Производные триазолопиримидина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина ii

Производные триазолопиримидина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина ii

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения гипертонии, сердечной недостаточности, артериальных стенок. Сущность изобретения: предложены новые производные триазолопиримидина формулы I, где R₁-низший алкил или C₃-C₇-циклоалкил, R₂-водород, низший алкил, группа NH-NH₂ (CH₂)_mOR₄, (CH₂)_mSR₄, где R₄-водород, низший алкил, m=0-2, группа является радикалом: , где R₈-H, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂-, -(CH₂)_nCOOR₁₂, где R₁₂ низший алкил, n=1 или 2, R₉-водород, -SH, R₁₀-водород, низший алкил, R₁₁-водород, низший алкил, низший галоидалкил, фенил, пиридинил, -O(CH₂)_nOH-, -OR₁₂, -O(CH₂)_nOCOR₁₂, -SH, - SR₁₂, -S(CH₂)_nCOOR₁₂, -S(CH₂)_nOCOR₁₂, -NR₁₃R₁₄, -NH(CH₂)_nCOOR₁₂, SO₂NR₁₃R₁₄, (CH₂)_nOH,(CH₂)_nOR₁₂, -COOH,COOR₁₂,(CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR₁₂,R₁₃,R₁₄, -водород, низший алкил, R₃-фенил, замещенный группой -COOH, -CO-NH-, -SO₃H, азот- или кислородсодержащим гетероциклом, тиофен, замещенный азотсодержащим пятичленным гетероциклом, а также их таутомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина, включающая соединение I в эффективном количестве. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным триазолопиримидина общей формулы (I), к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе.

Новые соединения обладают антагонистической активностью по отношению к рецепторам ангиотензина II. Указанная активность позволяет рекомендовать новые соединения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для лечения гипертонии, сердечной недостаточности и для лечения артериальных стенок.

Производные триазолопиримидина представляют собой соединения, отвечающие общей формуле (I): где R¹ является низшим алкилом с 1-6 атомами углерода или C₃-C₇-циклоалкилом, R₂ является атомом водорода, низшим алкилом с 1-6 атомами углерода, группой NH-NH₂, группой (CH₂)_mOR₄, (H₂)_mR₄, где R₄ является атомом водорода, низшим алкилом с 1-6 атомами углерода и m равно целому числу от 0 до 2, группа является радикалом, выбранным среди следующих двухвалентных радикалов: в которых R₈ является радикалом, выбранным в группе, состоящей из атома водорода, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCOOH-, -R₁₂-, -(CH₂)_nCOOR₁₂; R₁₂ является низшим алкилом с 1-6 атомами углерода и n равно целому числу 1 или 2; R₉ является атомом водорода или радикалом -SH; R₁₀ является атомом водорода или низшим алкилом с 1-6 атомами углерода; R₁₁ является радикалом, выбранным в группе, состоящей из атома водорода, низшего алкила с 1-6 атомами углерода, низшего галоидалкила с 1-6 атомами углерода, фенила, пиридинила, -O(CH₂)_nOH-, -OR₁₂, -O(CH₂)_nOCOR₁₂, -SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_nCOOR₁₂, -S(CH₂)_nOCOR₁₂, -NR₁₃R₁₄, -NH(CH₂)_nCOOR₁₂, SO₂NR₁₃R₁₄, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR₁₂, -COOH, COOR₁₂, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR₁₂, в которых R₁₂ имеют указанные ранее значения, R₁₃ и R₁₄ одинаковые или различные, являются атомом водорода или низшим алкилом с 1-6 атомами углерода, R₃ является одним из следующих радикалов: а также их таутомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Изобретение относится, в частности, к производным формулы I, в которой R₁ является группой, выбранной среди этила, н-пропила и н-бутила.

Изобретение относится также к производным формулы I, в которой R₂ является группой, выбранной среди метила, этила или метоксиметила.

Изобретение относится к производным формулы I, в которой группа является одним из следующих двухвалентных радикалов: или их таутомерная форма.

Изобретение относится, в частности, к производным формулы I, в котором R₃ является 2-(тетразолил)-5-фенилом.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: 7-н-пропил-5-метил-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4-ил] метил] - 1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин-2 (3Н)-он; -7-н-пропил-5-метил-3-меркапто-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4-ил] -метил] 1,2,4-триазоло /4,3-c/пиримидин, -7-н-пропил-5-метил-8-[[2'-(тетраэолил-5)-бифенил-4-ил] метил] - 1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин, -7-н-пропил-5-метил-2-амино-8[[2'-(тетразолил-5-) -бифенил-4-ил] метил] -1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин, -7-н-пропил-5-метил-2-метиламино-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4 -ил] метил]-1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин, -[7-н-пропил-5-метил-8-[[2'-(тетразолил-5) -бифенил-4-ил]метил] -1,2,4-триазоло/1,5-с/пиримидин-2-ил] этилкарбоксилат, -7-н-пропил-5-метил-8-[[2'- (тетразолил-5)-бифенил-4-ил]метил]-1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин-2-ил] -этилацетат, -7-этил-2,5-диметил-8-[[2'-(тетразолил-5) бифенил-4-ил] метил]-1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин, -7-н-бутил-5-метил-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4-ил] метил]-1,2,4- триазоло/1,5-c/пиримидин-2/3Н/-он -7-н-пропил-5-этил-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4-ил]метил]-1,2,4- триазоло/1,5-c/пиримидин-2-/3Н/-он, -7-н-пропил-5-метоксиметил-8-[[2'-(тетразолил-5)-бифенил-4 -ил]метил]-1,2,4-триазоло/1,5-c/пиримидин-2/3Н/-он.

Согласно изобретению соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей последовательности реакций: Получают алкил-3-оксо-алканоат формулы (II): в которой R₁ имеет вышеуказанное значение и R₆ обозначает низший алкильный радикал, предпочтительно метил или этил, известным методом, таким как, например, реакция Клайзена или кислотным методом Мелдрума.

Затем бензилируют полученное соединение формулы (II) соединением формулы (III): в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия в ацетоне, алкоголят натрия или калия в спирте, гидрид натрия или лития в растворителях, например в тетрагидрофуране, диоксане или диметилформамиде, при температуре 50 - 100^oC или в присутствии эквивалента хлорида или бромида лития и двух эквивалентов диизопропилэтиламина при температуре кипения с обратным холодильником тетрагидрофурана, согласно SUNG-EUN YOO, KYU YANG YI: Bull. Korean Chem. Soc. 1989, 10 /1/, 112, до получения соединения формулы IV: В формуле (IV) R₁и R₆ имеют вышеуказанные значения, а V имеет то же самое значение, что и в формуле III.

Соединения формулы (IV) также могут быть получены путем конденсации альдегида формулы: с соединениями формулы (II) с последующим гидрированием в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, палладий-на-угле или оксид платины, в растворителе, например в спирте или тетрагидрофуране, в некоторых случаях под давлением.

В формуле (III) W обозначает атом галогена, предпочтительно, хлор или бром; - V может обозначать нитро-группу (производное с этой группой находится в продаже), - V может обозначать группу , где R₇ обозначает низший алкильный или бензильный радикал; соединения с этой группой получают путем реакции п-бром-толуол-магния с соединением формулы: с получением соединения формулы: которое гидролизуют до соединения формулы: Осуществление трех вышеописанных стадий можно найти в литературе: Meyers, A.I., Michelich, E.D., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7383.

Полученную кислоту затем этерифицируют спиртом формулы R₇ OH, где R₇ имеет вышеуказанное значение, и полученный сложный эфир бромируют или хлорируют, например, N-бром-сукцинимидом, N-хлор-сукцинимидом или бромом в таком растворителе, как четыреххлористый углерод или дибромэтан или дихлорэтан, для получения соединений формулы (III), где V обозначает группу: - V может быть группой , в этом случае предварительно полученное соединение формулы: превращают в первичный амид воздействием хлорангидрида кислоты, получаемого с тионилхлоридом или оксихлоридом фосфора, на аммиак и этот амид превращают в нитрил обработкой оксихлорида фосфора в диметилформамиде или тионилхлориде. Полученный нитрил: затем бромируют или хлорируют в тех же условиях, что и вышеуказанный сложный эфир, для того чтобы получить соединения формулы (III), где V обозначает группу: Другой вариант получения соединений III с указанным выше радикалом заключается в получении п-метоксиметил-бромбензол-магния: который затем реагирует с производным формулы: для получения производного формулы: которое подвергают деметилированию с помощью, например, B Br₃ с получением соединения формулы: которое конденсируют в условиях, описанных для производного формулы (II), с получением соединений формулы IV, в которой V означает группу: Это соединение в известных случаях может быть обработано оксихлоридом фосфора в присутствии пиридина для получения соединений формулы (IV), где V обозначает: - V может быть группой: где R₇ представляет собой низший алкильный или бензильный радикал, соответствующие соединения формулы (III) получаются следующим образом: Из 3-/п-метил-фенил/-2-тиофен-карбоновой кислоты: получение которой можно найти в ссылке: Tisselmann H., Habitch H., Ler. Offen (патент Германии 1092929 C.A. 57, 5894 g), получают соединения формулы: путем этерификации с помощью спирта формулы R₇OH, причем R₇ имеет вышеуказанное значение, классическими, известными специалисту методами.

Эти соединения затем обрабатывают N-хлорсукцинимидом или N-бром-сукцинимидом в растворителе, например в четыреххлористом углероде или в дибромэтане, для получения соединений формулы (III), в которых V обозначает группу: \ , где R₇ имеет вышеуказанное значение.

- V может быть группой: , В этом случае соответствующие соединения формулы (III) могут быть получены следующим образом.

Из соединения 3-/п-метилфенил/-2-тиофен-карбоновой кислоты, получение которой указано выше, путем обработки с помощью тионилхлорида, затем аммиака получают амидное соединение, которое затем дегидратируют тионилхлоридом или оксихлоридом фосфора без растворителя или в диметилформамиде для получения нитрильного соединения: Это нитрильное соединение затем галогенируют N-хлор-сукцинимидом или N-бром-сукцинимидом в растворителе, например в четыреххлористом углероде или в дибромэтане, для получения соединений формулы (III), в которых V обозначает группу: -V может быть группой: в этом случае соответствующие соединения формулы (III) синтезируются следующим образом: из 4-хлор-4'-метил-бутирофенона формулы: получение которого можно найти в патенте Бельгии 577977 от 15 мая 1959, C.A. 54, 4629 с.; путем обработки оксихлоридом фосфора и диметилформамидом в условиях, описанных в ссылке: Володина М.А., Терентьева А.П., Кудряшова В.А., Кабошина Л. Н. Химия гетероциклических соединений, 1967, 5-8, получают соединение формулы: Это соединение затем обрабатывают сульфидом натрия в растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре кипения с обратным холодильником для получения производного: которое затем в две стадии превращают в нитрильное производное путем дегидратации образовавшегося из альдегида и гидроксиламина оксима. Эту дегидратацию можно осуществлять, например, с помощью уксусного ангидрида для получения нитрильного соединения: которое затем можно ароматизировать путем обработки бромом в четыреххлористом углероде, затем трет.-бутилатом калия в тетрагидрофуране для получения соединения: Это соединение затем можно хлорировать или бромировать галогенирующими агентами, такими как N-хлор-сукцинимид или N-бром-сукцинимид, в растворителе, как четыреххлористый углерод или дибромэтан для получения соединений формулы (III), в которых V обозначает группу: - V может быть группой где R₇ имеет вышеуказанное значение, в этом случае соответствующие соединения формулы (III) могут быть получены из вышеполученного нитрила формулы: путем классического гидролиза нитрильной функции, затем этерификации полученной кислоты или путем перевода нитрильной функции в сложноэфирную функцию известными специалисту методами с последующим хлорированием или бромированием сложного эфира с помощью N-хлорсукцинимида или N-бром-сукцинимида, например, в четыреххлористом углероде или дибромэтане.

Соединение вышеуказанной формулы IV подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI): в которой R₂ имеет вышеуказанное значение, путем конденсации в спирте в присутствии алкоголята натрия или калия при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (VII) или их таутомерной формы: в которой R₁, R₂ и V имеют вышеуказанные значения.

Соединения формулы (VI) имеются в продаже или могут быть получены известными специалисту методами путем воздействия аммиака в спиртовой среде на простые иминоэфиры или их хлоргидрат формулы R₂C/OR/=NH, которые сами получаются из соответствующего нитрила формулы R₂CN путем обработки газообразным хлороводородом в соответствующем спирте.

Производные формулы (VII) нагревают, например, в присутствии POCl₃ и получают производные формулы (VIII): в которой R₁, R₂, и V имеют вышеуказанные значения.

Нагревание производных формулы (VIII) в присутствии гидразина или гидразингидрата в спирте при температуре кипения с обратным холодильником позволяет получить производные формулы (IX): в которой R₁, R₂ и V имеют вышеуказанные значения.

Производные формулы (IX) циклизуют с помощью диимидазолкарбонила при температуре рефлюкса тетрагидрофурана или обработкой мочевиной при нагревании без растворителя или в таком растворителе, как N-метилпирролидон, или обработкой метил- или этил-хлорформиатом, или фосгеном, или предшественником фосгена в растворителе, например в толуоле, или воздействием ксантогената калия при температуре рефлюкса спирта, например метоксиэтанола, или обработкой сероуглеродом в спирте, например в этаноле, в отсутствии или, например, в присутствии амина, например триэтиламина, для получения соединений формулы (X): в которой R₁, R₂ и V имеют вышеуказанные значения и U обозначает атом кислорода или серы.

Производные формулы (X), где U обозначает атом кислорода, могут быть также непосредственно получены путем нагревания производных формулы (VIII) с этил- или метил-карбазатом.

Эти триазол-/4,3-c/-пиримидиновые производные формулы (X) можно подвергать изомеризации в основной среде, в воде или в смеси воды со спиртом при температуре 20-100^oC, оптимально близкой к 60^oC, причем эта изомеризация также может быть реализована в кислой среде за счет нагревания в дихлорбензоле в присутствии муравьиной кислоты или в уксусной кислоте в присутствии или в отсутствии ацетата натрия или калия для получения триазол-/1,5-c/-пиримидиновых соединений формулы (ХI): в которой R₁, R₂, V и U имеют вышеуказанные значения.

Соединения формулы (XI), в которых U обозначает атом серы, также могут быть получены непосредственно нагреванием производных формулы (IX) и сероуглерода в пиридине или бутаноле при температуре кипения с обратным холодильником.

Производные формулы (X) или формулы (XI) могут быть металлированы. В зависимости от условий металлирования и природы соединения ориентируют замещение на атоме азота или на гетероатоме U. В частности, когда U обозначает атом серы, главным образом замещение идет на сере; когда U обозначает атом кислорода, соединения формулы (X) приводят в основном к N-замещенным производным, а соединения формулы (XI) приводят в основном к соединениям O-замещенным. Для того, чтобы благоприятствовать N-замещению, в качестве агента металлирования используют предпочтительно гидрид натрия, гидрид лития, алкоголят натрия или калия в растворителе, например диметилформамиде, тетрагидрофуране или спирте; для того, чтобы благоприятствовать O-замещению, в качестве агента металлирования предпочитают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или калия в растворителе, например в ацетоне или метилэтилкетоне.

Путем реакции этих металлированных производных с галоген-производными формулы: A-/CH₂/_n-CH₃; A/CH₂/_n-COOR₅; A-/CH₂/_n'O-R₅; A-/CH₂/_n'-OCOR₅ и A-/CH₂/_n'-S-R₅, в которых A обозначает атом галогена, преимущественно хлор или бром, и "n", "n'" и R₅ имеют вышеуказанное значение, получают производные, замещенные на триазольном цикле (либо на азоте, либо на атоме кислорода или серы) группами: -/CH₂/_n-CH; -/CH₂/_n-COOR₅; -/CH₂/_n'-OR₅; -/CH₂/_n'-OCOR₅; -/CH₂/_n'-S-R₅ (однако для реализации этих реакций в некоторых случаях можно выбирать предпочтительно производные, где R₅ обозначает низший алкил с 1-6 C-атомами; производные, где R₅ обозначает атом водорода, получаются путем гидролиза).

Производные формулы (X') или их таутомерная форма: в которой R₁, R₂, R'' и V имеют вышеуказанное значение, могут быть получены следующим образом: - в случае, где R'' обозначает атом водорода, взаимодействием цианобромида с производными формулы (IX); - в случае, где R'' отличается от атома водорода, в несколько стадий: - либо путем воздействия на производные формулы (IX), изоцианата формулы O= C= N-R'', где R'' имеет вышеуказанное значение, но отличное от атома водорода, с последующей циклизацией полученной мочевины путем нагревания, например, с POCl₃; - либо путем воздействия на производные формулы (IX), изотиоцианата формулы S=C=N-R'', где R'' имеет вышеуказанное значение, но отличное от атома водорода, с последующим метилированием до S-CH₃ с помощью метилиодида полученной мочевины, затем путем термической циклизации этого последнего соединения за счет нагревания в соответствующем растворителе, которым может быть, например, спирт.

Производные формулы (XI') или их таутомерная форма: в которой R₁, R₂, R'' и V имеют вышеуказанное значение, могут быть получены путем изомеризации соединений формулы (X') в вышеописанных условиях изомеризации.

Производные формулы (X''): в которой R₁, R₂, R'' и V имеют вышеуказанное значение, могут быть получены следующими двумя путями: - либо циклизацией путем нагревания с орто-эфиром формулы R''-C/OCH₃/₃ или R''-C/O-этил/₃, причем R'' имеет вышеуказанное значение, гидразинопиримидина формулы (IX); - либо циклизацией с помощью POCl₃ гидразида, полученного путем воздействия хлорангидрида кислоты формулы R''COCl или соответствующего сложного метилового или этилового эфира, где R'' имеет вышеуказанное значение, на гидразинопиримидин формулы (IX).

Изомеризация производных формул (X''), осуществляемая за счет нагревания в муравьиной или уксусной кислоте, позволяет получать триазоло/1,5-c/-пиримидиновые соединения формулы (XI''): в которой R₁, R₂, R'' и V имеют вышеуказанное значение.

Обработка хлоратом натрия производных формулы (XI), в которых U обозначает атом серы, в концентрированной соляной кислоте на холоду позволяет получать производные формулы: в которой R₁, R₂ и V имеют вышеуказанное значение, которое затем вводят во взаимодействие с аминами формулы HNR'R'', где R' и R'' имеют вышеуказанное значение, для получения производных формулы (XI'''): в которой R₁, R₂, R', R'' и V имеют вышеуказанное значение.

Соединения формул (X), (XI), (X'), (XI'), (X''), (XI'') и (XI''') могут быть перегруппированы с помощью производных, замещенных на азоте триазола или замещенных на триазоле через атом кислорода или серы, в соединение формулы (XII): в которой R₁, R₂, X, Y и V имеют вышеуказанное значение.

Соединения формулы (XII), в которых: - V обозначает нитро-группу, можно подвергать каталитическому гидрированию, например, в присутствии никеля Ренея в спирте под атмосферным давлением или под давлением, для получения соединений формулы (XII), где V обозначает амино-группу; Путем воздействия ангидрида бензосульфоновой кислоты на эти аминосоединения получают соединения общей формулы (I), где R₃ обозначает группу: Соединения формулы (XII), в которых: -V обозначает группу гидролизуют или гидрируют в присутствии катализатора, такого как палладий, в случае, где R₇ обозначает бензил, для получения соединений формулы (I), где R₃ обозначает группу: Соединения формулы (XII), в которых: - V обозначает группу можно вводить во взаимодействие с эквивалентом азида натрия в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии соли аммония, как хлорид аммония, или путем нагревания в толуоле с триметилолово-азидом с последующей обработкой с помощью газообразного хлороводорода в тетрагидрофуране для получения соединений общей формулы (I), где R₃ обозначает группу: Для осуществления этой реакции в случае, если R₂, X или Y имеет функцию алифатического спирта, то можно ее защитить известными специалисту методами ацетатом, тетрагидропираном, затем высвободить ее, если необходимо, после образования тетразола.

Соединения формулы (XII), в которых: - V обозначает группу , могут быть обработаны с помощью триалкил-олово-азида в толуоле при температуре кипения с обратным холодильником, затем с помощью газообразного хлороводорода в тетрагидрофуране для получения производных формулы (I), в которых R₃ обозначает группу: Для осуществления этой реакции в случае, где R₂, X и Y обладают функцией алифатического спирта, может быть желательным защищать ее известными специалисту методами ацетатом, тетрагидропираном, затем, если желательно, высвобождать ее после образования тетразола.

Можно получать аддитивные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Можно назвать, если R₃ имеет кислотную функцию, соли натрия, калия, кальция, амина, например дициклогексил-аминовую соль или соль с аминокислотой, такой как лизин; если R₂ и R₃ имеют аминную функцию, то соли с неорганической или органической кислотой, такие как хлоргидрат, метансульфонат, ацетат, малеат, сукцинат, фумарат, сульфат, лактат, цитрат.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли.

Эти композиции могут вводиться орально, ректально, парентерально, чрезкожно или через глаза.

Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и находиться в традиционных фармацевтических формах, например, обычные или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, инъекцируемые препараты, препараты для введения через кожу или глазные капли. Их готовят обычными способами. Действующее начало, соответствующее соединению формулы (I), находится с обычно используемыми фармацевтическими добавками, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, перистон, производные целлюлозы, масло какао, полусинтетические глицериды, водные или неводные носители, жирные вещества животного или растительного происхождения, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, силикагели, некоторые полимеры или сополимеры, консерванты, ароматизирующие вещества и красители.

Дозировка активного начала в композиции зависит от пути введения, излечиваемого заболевания и состояния пациента.

Например, для взрослых со средним весом 60-70 кг доза может изменяться в пределах 1-400 мг действующего начала в виде одной или нескольких дозировок в день перорально или в пределах 0,01-50 мг в виде одной или нескольких дозировок в день парентерально.

Фармацевтическую композицию получают путем смешивания фармацевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей с эксципиентом, носителем или основой, жидкой или твердой. Предпочтительно композицию выпускают в виде желатиновых капсул, таблеток с дозой 1-400 мг или в форме препаратов для инъекции с дозами 0,01-50 мг.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-оксо-этилгексаноат Формула (II); R₁ = н-пропил, R₆ = этил 176 г 2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксана (кислота Мельдрума) растворяют в 550 мл дихлорметана и 188 мл пиридина. Смесь охлаждают до 0^oC с помощью бани с водой и льдом и прикапывают 133 мл бутирилхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают три часа при комнатной температуре. Раствор промывают разбавленным раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом для получения масла. Это масло растворяют в 700 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол выпаривают под вакуумом и полученный остаток прогоняют в получением 145,4 г 3-оксо-этилгексаноата в виде жидкости с т.кип. 98-100^oC (20 мм рт.ст).

Пример 2: 3-оксо-этилгептаноат Формула (II); R₁ = н-бутил; R₆ = этил Получение осуществляют по способу примера 1. Получают жидкость с т.кип. 115-120^oC (20 мм рт.ст.) Пример 3. 2-/4-нитро-бензил/-3-оксо-этилгексаноат Формула (IV); R₁=н-пропил; V=NO₂; R₆ = этил 127, 7 г 3-оксо-этилгексаноата растворяют в 700 мл тетрагидрофурана. Добавляют 174,5 г 4-нитро-бензилбромида и 35 г хлорида лития и смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем прикапывают 286 мл диизопропилэтиламина, который вызывает слегка экзотермический эффект. Смесь затем перемешивают три часа при комнатной температуре, затем 10 ч при кипении с обратным холодильником. Растворители выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу декантируют, затем промывают разбавленным раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Маслянистый остаток, который получается, обрабатывают диизопропиловым эфиром и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Маточные растворы концентрируют под вакуумом и остаток нагревают под давлением 20 мм рт. ст. при 130^oC, чтобы удалить остаточные исходные продукты. Таким образом получают 174 г 2-/4-нитро-бензил/-3-оксо-этилгексаноата в виде масла, используемого таким, какое есть, в последующем синтезе.

Пример 4. 2-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-3-оксо-этилгексаноат Формула (IV); R₁= н-пропил; R₆ = этил; Получают согласно способу работы примера 3 из 4'-бромметил-2-цианобифенила. Полученное масло используют таким, какое есть, в последующем синтезе.

Получение 4'-бромметил-2-циано-бифенила: А) 4'-Метил-2-цианобифенил 18,5 г /4'-метил-бифенил-2-ил/-карбоновой кислоты, полученной согласно Meyers A.J., Mihelich E.D., J. Am. Chem. Soc. 1975, 91 /25/, 7383, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в 60 мл тионилхлорида. Тионилхлорид концентрируют под вакуумом и остаток выливают в 28 %-ный раствор гидроксида аммония, смесь перемешивают в течение 30 мин и полученные кристаллы отсасывают и промывают эфиром, затем высушивают с получением 14,5 г /4'-метил-бифенил-2-ил/-карбоксамида в виде кристаллов с т.пл. 128^oC. Эти кристаллы поглощают в 50 мл тионилхлорида и смесь 3 ч кипятят с обратным холодильником, затем концентрируют под вакуумом с получением 9 г 4'-метил-2-циано-бифенила в виде кристаллов с т.пл. 45-46^oC.

Б) 4' -Бромметил-2-циано-бифенил 7,9 г полученного в п. А) 4'-метил-2-циано-бифенила, растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода в присутствии 7,3 г N-бром-сукцинимида и 0,3 г пероксида бензоила. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и кристаллы отфильтровывают, оставшийся раствор концентрируют под вакуумом и остаток кристаллизуют из эфира с получением 6,6 г 4'-бромметил-2-циано-бифенила в виде кристаллов с т.пл. 115-118^oC.

Пример 5. 2-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-3-оксо-этилгептаноат Формула (IV): R₁ = н-бутил; R₆ = этил; Получают по способу работы примера 3. Масло используется таким, какое есть, для последующего синтеза.

Пример 6. 6-н-Пропил-2-метил-4-окси-5-/4-нитробензил/-пиримидин Формула (VII): R₁=н-пропил; R₂=метил; V = NO₂ 3,5 г натрия растворяют в 175 мл этанола. К этому раствору добавляют 9,5 г ацетамидинхлоргидрата и смесь перемешивают 5 мин при комнатной температуре. 3атем добавляют 20 г 2-/4-нитробензил/-3-оксо-этилгексаноата, полученного в примере 3, и смесь перемешивают в течение 4 дн при комнатной температуре. Растворители затем выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем выпаривают под вакуумом с получением маслянистого остатка, который кристаллизуется из смеси ацетона с эфиром. Отжатые и высушенные кристаллы дают 10,9 г 6-н-пропил-2-метил-4-окси-5-/4-нитробензил/-пиримидина в виде кристаллов с т.пл. 200^oC.

Пример 7. 6-н-Пропил-2-метил-4-окси-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-пиримидин Формула (VII): R₁=н-пропил; R₂=метил; Получают по способу работы примера 6. Кристаллы с т.пл. 206^oC.

Пример 8. 6-н-Бутил-2-метил-4-окси-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил/метил] -пиримидин Формула (VII): R₁=н-бутил; R₂=метил; Получают по способу работы примера 6. Кристаллы с т.пл. 173^oC.

Пример 9. 6-н-Пропил-2-метил-5-/4-нитробензил/-4-хлор-пиримидин Формула (VIII): R₁=н-пропил; R₂=метил; V=NO₂ 32 г 6-н-пропил-2-метил-5-/4-нитробензил/-4-окси-пиримидина, полученные в примере 6, суспендируют в 45 мл оксихлорида фосфора. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают раствором карбоната калия, затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением 24 г 6-н-пропил-2-метил-5-/4-нитробензил/-4-хлорпиримидина в виде кристаллов с т.пл. 65^oC.

Пример 10. 6-н-Пропил-2-метил-4-хлор-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -пиримидин Формула (VIII): R₁=н-пропил; R₂=метил; Получают по способу работы примера 9. Кристаллы с т.пл. 95^oC.

Пример 11. 6-н-Бутил-2-метил-4-хлор-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)- метил] -пиримидин Формула (VIII): R₁=н-бутил; R₂=метил; Получают по способу работы примера 9. Кристаллы с т.пл. 75^oC.

Пример 12. 6-н-Пропил-2-метил-4-гидразино-5-[(2'-циано-бифенил- 4-ил)-метил]-пиримидин) Формула (IX): R₁ = н-пропил; R₂=метил; 51,7 г 6-н-пропил-2-метил-4-хлор-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил] -метил-пиримидина, полученные в примере 10, растворяют в 150 мл этанола и 90 мл гидразингидрата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и растворитель концентрируют наполовину под вакуумом, затем добавляют воду. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой, затем эфиром и высушивают, получая 46 г 6-н-пропил-2-метил-4-гидразино-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]пиримидина в виде кристаллов с т.пл. 156^oC.

Пример 13. 6-н-Пропил-2-метил-4-гидразино-5-(4-нитробензил)-пиримидин Формула (IX): R₁=н-пропил; R₂=метил; V=NO₂ Получают по способу работы примера 12. Кристаллы с т.пл. 126^oC.

Пример 14. 6-н-Бутил-2-метил-4-гидразино-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-пиримидин Формула (IX): R₁=н-бутил; R₂=метил; Получают по способу работы примера 12. Кристаллы с т.пл. 154^oC.

Пример 15. 7-н-Пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] - 1,2,4-триазол-/4,3-c/пиримидин-3/2Н/-он Формула (XII): R₁=н-пропил; R₂=метил; X = CO.

, Y = NH; X Y = простая связь 33,4 г 6-н-пропил-2-метил-4-гидразино-5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)метил] -пиримидина, полученные в примере 12, растворяют в 600 мл тетрагидрофурана. Добавляют 15,2 г карбонилдиимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом; полученный остаток кристаллизуется из смеси эфира с этилацетатом и получают 26,4 г 7-н-пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-1,2,4-триазол/4,3-c/- пиримидин-3-(2Н)-она в виде кристаллов с т.пл. 196^oC.

Пример 16. 7-н-пропил-5-метил-8-/4-нитро-бензил/-1,2,4-триазол-/4,3-c/- пиримидин-3/2Н/-он Формула (XII): R₁= н-пропил; R₂= метил; X = CO; Y = NH; X Y = простая связь; V=NO₂ Получают по способу работы примера 15. Кристаллы с т.пл. 225^oC.

Пример 17. 7-н-Бутил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-1,2,4-триазол- /4,3-c/-пиримидин-3-/2Н/-он Формула (XII): R₁=н-бутил; R₂=метил; X=CO; Y = NH; X Y = простая связь.

Получают по способу работы примера 15. Кристаллы с т.пл. 173^oC.

Пример 18. 7-н-Пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] - -1,2,4-триазол-/1,5-c/-пиримидин-2-/3Н/-он.

Формула (XII): R₁=н-пропил; R₂=метил; Y=CO; X = NH; X Y = простая связь; 13,8 г 7-н-пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил/-1,2,4- триазол-/4,3-c/-пиримидин-3- (2Н)-она, полученного в примере 15, растворяют в 40 мл этанола и 150 мл 3 н. раствора щелочи калия. Смесь нагревают при 60^oC в течение 4 ч, затем добавляют 100 мл воды. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и поглощают хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Полученный остаток кристаллизуется из смеси этилацетата с эфиром с получением 10,6 г кристаллов, которые хроматографируют на силикагеле с помощью смеси хлороформа с метанолом (9:1) в качестве элюирующего средства, получая 8,4 г 7-н-пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил]-1,2,4-триазол-/1,5-c/- пиримидин-2-(3Н)-она в виде кристаллов с т.пл. 226^oC.

Пример 19. 7-н-Пропил-5-метил-8-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил]-1,2,4-триазол-/4,3-c/-пиримидин-3-/2Н/-он Формула (I): R₁=н-пропил; R₂=метил; X=CO; Y=NH; X Y = простая связь.

4 г 7-н-пропил-5-метил-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -1,2,4-триазол-/4,3-c/- пиримидин-3-(2Н)-она, полученные в примере 15, растворяют в 100 мл толуола. Добавляют 2,8 г триметилоловоазида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Образовавшиеся кристаллы отсасывают в горячем состоянии и промывают эфиром, затем суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана. В смесь путем барботажа пропускают газообразный хлороводород и после завершения пропускания в растворе появляется осадок. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают эфиром и растворяют в разбавленном растворе гидроксида натрия. Этот раствор промывают эфиром, затем подкисляют барботированием диоксида серы и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из смеси эфира с ацетоном, получая 1,5 г 7-н-пропил-5-метил-8-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил] -метил]-1,2,4-триазол-/4,3-c/-пиримидин/-3(2Н)-она в виде кристаллов с т.пл. 248-249^oC.

Пример 20. 7-н-Пропил-5-метил-8-[[2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-метил]-1,2,4- тетразол-/1,5-c/-пиримидин-2-(3Н)-он Формула (I): R₁=н-пропил; R₂=метил; X=NH; Y=CO; X Y=простая связь; Получают описанным в примере 19 способом из соединения примера 18. Может быть получен по способу работы примера 18 из соединения примера 19. Перекристаллизовывают из уксусной кислоты, затем промывают этилацетатом. Кристаллы с т.пл. 239^oC.

Пример 21. {7-н-пропил-5-метил-3-оксо-8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -1,2,4-триазол-/4,3-c/-пиримидин-/2Н/-ил-2}-этилацетат Формула (XII): R₁=н-пропил; R₂=метил; X=CO, Y = NCH₂CO₂C₂H₅ X Y = простая связь; 3,8 г 7-н-пропил-5-метил-