым материалом исходного реагента, и местоположение указанных анионных групп контролируется предсказуемым образом. Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно лишь указать, что анионные группы олигомеров настоящего изобретения, по всей вероятности, являются той частью, которая связывается с ВИЧ и/или клеточной мембраной, предотвращая, тем самым, способность вируса к репликации.

Термин "преимущественно линейная геометрия" в водной среде относится к конфигурации раствора олигомера. Для оценки конфигурации полимерных молекул в растворе существует известный специалистам способ, основанный на следующей форме, называемой уравнением Марка-Хоувинка (Introduction to Physical Polymer Sciense изд. L.H.Sperling, пуб. John Wilcy Sons, 1985, с. 81-83): [] = KM где характеристическая вязкость; М среднемассовая молекулярная масса; К постоянная, зависящая от размера связей в цепи; a постоянная, определяемая конфигурацией полимера.

Характеристическая вязкость для полимера типа статистического клубка соответствует 0,5 < a < 0,9; а для линейного полимера она соответствует 0,9 a < 1,8. Эта формула выражает соотношение между вязкостью h и молекулярной массой М. В настоящем изобретении полимеры определяются как полимеры со значением a, превышающим или равным 0,9. Для стержнеобразных жестких полимеров теоретическое значение (верхний предел) составляет 1,8. Для данной молекулярной массы более высокая вязкость раствора может быть получена с использованием полимеров с линейной конфигурацией, по сравнению с вязкостью, полученной с использованием статистического клубка. Кроме того, следует отметить, что значение a зависит от используемого растворителя. Например, a для данного водорастворимого полимера могут отличаться при различных солевых концентрациях. В настоящем изобретении солевая концентрация берется в соответствии с уровнями присутствия солей в сыворотке (около 80 г/л NaCI, 4 г/л КС1).

Термин "олигомер", используемый в настоящем описании изобретения, включает в себя олигомеры со всеми возможными значениями n, например n 3-50. Предпочтительными являются линейные олигомеры с n, равным целому числу от 3 до 50, а более предпочтительно от 3 до 20, а еще более предпочтительно от 3 до 15. Само собой разумеется, что величина непосредственно связана с молекулярной массой олигомера. Главное, чтобы указанные олигомеры имели достаточно низкую молекулярную массу, такую, чтобы с одной стороны они проходили через почечную выделительную мембрану, а с другой стороны обладали способностью к ингибированию вируса ВИЧ. Среднечисловая молекулярная масса регулируется стехиометрией реагентов. Среднечисловая молекулярная масса (Mn) составляет менее 10000, предпочтительно от около 500 до около 10000, а наиболее предпочтительно от около 1000 до около 6000.

В целях настоящего изобретения, описываемые олигомеры и их физиологически приемлемые соли считаются эквивалентными. Понятие "физиологически приемлемые соли" относится к солям, основания которых могут образовывать соль по крайней мере с одной кислотной группой, R'-группы и которые не оказывают неблагоприятного воздействия при введении их в организм. Подходящими основаниями, например, являются гидроокиси щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат магния и т.п. а также аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и т.п.

Особенно предпочтительными основаниями являются гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов. Физиологически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных ионообменных процессов или путем обработки R'-кислоты соответствующим основанием. Примеры аддитивных солей будут приведены ниже.

Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены как в твердой, так и в жидкой форме. Эти композиции могут быть изготовлены в виде набора лекарственных форм таким образом, что два компонента смешивают за определенное время до начала приема. Либо к этому препарату или набору подмешивают требуемый фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

Олигомеры настоящего изобретения являются растворимыми в воде и в солевых растворах, особенно в растворе с физиологическим значением pH. Таким образом, олигомеры настоящего изобретения могут быть легко приготовлены в подходящей стандартной дозе в виде водного раствора. После введения в организм олигомер настоящего изобретения сохраняет свою растворимость in vivo.

АНТИ-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы для предупреждения образования синцитиев в клетках, инфицированных ВИЧ-I или другими родственными вирусами, имеющими поверхностный белок gp 120. Анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы для лечения СПИДа и САК и других заболеваний, вызванных ретровирусом ВИЧ-1 или другими родственными вирусами, имеющими поверхностный белок gp 120. Анионные олигомеры настоящего изобретения могут быть использованы в виде чистых соединений, или в виде смеси, такой, в которой значение n соответствует конкретному определению формулы 1, или в виде смесей с другими известными агентами, использующимися в тех же целях, что и настоящее изобретение. Однако для всех полученных олигомеров n представляет собой среднечисловую длину повторов распределения в олигомерах всех формул.

Количество анти-ВИЧ анионных олигомеров, необходимое для предупреждения образования синцитиев в ВИЧ-инфицированных клетках, может быть любым эффективным количеством. Экспериментально было определено, что анти-ВИЧ анионные олигомеры при использовании их в виде водных препаратов в концентрации 100 мкг/мл показывали полное ингибирование образования синцитиев, а также способствовали снижению количества присутствующего антигена р24, который является индикатором репликации вируса, до менее чем 300 пг/мл. Количество анти-ВИЧ анионного олигомера, вводимое для лечения СПИДа и САКа, вызванных инфицированием ВИЧ, может широко варьироваться в зависимости от конкретно используемой разовой формы, периода лечения, возраста и пола пациента, природы и степени нарушений и других факторов, хорошо известных практикующим врачам. Кроме того, анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы в сочетании с другими известными средствами, используемыми при лечении ретровирусных заболеваний, а также с известными средствами, используемыми для симптоматического лечения осложнений и состояний, вызванных ретровирусами.

Согласно настоящему изобретению анти-ВИЧ-эффективное количество анти-ВИЧ анионного олигомера, вводимого в организм, в основном составляет около 0,1 мг/кг до 500 мг/кг на вес тела пациента и может быть введено один раз или несколько раз в день. Анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть введены в сочетании с фармацевтическими носителями, которые обычно используются при составлении стандартных разовых форм для перонального или парентерального введения.

Для перорального введения анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы в виде твердых или жидких препаратов, например в виде капсул, драже, таблеток, пастилок, расплавов, порошков, растворов, суспензий или эмульсий. Твердые разовые формы могут быть изготовлены в виде капсул жесткого типа и с мягкой желатиновой оболочкой, содержащих, например, поверхностно-активные вещества, замасливатели и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, сорбит, фосфат кальция и кукурузный крахмал. В другом варианте осуществления изобретения анионные олигомеры могут быть изготовлены в виде таблеток с использованием лактозы, сахарозы, кукурузного крахмала в сочетании со связующими, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; дезинтегрирующими агентами для облегчения разложения и растворения таблетки после введения, таких как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и хьюаровая камедь; замасливателями для улучшения текучести при гранулировании таблеток и предупреждения адгезии таблеточного материала с поверхностями экструзионных головок и пресс-форм, например, таких как тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка; красителями и ароматизирующими агентами для улучшения вкусовых качеств и внешнего вида используемых препаратов. Подходящими наполнителями для пероральных жидких лекарственных форм являются разбавители, такие как вода, спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленгликоль, которые могут быть использованы как сами по себе, так и в сочетании с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, суспендирующими агентами или эмульгирующими агентами.

Анти-ВИЧ олигомеры настоящего изобретения могут быть также введены парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых разовых форм, содержащих анионные олигомеры в физиологически приемлемых разбавителях в сочетании с фармацевтическими носителями, которыми могут быть стерильные жидкости или смеси жидкостей, такие как вода, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров; спирты, такие как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицериновые кетали, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; простые эфиры, такие как полиэтиленгликоль 400; масла; жирные кислоты; сложные эфиры жирных кислот или глицериды, или ацетилированные глицериды жирных кислот, которые могут быть использованы отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами (ПАВ), такими как мыла; детергентами; суспендирующими агентами, такими как пектин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза; или эмульгирующими агентами и другими фармацевтическими адъювантами.

Примерами масел, которые могут быть использованы в парентеральных препаратах настоящего изобретения, являются нефтяное, животное, растительное или синтетическое масло, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, масло из семян хлопка, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Подходящими для использования в настоящем изобретении жирными кислотами являются олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящими мылами являются соли жирных кислот, образованные от щелочных металлов, аммония и триэтиламина, а подходящими детергентами являются катионные детергенты, например галиды диметилдиалкиламмония, галиды алкилдипиридиния, ацетаты алкиламинов; анионные детергенты, например алкил, арил- и олефиновые сульфонаты, алкилсульфаты, олефиновые сульфаты, эфирные сульфаты и сульфаты моноглицерида и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например оксиды жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена; и амфотерные детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты и соли 2-алкилимидазолинчетвертичного аммония, а также их соли. Парентеральные композиции настоящего изобретения в основном содержат от около 0,5 до около 25 мас. анти-ВИЧ анионного олигомера в растворе. Кроме того, могут быть использованы консерванты и буферы. В целях минимизации или устранения раздражений в месте введения инъекции, указанные композиции могут содержать неионогенные ПАВ с гидрофильным-лиофильным балансом (HLB) от около 12 до около 17. Количество ПАВ в указанных композициях составляет от около 5 до около 15 мас. ПАВ может быть единственным компонентом, имеющим вышеуказанный HLB или может быть смесью двух или более компонентов, имеющих нужный HLB. Примерами ПАВ, которые могут быть использованы в парентеральных композициях настоящего изобретения, являются соединения, относящиеся к классу сложных эфиров жирных кислот полиэтиленсорбитана, например сорбитанмоноолеат.

Олигомеры настоящего изобретения могут быть также использованы с профилактической целью, то есть в целях предупреждения трансмиссии вируса от инфицированного организма к неинфицированной цели. Распространение вируса пропорционально обмену крови, но его трансмиссия может быть осуществлена также путем обмена других физиологических жидкостей. Таким образом, олигомеры настоящего изобретения могут быть составлены с использованием детергентов для использования при очистке, в частности при анализах в клинических лабораториях и больницах, где вручную обрабатываются пробы крови инфицированных пациентов. Композиции, содержащие олигомеры настоящего изобретения, могут быть использованы для очистки медицинских/хирургических инструментов и посуды, а также обработки рук и других участков кожи лаборантов в целях профилактики. Олигомеры настоящего изобретения также могут быть использованы в виде жидких и порошковых композиций для наружного применения путем нанесения на поверхность противозачаточных средств, таких как презервативы, осуществляемого либо пользователем, либо производителем указанных противозачаточных средств до их продажи. Олигомеры настоящего изобретения могут быть составлены в композиции в виде влагалищных душей для использования женщинами перед половым актом с инфицированным партнером. Олигомеры настоящего изобретения могут быть также изготовлены в сочетании с замасливателем в виде сперматоцидных желе и лосьонов. И наконец, олигомеры настоящего изобретения могут быть также добавлены в виде композиций в горячие ванны, вибрационные ванны и плавательные бассейны в целях инактивации потенциальной вирусной активности.

Определения Термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения: n среднечисловая длина повторов в распределении олигомера всех формул; RPMI клеточные культуральные среды; TCD 50 единица тканевой инфекционной культуры, т.е. количество культуральной жидкости, эффективное для инфицирования 50% клеток; МТТ бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия; МТ4 клеточная линия; Р24 тест-Абботт-анализ вирусного ядерного антигена с использованием набора для анализа, поставляемого Abbott.

Анализ на ВИЧ Coulter^TМ радиоиммунный анализ на определение вирусного антигена Р24.

rS CD4 рекомбинантный растворимый CD4 содержащий 4 экстрацитоплазматических иммуноглобулина аналогичных вариабельным (V) областям V₁-V₄.

Т-4 метиланилин или толуидин, за исключением тех случаев, когда используются термин "Т4-клетки" или "Т-хелперные клетки"; P фосген; С п-крезол; МБС 4 метилбензоилхлорид; ТРС 1,4-бензолдикарбонилхлорид или терефталоилхлорид; TPCS 2,5-бис хлорокарбонил бензолсульфонат натрия, имеющий формулу HBDS дикалий 2,5-дигидрокси-1,4-бензоилдисульфонат, имеющий формулу HBPDS -дикалий 4,4'-дигидрокси(1,1'-бифенил)-2,2'-дисульфонат, имещий формулу PDS 2,5-диамино-1,4-бензолдисульфоновая кислота, имеющая формулу BPDS 4,4'-диамино-(1,1'-бифенил)2,2'-дисульфоновая кислота, имеющая формулу StDS транс-2,2'-(1,2-этендиил)бис(5-аминобензолсульфоновая кислота), имеющая формулу BPDS/P/T -поли{ имино[2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил]иминокарбонил} альфа{[(4-метилфенил)амино]карбонил}-омега-[(4-метилфенил)амино] и представлены формулой I (см. выше), где R является 4-метилфенилом, R² - водород, X является: где n определено выше в формуле I.

StDS/PT/ - поли[имино(3-сульфо-1,4-фенилен)-1,2-этендиил-(2-сульфо-1,4-фенилен)иминокарбонил]альфа-{[(4-метилфенил)-амино]карбонил}-омега[(-4- метилфенил)амино-] и представлен формулой 1, если R является 4-метилфенилом, R² является водородом, X является где n определен в формуле I.

PDS/P/T -поли[имино(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)иминокарбонил] альфа{ [(метилфенил)амино] карбонил} -омега-[(4-метилфенил)амино] и представлен формулой 1, где R является метилфенилом, R² является водородом, Х является и n определено выше в формуле I.

HBDS/P/C поли[окси(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)оксикарбонил] альфа-[(4- метилфенокси)карбонил]-омега-(4-метилфенокси) и представлен формулой II (см. выше), где X' является 4-метилфенилом, R² является водородом, а X является и n определено в формуле I.

HBDS/P/C поли{окси[2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил]оксикарбонил} альфа-[(4-метилфенокси)карбонил] -омега-(4-метилфенокси) и представлен формулой II, где X¹ является 4-метилфенилом, R² является водородом, Х является: а n определен в формуле I.

HBPDS/TPC - поли{ окси[2,2'-дисульфо(1,1'бифенил)-4,4'-диил]оксикарбонил-1,4-фениленкарбонил} и представлен формулой III, R⁴ и R⁵ являются водородом, X³ является п-фениленом, а X является: и n определен выше в формуле I.

HBDS/TPC поли[окси(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)оксикарбонил- 1,4- фениленкарбонил] и представлен формулой III, где R⁴ и R⁵ являются водородом, X³ является п-фениленом, X является: где n определен в формуле I.

BPDS/TPC/MBC поли{имино[(2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил] иминокарбонил-1,4- фениленкарбонил} альфа{[(4-метилфенил)амино] карбонил}-омега[(4-метилфенил)амино] и представлен формулой IY, где R⁶ является R-C(О)-NH-X-NH, R является 4-метиленфенилом, R² является водородом, R⁷ является 4-метилбензоилом, Х³ является п-фениленом, X является: где n определено в формуле I.

Олигомеры получали путем модификации процедуры Кершнера (патент США 4895660, раскрытие которого вводится в настоящее описание в виде ссылки) путем замещения части одного из бифункциональных мономеров монофункциональным регулятором молекулярной массы и проведения реакции в отсутствие ПАВ. Среднечисловая молекулярная масса (Mn) регулировалась посредством стехиометрии реагентов.

Олигомеры настоящего изобретения получали с помощью различных реакций, описанных ниже.

Ниже подробно описан предпочтительный способ получения полиамида формулы I, раскрытый Kerehner в патенте США 4824916, а также описаны различные реагенты и условия проведения этого способа.

Диамины: имеется большое разнообразие алифатических и ароматических диаминов. Гидрокарбиленовыми двухвалентными радикалами, из которых состоят диамины, могут быть метилен, этилен, бутилен, изопропилиден, фенилен, бифенилен и другие бирадикалы. Ряд возможных заместителей также является достаточно широким и включает в себя гидроксил, алкенил, низшие алкильные группы, карбоксилат, сульфонат и галогены. Заместители необязательно являются анионными при нейтральном pH в воде.

Бифункциональными электрофилами являются: фосген(карбонилдихлорид), карбонилдибромид, Cl₃COCO₂CCl₃, первичные кислые галиды алифатических и ароматических двухосновных кислот, таких как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, себациновая кислота, фталевая кислота, изофталевая и 2,6-нафталевая кислота.

Акцепторы кислоты: использовались некоторые основания, такие как карбонат натрия, гидроксид натрия и трибутиламин.

Различные добавки: могут быть добавлены различные ПАВ. Подходящими ПАВ являются неионогенные ПАВ, такие как сорбитанмонолаурат, сорбитанмоностеарат, этиленгликольдистеарат, полиэтиленокси/полипропиленокси полимер. Указанные ПАВ трудно удаляются из продукта, и поэтому использование ПАВ нежелательно.

Растворители: в качестве растворителя использовались лишь полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилацетамид и N,N-диметилформамид. Приемлемой также является комбинация воды и второго растворителя, такого как толуол, тетрахлорметан, бензол, ацетон, этилендихлорид и т.п. Типичное отношение органических и водных растворителей составляет около 0,5-2.

В способах, описанных в литературе, первичные кислые галиды добавляют к размещенным раствору или суспензии других исходных материалов. В некоторых случаях основание добавляют во время добавления карбонилдигалида. Температуру поддерживают в пределах от 0^oC до 50^oC, предпочтительно, от 20^oC до 30^oC. Отношение реагентов (молярное отношение диамина к первичному кислому галиду) составляет от около 0,9 до 1,2, но предпочтительно использовать эквимолярные количества.

Реакцию размешивают со скоростью, достаточной для размешивания реагентов. Скорость реакции частично зависит от межфазной граничной площади, поэтому предпочтительно весьма интенсивное размешивание. В этих целях может быть использована существующая в продаже смесь.

Диамины: диамины настоящего изобретения являются в основном ароматическими соединениями с формулами, описанными в предыдущей главе. Указанные диамины являются замещенными по крайней мере одной группой, являющейся заряженной при нейтральном pH,