Способ получения -фенилизосерина и его аналогов, производных -фенилизосерина, производные азетидинона

Способ получения -фенилизосерина и его аналогов, производных -фенилизосерина, производные азетидинона

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения бета-фенилизосерина и его аналогов общей формулы (I) из ароматического альдегида и альфа-метилариламина-S с промежуточным прохождением лактама общей формулы (II). В формулах (I) и (II) Ar представляет радикал арила, Ph представляет радикал фенила, в случае необходимости замещенный, R₁ представляет группу, защищающую функцию спирта в форме сложного эфира или простого эфира, R представляет атом водорода или радикал алкила, в случае необходимости замещенный радикалом фенила. Кислоты общей формулы (I) (R = H) пригодны для получения производных таксана, имеющих противоопухолевое и противолейкемическое свойства. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения -фенилизосерина и его аналогов общей формулы: которые являются ценными продуктами для получения производных гексана, имеющих высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность.

В общей формуле (I) Ar представляет собой радикал арил и R представляет собой атом водорода, радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, замещенный в случае необходимости радикалом фенила, или радикал фенил.

Преимущественно Ar означает фенил или -, или -нафтила, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов алкила, арила, аралкила, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, формила, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, диалкилкарбамоила, циано, нитро и трифторметила; причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержит 1-4 атома углерода и что радикалы арила являются фенилом или -, или -нафтилом.

Преимущественно Ar представляет собой радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и трифторметила.

Также преимущественно Ar представляет радикал фенил, замещенный в случае необходимости атомом хлора или фтора или алкильным радикалом (метил), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино) или ациламино (ацетиламино) радикалами.

Известно получение -фенилизосерина гидролизом лактама в условиях, описанных в C. Palomo и др., Tetrahedron Letters, 31, 6429-6439 (1990).

Трео--фенилизосерин можно получать действием аммиака на сложный эфир цис--фенилглицидной кислоты, с последующей обработкой гидратом окиси бария, для того, чтобы избегать рацемизации в -фенилизосерин-амиде, который получают как промежуточный продукт в условиях, описанных в E. Kamandi и др., Arch. Pharmaj., 307, 871-873 (1974).

-фенилизосерин можно получать также в условиях, описанных в международной заявке PCT WO-A-91/13053, с получением промежуточного N-бензил--фенилизосерина.

Согласно изобретению соединения формулы I получают путем гидрогенолиза соединения общей формулы II , в которой Ar и R имеют вышеуказанное определение, и Ph представляет собой радикал фенил, и замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, алкилтио, содержащих 1-4 атома углерода, амино, алкиламино, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, или нитро. Преимущественно Ph представляет собой фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди радикалов метокси, метилтио, метиламино, диметиламино или нитро.

Обычно гидрогенолиз осуществляют при помощи водорода в присутствии катализатора.

Преимущественно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1-10 мас.% палладия, или дигидроокись палладия на угле, содержащий до 10 мас.% палладия.

Гидрогенолиз осуществляют в органическом растворителе или в смеси органических растворителей.

Особенно целесообразно работать в уксусной кислоте, в случае необходимости смешанной с алифатическим спиртом, содержащим 1-4 атома углерода. Особый интерес представляет смесь уксусной кислоты и метанола.

Предпочтительно работают под давлением водорода от 1 до 50 бар.

Температура реакции составляет обычно между 20 и 80^oC и преимущественно между 50 и 70^oC.

Водород, необходимый для гидрогенолиза, может поступать от соединений, которые освобождают водород в результате химической реакции или в результате термического разложения, например, от формиата аммония.

Соединение общей формулы (II) можно получать гидролизом или алкоголизом продукта общей формулы: , в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение.

Особенно целесообразно осуществлять алкоголиз при помощи спирта общей формулы R-OH, в которой R имеет вышеуказанное определение, работая в кислой среде.

Преимущественно алкоголиз осуществляют при помощи метанола в присутствии сильной минеральной кислоты, как соляная кислота.

Выгодно осуществлять алкоголиз при температуре, близкой к температуре флегмы реакционной смеси.

Соединение общей формулы (III) можно получать омылением или гидрогенолизом продукта общей формулы: , в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение и R₁ представляет защитную группу спиртовой функции в форме сложного эфира или простого эфира, с последующем отделением диастереоизомера 3R, 4S общей формулы (III) от других диастереоизомеров. В частности, R₁ представляет собой радикал алкил, фенилалкил или фенил или радикал - CO, в котором представляет собой алкил, фенилалкил или фенил.

Обычно, когда функция спирта защищена в форме сложного эфира, омыление осуществляют при помощи неорганического или органического основания, такого как аммиак, литин, натрий или калий в подходящем растворителе.

В качестве растворителя используют преимущественно такую гидроорганическую среду, как смесь метанола - воды или тетрагидрофурана - воды. При реакции применяют температуру между -10 и +20^oC.

Обычно, когда функция спирта защищена в форме простого эфира, гидрогенолиз осуществляют при помощи водорода, в случае необходимости образованного по месту, например, разложением формиата аммония, в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, содержащий от 1 до 10 мас.% палладия (вес/вес).

Разделение диастереоизомера (3R, 4S) можно осуществлять избирательной кристаллизацией в соответствующем органическом растворителе, таком как этилацетат, в случае необходимости в присутствии такого алифатического углеводорода, как гексан, или хроматографией на кремнеземе.

Продукт общей формулы (IV) можно получать циклоприсоединением имина общей формулы: , в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение, к галогенангидриду кислоты общей формулы: , в которой R₁ имеет вышеуказанное определение, и X представляет атом галогена, как атом брома или хлора.

Обычно реакцию осуществляют при температуре между -20 и 50^oC, преимущественно около 0^oC в присутствии основания, выбираемого среди третичных аминов (триэтиламин, N-метил-морфолин) или пиридина в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических углеводородов, в случае необходимости галогенированных, например, хлористый метилен или хлороформ, и ароматических углеводородов, как бензол, толуол или ксилолы.

Продукт общей формулы (V) можно получать в условиях, описанных M. Furukawa и др., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).

Продукт общей формулы (1), в которой R представляет атом водорода, можно получать также омылением продукта общей формулы (1), в которой R представляет радикал алкила, содержащий 1-4 атома углерода, в случае необходимости замещенный радикалом фенил, или радикал фенила.

Обычно омыление осуществляют при помощи такого неорганического основания, как гидроокись щелочного металла (литин, натрий), карбонат или бикарбонат щелочного металла (биокарбонат натрия, карбонат калия) в водно-спиртовой среде, как смесь метанола - воды, работая при температуре между 10 и 40^oC, преимущественно около 25^oC.

Кислоты общей формулы (1) особенно пригодны для получения производных таксана общей формулы: , в которой Ar имеет вышеуказанное определение, R₂ представляет атом водорода или радикал ацетил и R₃ представляет радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, гидрокси, алкокси, алканоила, алканоилокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбамоила или трифторметила, радикалов алкила и алкильных частей других радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или же R₃ представляет радикал R₄-0-, в котором R₄ представляет: радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащий 3-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащий 3-6 атомов углерода, циклоакенила, содержащий 4-6 атомов углерода, причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбираемым среди атомов галогена и радикалов гидрокси, алкилокси, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинила (в случае необходимости замещенного в положении 4 радикалом алкил, содержащим 1-4 атома углерода или радикалом фенилалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкила, содержащего 4-6 атомов углерода, алкенила, содержащего 4-6 атомов углерода, фенила, циано, карбокси или алкилоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, содержащих 1-4 атома углерода, или алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, или насыщенный или ненасыщенный азот, содержащий гетероциклил, содержащий 5 или 6 звеньев и замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами алкила, содержащими 1-4 атома углерода, которые обладают ценными противоопухолевыми и противолейкемическим действиями.

Продукт общей формулы (VII), в которой Ar представляет собой радикал фенил, R₂ - радикал ацетил и R₃ - радикал фенил, известен под названием таксол, а продукт, в котором Ar представляет собой радикал фенил, R₂ - атом водорода и R₃ радикал трет-бутокси, известен под названием Таксотер.

Производные таксана общей формулы (VII) можно получать взаимодействием кислоты общей формулы VIII: в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанное определение и G₃ представляет защитную группу функции гидрокси, такую как радикал метоксиметил, (1-этокси)-этил, бензилоксиметил, ( триметилсилилэтокси)-метил, тетрагидропираннил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил, в случае необходимости в форме галогенида, ангидрида или смешанного ангидрида, с производным таксана общей формулы IX.

в которой G₁ представляет защитную группу функции гидрокси, такую как радикал 2,2,2-трихлор-этоксикарбонила или триалкилсилила, диалкиларилсилила, алкилдиарилсилила или триарилсилила, в котором каждая алкильная часть содержит 1-4 атома углерода и каждая арильная часть представляет преимущественно радикал фенила, и G₂ представляет радикал ацетила или защитную группу функции гидрокси, такую как радикал 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с получением продукта общей формулы X: в которой Ar, R₃, G₁, G₂ и G₃ имеют вышеуказанное определение, последующим замещением групп G₁, G₂ и G₃ атомами водорода.

Обычно этерификацию осуществляют в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимид, в качестве которого можно использовать дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособного карбоната, в качестве которого можно использовать 2-пиридил-карбонат, и активирующего агента, такого как аминопиридин, например, 4-диметиламинпиридин или 4-пирролидино-пиридин, работая в таком органическом растворителе, как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол, хлорбензол), простой эфир (тетрагидрофуран), нитрил (ацетонитрил) или сложный эфир (этилацетат), при температуре между 0 и 90^oC.

Замещение защитных групп G₁, G₂ и G₃ атомами водорода осуществляют обычно в результате обработки цинком в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30 и 60^oC или при помощи минеральной или органической кислоты, как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если одна из защитных групп означает 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, или в результате обработки в кислой среде, если одна из защитных групп представляет радикал силила.

Кислоту общей формулы (VIII) можно получать омылением сложного эфира общей формулы: , в которой Ar, R₃ и G₃ имеют вышеуказанное определение, и P' представляет радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, замещенный в случае необходимости радикалом фенила; или радикал фенил, при помощи минерального основания, такого как гидроокись щелочного металла (литин, натрий), карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат калия) в водно-спиртовой среде, например, смесь матанола - воды, работая при температуре между 10 и 40^oC, преимущественно около 25^oC.

Продукт общей формулы (XI) можно получать в обычных условиях приготовления простого эфира и особенно по способам, описанным J.-N.Denis и колл., J. Org. Chm., 51, 46-50 (1986), из продукта общей формулы: , в которой Ar, R₃ и R' имеют вышеуказанное определение.

Продукт общей формулы (XII) можно получать взаимодействием галогенида бензоила, фенильное ядро которого в случае необходимости может быть замещено, или взаимодействием соединения общей формулы: R₄-O-CO-X, (XIII) в которой R₄ имеет вышеуказанное определение, и X представляет атом галогена (фтор, хлор) или остаток -O-R₄ или -O-CO-OR₄, с соединением общей формулы (I), в которой R представляют радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, в случае необходимости замещенный радикалом фенил, или радикал фенил.

Обычно работают в таком органическом растворителе, как хлористый метилен, в присутствии такого неорганического основания, как бикарбонат натрия.

Продукт общей формулы (XII), в которой Ar означает фенил, замещенный радикалом циано, можно получать дегидратацией продукта общей формулы (XII), в которой Ar представляет собой фенил, замещенный карбамоилом, и функция спирта защищена преимущественно силилсодержащим радикалом, с последующим замещением защитной группы атомом водорода.

Дегидратацию можно обычно осуществлять по обычным способам получения нитрилов из амидов. Например, используют хлорокись фосфора в пиридине.

Производные таксана общей формулы (VII) можно получать также, превращая сначала продукт общей формулы (XII) в производное оксазолидина общей формулы: , в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанное определение, и R₅ и R₆, идентичные или различные, представляют собой атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или радикал арил, преимущественно радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами алкокси, содержащими 1-4 атома углерода, или же R₅ представляет собой радикал алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, или тригалогенметил, такой как трихлорметил, и R₆ представляет атом водорода, или же R₅ и R₆ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют цикл, имеющий 4-7 звеньев, затем этерифицируя производное таксана общей формулы (IX) при помощи кислоты общей формулы (XIV), чтобы получать продукт общей формулы: , в которой Ar, G₁, G₂, R₃, R₅ и R₆ имеют вышеуказанное определение, который превращают в производное таксана общей формулы (VII), проходя через промежуточную стадию, если R₅ и R₆, идентичные или различные, представляют радикал алкила, содержащий 1-4 атома углерода, или радикал арила, преимущественно радикал фенила, в случае необходимости замещенный, или же R₅ представляет радикал тригалогенметила или радикал фенила, замещенный радикалом тригалогенметила, и R₆ представляет атом водорода, или же R₅ и R₆ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют цикл, имеющий 4-7 звеньев, с получением производного таксана общей формулы: []²_D⁰, которое ацилируют при помощи хлористого бензоила или продукта общей формулы (XIII), и получают соединение общей формулы: , защитные группы которого G₁ и G₂ замещают атомами водорода, и в условиях, описанных выше.

Пример 1. К 0,91 г 3%-ной дисперсии палладия на активированном порошкообразном угле добавляют раствор 1,6 г 2-гидроокиси-3-этиламино[1-фенил-(S)] -3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в смеси 30 см³ метанола и 10 см³ уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65^oC в течение 4 ч при перемешивании и при давлении 2600 кПа (26 бар) водорода, в автоклаве из нержавеющей стали объемом 250 см³. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на фильтре из фриттированного стекла, выложенном целитом. Стеклянный фильтр промывают 3 раза 10 см³ метанола, соединяют фильтраты, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Остаток соединяют с 40 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор подщелачивают до pH около 7 присоединением 8 см³ водного раствора 7,5 и гидроокиси натрия, затем экстрагируют 4 раза 60 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 0,74 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из 10 см³ смеси окиси диизопропила и этилацетата (70-30 по объемам), чтобы получать 0,54 г 3-амино-2-гидрокси-3-фенил-(2R, 3S)- пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 101^oC, которые имеют следующие характеристики: вращательная способность: []²_D⁰ = -19^o (с=0,51; метанол); спектр ядерного магнитного резонанса ЯРМ (300 МГц; CDC1₃) (ппм): 2,22 (м, 3H: -NH₂ и OH); 3,81 (c, 3H:-COOCH₃); 4,32 (c, 2H: -CHOH и -CHNH₂); 7,20 (м, 5H: -C₆H₅).

2-гидроокси-3-этиламино-[1-фенил-(S)] -3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метил можно получать следующим образом.

Раствор 0,8 г 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-(3R,4S)-ацетидинона в смеси 30 см³ метанола и 6 см³ 6 н водного раствора соляной кислоты нагревают при флегме (65^oC) в течение 20 ч, затем охлаждают до температуры около 20^oC и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при температуре около 40^oC. К остатку присоединяют 20 см³ дистиллированной воды и подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экстрагируют 3 раза 25 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 0,74 г 2-гидрокси-3-этиламино-[(1-фенил(S)-3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме бледно-желтого масла, которое имеет следующие характеристики: вращательная способность: []²_D⁰ = -22,7^o (c = 1,00; метанол); спектр ЯМР (200 МГц; CDC1₃) (ррм): 1,34 (д, 3H, J=7 Гц: -CCH₃); 2,7 (м, 2H: -СNHC- и -OH); 3,71 (к, IH, J=7 Гц: -CHNH-); 3,84 (c., 3H: -COOCH₃; 4,2 (до IH, J=4 Гц: -CHOH-); 4,35 (д, IH, J=4 Гц: -CHNH-); 7,20-7,45 (м, 5H: -С₆H₅).

3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидион (3R,4S) можно получать одним из следующих методов: 1) В смесь из 120 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси калия и 90 см³ тетрагидрофурана вводят в течение 35 мин при перемешивании и при температуре около 0^oC раствор 3,3 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона формы А и формы B в 120 см³ тетрагидрофурана. По окончании введения реакционную среду перемешивают при температуре около 0^oC в течение одного часа, затем вводят 120 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией и экстрагируют 3 раза 100 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким образом получают 2,8 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из 35 см³ смеси этилацетата и гексана (80-20 по объемам), чтобы получать 1,92 г 3-гилрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона-(3R, 4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, которые имеют следующие характеристики: вращательная способность: []²_D⁰ = +132^o (c = 1,08; метанол); спектр ядерного магнитного резонанса (200 МГц; CDC1₃) []²_D⁰ (ппм): 1,41 (д, 3H, J=7 Гц; -CHCH₃); 2,36(д, 1H, J=8,5 Гц; -OH); 4,58 (д, 1H, J=4,5 Гц: -CHC₆H₅); 4,90 (д, д, 1H, J=8,5 Гц и 4,5 Гц: -CHOH-); 5,06 (к, 1H, J=7 гц; -CHCH₃); 7,20-7,50 (м, 5H: -C₆H₆).

Смесь формы A и формы B 3-ацетокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона можно получать следующим образом: В раствор 14,63 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в 180 см³ хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 19,6 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около -20^oC и присоединяют капля по капле, в течение 75 мин и, поддерживая эту температуру, 5,17 см³ хлористого 2-ацетокси-ацетила в 90 см³ хлороформа. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 300 см³ 2,7 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 300 см³ дистиллированной воды, затем 300 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 16,5 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на 800 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 6,8 см (растворитель: циклогексан-этилацетат (70-30 по объемам), отбирая фракции по 22 см³. Фракции 100-153 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 10,65 г смеси в молярном отношении 75/25 двух дистереоизомеров 3-ацетокси-4-фенил-[1-этил(1-фенил-(S)]-2-ацетидинона в форме желтого масла.

N-бензилиден-(1-фенил-этиламино)-(S) можно получать по методу, описанному M. FUHEKAWA и колл., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181-184.

2) Работая, как указано выше, но исходя из 100 мг смеси в молярном отношении 70/30 двух диастереоизомеров 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона формы A и формы B, получают 82 мг 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона (3R, 4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, физические характеристики которых идентичны физическим характеристикам полученного выше продукта.

Смесь форм A и B 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил[1-фенил-(S)]-2-азетидинона можно получать, работая, как указано выше, но исходя из 1,91 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S)- и 1 г хлористого 2-изобутирилокси-ацетила. Получают 1,27 г смеси в молярном отношении: 70/30 двух диастереоизомеров 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-азетидинона в форме желтого масла.

Хлористый 2-изобутирилокси-ацетил можно получать следующим образом.

В раствор 5 г гликолевой кислоты в 100 см³ дихлорметана, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 18,3 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около 5^oC, присоединяя капля по капле, в течение 30 мин и, поддерживая смесь при этой температуре, 13,8 см³ хлористого изобутирила. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20^oC. Осадок отделяют фильтрованием и промывают 2 раза 10 см³ дихлорметана. Соединенные фильтраты промывают 60 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, затем 30 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 13 г желтого масла, к которому добавляют 24 см³ хлористого сульфинила. Полученный раствор нагревают при флегме в течение 2,5 ч, затем отгоняют при пониженном давлении (0,07 кГа; 0,5 мм рт.ст.). Получают 3,4 г хлористого 2-изобутирилоксиацетила в форме бесцветной жидкости, перегоняемой при 45-50^oC при давлении 0,07 кПа.

3) К 43 мг 10%-ной дисперсии палладия на порошкообразном угле добавляют раствор 91 мг смеси в молярном отношении 60/40 двух диастереоизомеров 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил((S)] -2-ацетидинона формы A и формы B в 6 см³ метанола, затем 32 мг формиата аммония. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании и в атмосфере аргона в течение 72 ч при температуре около 20^oC, потом добавляют 56 мг 10%-ной дисперсии палладия и 128 мг формиата аммония. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании при такой же температуре в течение 26 ч. Затем реакционную смесь фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 5 см³ дихлорметана, затем соединяют фильтраты и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Получают 70 мг белых кристаллов, которые очищают хроматографией на силикагеле, нанесенном на пластинку (толщина силикагеля 1 мм; размеры пластинки 20 x 20 см) фракциями по 10 мг. После локализации ультрафиолетовыми лучами зоны, соответствующей искомому продукту, зону эту очищают и силикагель собирают, затем промывают на фильтре 10 раз 5 см³ дихлорметана и 5 раз 2 см³ метанола. Фильтраты соединяют и концентрируют при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Получают 28 г 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона (3R,4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, физические характеристики которых идентичны физическим характеристикам полученного выше продукта.

Смесь форм A и B 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона можно получать, работая, как указано выше, но исходя из 2,0 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламина) (S) и 1,38 г хлористого 2-бензилокси-ацетила. Получают 1,25 г смеси в молярном отношении: 60/40 двух диастереизомеров 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетилидинона в форме желтого масла.

Пример 2. В раствор 0,53 г 3-амино-2-гидрокси-3-фенил-(2R,3S)-пропионат-метила в 8 см³ дихлорметана, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют 0,25 г бикарбоната натрия, затем капля по капле при температуре около 20^oC раствор 0,73 г бикарбоната дитрет.-бутила в 2 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 72 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 20 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют 2 раза 10 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают после кристаллизации из смеси диизопропила 0,45 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 135^oC, физические характеристики которых следующие: вращательная способность: = -2,6^o (c = 1; метанол); = -7,4^o (c = 1,03; хлороформ); спектр ЯМР (200 МГц; CDCl₃) (ппм): 1,42 (с, 9H: -NHCOOC(CH₃)₃; 3,16 (д, 1H, I = 5 Гц: -OH); 3,87 (с, 3H: -COOCH₃); 4,43 (м., 1H: -CHOH); 5,22 (д, широкий, 1H, I = 10,5 Гц: -CHNHCOOC(CH₃)₃; 5,39 (д, 1H, I = 10,5 Гц; -NH COOC(CH₃)₃); 7,20 - 7,45 (м., 5H: -C₆H₅).

Полученный продукт можно превращать в таксотер в условиях, описанных в европейском патенте 0336841.

Пример 3. В 1 г 10%-ной дисперсии палладия на порошкообразном активированном угле добавляют раствор 5,05 г 2-гидрокси-3-этиламино-[1-фенил-(S)]-3-(4-фтор-фенил)-(2R, 3S)-пропионат- метила в смеси 95 см³ метанола и 32 см³ уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65^oC в течение 5 ч при перемешивании и при давлении 2300 кПа (23 бар) водорода, в автоклаве из нержавеющей стали объемом 1000 см³. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на стеклянном фильтре, выложенном целитом. Стеклянный фильтр промывают 3 раза 30 см³ метанола и соединяют фильтраты, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Остаток соединяют с 50 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экстрагируют 3 раза 80 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 2,45 г 3-амино-2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил-2R, 3S)-пропионат-метила в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 105^oC, которые имеют следующие физические характеристики: спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃ + CD₃COCD; в ппм): 3,56 (с., 3H: -COOCH₃); 4,61 и 4,69 (2 м.т., 1H каждая: -CHCH и -CHNH₂); 7,06 [т. I = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H3 и -H5)]; 7,46 [д, д. I = 3,5 и 6,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H2 и -H6)].

2-гидрокси [1-(S)-фенил] -3-этиламино-(3-(4-фторфенил)-(2R, 3S) пропионат-метил можно получать следующим образом.

Раствор 5,45 г 3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-(3R, 4S)-ацетидинона в смеси 175 см³ метанола и 35 см³ 6H водного раствора соляной кислоты нагревают при флегме (65^oC) в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры около 20^oC и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Остаток соединяют с 150 см³ дистиллированной воды и подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экструдируют 3 раза 150 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 5,08 г 2-гидрокси-3-этиламино-[(1-фенил(S)]-3-(4-фтор-фенил)-(2R,3S)-пропионат-метила в форме бледно-желтого масла, которое имеет следующие характеристики: спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃; в ппм): 1,26 (д, I = 7 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,60 (к, I = 7 Гц, 1H: -CHCH₃); 3,79 (с., 3H: -COOCH₃); 4,12 и 4,19 (2д, I = 3 Гц, 1H каждый: -CHOH и -CHNH-); 7,00 [т, I = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H3 и H5); 7,10 - 7,40 (м.т., 7H: -C₆H₅ и C₆H₄F (-H2 и -H6).

3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил [1-фенил-(S)] -2-(3R, 4S)-ацетидинон можно получать следующим образом.

В смесь 470 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси калия и 250 см³ тетрагидрофурана добавляют в течение 75 мин при перемешивании и при температуре около 0^oC раствор 12,4 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона формы A и формы B в 300 см³ тетрагидрофурана. После окончания введения в реакционную среду перемешивают при температуре около 0^oC в течение 2,6 ч, затем добавляют 250 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией, повторно экстрагируют 3 раза 250 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 10,1 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают на 55 см³ смеси этилацетата и гексана (80-20 по объему), чтобы получать 5,45 г 3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)] -2-(3R, 4S)-ацетидинона в форме белых кристаллов с точкой плавления 155^oC, и физические характеристики которых следующие: спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃; в ппм): 1,29 (д, I = 7,5 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,59 (с широкий, 1H: -OH); 4,40 (д, I = 3,5 Гц, 1H:-CHC₆H₄F); 4,52 (д - широкий, I = 3,5 Гц, 1H: -CHCH); 4,90 (к., I = 7,5 Гц, 1H:-CHCH₃); 6,96 [т, I = 8,5 Гц, 1H: -C₆H₄F (-H 3 и H 5)]; 7,00 -7,30 [м.т., 7H: -C₆H₅ и -C₆H₄F (-H2 и -H6).

Смесь форм A и B 3-ацетокси-4-(фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]-2- ацетидинона можно получать следующим образом.

В раствор 16,8 г N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в 220 см³ хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 20,8 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около -20^oC и добавляют капля по капле в течение 1 ч при поддержании этой температуры раствор 8,2 см³ хлористого 2-ацетокон-ацетила в 80 см ³ хлороформа. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 200 см³ водного 2,7 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 200 см³ дистиллированной воды, потом 200 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при положительном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 19,7 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на 1100 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 8,5 см (растворитель: циклогексан-этилацетат (70-30 по объемам), отбирая фракции по 60 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Получают 113,7 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона в форме желтого масла.

N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S) можно получать следующим образом.

В раствор 12,4 г 4-фтор-бензальдегида в 80 см³ дихлорметана добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 13 см³ 1-фенил-этиламина-(S) и 6 г молекулярного сита 4 . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 2 см³ дихлорметана и фильтраты соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Получают 18,3 г N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в форме масла опалового цвета.

Пример 4. В раствор 2,4 г 3-амино 2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил)-(2R,3S) пропионат-метила в 60 см³ дихлорметана, поддерживаемый при атмосфере аргона, добавляют 0,95 г карбоната натрия, затем капля по капле при температуре около 20^oC раствор 2,46 г ди-трет.-бутил-дикарбоната в 20 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 100 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют 2 раза 50 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают после перекристаллизации из окиси диизопропила 2,35 г 3-трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-фторфенил)-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 125^oC, который превращают в 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил)(2R,3S)-пропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси- 5, 20-эпокси 1,7