Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ предупреждения и устранения тромбозов

Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ предупреждения и устранения тромбозов

Реферат

 

Использование: в медицине для предупреждения и устранения образования тромбов. Сущность изобретения: производные пептидов общей формулы I: где R¹ - арил, который может содержит 1-3 заместителя, выбранных из амидино- и защищенной амидиногруппы; R² - карбокси /низший/ алкил или защищенный карбокси /низший/ алкил; R³ - карбокси или защищенная карбоксигруппа, A¹ - алкилен, который может содержит 1-3 заместителя, выбранного из амино и защищенной аминогруппы; A² - -N(R⁴)CH₂CO-, где R⁴ - низший алкил или A² группа -NHCH₂CH₂CO-; A³ - низший алкилен, содержащий 1-3 заместителя, выбранного из низшего алкила, моно-, ди- или три фенил /низшего/ алкила, содержащего 1-3 заместителя, выбранного из группы гидрокси, низшего алкокси, защищенного гидрокси, гидрокси /низшего/ алкила; защищенного гидрокси /низшего/ алкила; [цикло /низший/ алкил]-/низшего/ алкила, пиридил /низшего/ алкила, l, m и n одинаковые или разные и представляют собой целое число 0 или 1, при условии, что A² не может быть группой -NHCH₂CH₂CO-, если l = 0, или фармацевтические соли; пептиды могут быть получены двумя путями; а/ взаимодействием соединений II: или их реакционноспособных производных с соединениями формулы и от полученного продукта конденсации отщепляют защитные группы; или б/ взаимодействием соединений IV: с соединениями формулы V: H₂Nchr²CONHA³R³ или их реакционноспособными по аминогруппе производными; фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производные пептидов формулы I в эффективном количестве, и способ предупреждения и устранения тромбоза у млекопитающих путем введения производных формулы I в суточной дозе 0,001-200 мг/кг веса в 2-4 приема. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новому пептидному соединению и к его соли. Более конкретно, оно относится к новому пептидному соединению и его соли, которое представляет собой антагонист IIb/IIa гликоперотеина и ингибитор агрегирования тромбоцитов и использовано как лекарство для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием тромбов, таких как артериальный тромбоз; атеросклероз; ишемические болезни сердца (например, стенокардия (например, устойчивая стенокардия, неустойчивая стенокардия, включая угрозу инфаркта, и т.д.), инфаркт миокарда (например, острый инфаркт миокарда и др.), коронарный тромбоз и т.д.); ишемические болезни головного мозга (например, церебральный инфаркт {например, церебральный тромбоз (например, острый церебральный тромбоз и др.), эмболия головного мозга и др.}, преходящая церебральная ишемия, цереброваскулярный спазм после арахноидальное кровотечение и др.) и т.п.; легочно-сосудистые заболевания (например, легочный тромбоз, легочная эмболия и др.); расстройства периферического кровообращения (например, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит (т.е. болезнь Бюргера), болезнь Рейно, осложнения сахарного диабета (например, диабетическая ангиопатия и др.), флеботромбоз (например, тромбоз глубоких вен и др.) и т.п.; лекарство для профилактики или лечения рестеноза и/или реокклюзии, как, например, рестеноз и/или реокклюзия после подкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), рестеноз и/или реокклюзия после введения тканевого плазминогенного активатора (ТРА) и т.п.; лекарство для вспомогательной терапии при лечении тромболитическими средствами (например, ТРА и др.) или антикоагулянтом (например, гепарин и др.); лекарство для профилактики и/или лечения рассеянной внутрисосудистой коагуляции (DIC), тромботической тромбоцитопении, основного тромбоза, воспалительных заболеваний (например, нефрит и др.), иммунной системы заболеваний и т.п.; лекарство для профилактики и/или лечения образования тромбов в случае сосудистой хирургии, замены клапанов, экстракорпоральное кровообращение (например, гемодиализ и др.), трансплантации и т.п.; лекарство для подавления развития метастазов; и т.п.

Ожидают, что пептидное соединение по данному изобретению окажется полезным в качестве ингибитора клеточной адгезии и, следовательно, лекарства для профилактики и/или печения рассеянной внутрисосудистой коагуляции крови (DIC), тромботической тромбопении, основного тромбоза, воспалений (например, нефрит и др.), заболеваний иммунной системы и т.п.; лекарства для подавления метастазов и т.п.

В соответствии с этим, одной из целей изобретения является создание нового пептидного соединения или его соли, которое может использоваться как указывалось выше.

Еще одной целью изобретения является обеспечение способов получения указанного нового пептидного соединения или его соли.

Целью изобретения является далее обеспечение фармацевтической композиции, включающей, в качестве активного ингредиента, указанное пептидное соединение иди его соль.

Далее, целью изобретения является также разработка методов использования указанного пептидного соединения или его соли для профилактики и/или лечения вышеперечисленных заболеваний человеческого существа или животного.

Целевое пептидное соединение по данному изобретению можно представить следующей формулой (I): где R¹ это арил, который может нести один или более подходящих заместителей; R² это карбокси/низший/алкил или защищенный карбокси/низший/алкил, R³ это карбоксил или защищенный карбоксил, A¹ это алкилен, который может иметь один или более подходящих заместителей, A² это группа формулы: где R⁴ это низший алкил или группа формулы: -NHCH₂CH₂CO-, A³ это низший алкилен, который может иметь один или более подходящих заместителей, l, m и n каждый, одинаковый или различный, представляет собой целое от 0 до 1, при условии, что A² не представляет собой группу формулы: -NHCH₂CH₂CO-, когда l это целое, равное 0.

Целевое соединение (I) или его соль можно получить следующими способами.

где R¹, R², R³, A¹, A³, l, m и n каждая как определено выше, R¹_a это арил, несущий защищенную амидино-группу, R¹_b это арил, несущий амидино-группу, R¹_c это арил, несущий тиокарбамоил, R²_a это защищенный карбокси(низший)алкил, R²_b это карбокси(низший)алкил, R³_a это защищенная карбокси-группа, R³_b это карбокси-группа, A³_a это низший алкилен, имеющий защищенный гидрокси /низший/алкил или низший алкилен, имеющий /защищенный гидрокси/-ар/низший/алкил, A³_b это низший алкилен, имеющий гидрокси/низший/алкил или низший алкилен, имеющий /гидрокси/-ар/низший/алкил.

Среди исходных соединений (II), (III), (IV), (V) и (VI) имеются новые соединения. Их можно получить из известных соединений традиционными для данной области способами или способами, аналогичными описанным в разделах Препараты и/или Примеры данного описания.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения (I) представляют собой обычные нетоксичные соли, включая соли металлов, такие как соли щелочного металла (например, соль натрия, калия и так далее) и соли щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и тому подобные), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.), соль присоединения органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензилсульфонат, толуолсульфонат и т.п.), соль присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и т.п.), соль аминокислоты (например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.п.) и др.

При описании изобретения примеры различных определений подробно понимать следующим образом.

Термин "низший" используется для обозначения от 1 до 6 атомов углерода, если не указано по-другому.

Подходящий "арил" может включать фенил, нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил), антрил (например, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил и др.) и т.п., причем предпочтительным арилом является фенил.

Этот "арил" может иметь один или более (предпочтительно, 1 - 3) подходящих заместителей, таких как амидино-, защищенная амидино-группа и т.п.

Подходящая защитная группа в "защищенной амидино-группе" может включать ар(низший)алкил, такой как моно-, или ди-, или трифенил(низший)алкил (например, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, бензгидрил, тритил и т.п.), ацил, как будет показано ниже, и др.

Подходящий ацил может представлять собой алифатический ацил, ароматический ацил, арилалифатический ацил и гетеро-цикло-алифатический ацил, которые являются производными карбоновой кислоты, угольной кислоты, карбаминовой кислоты, сульфоновой кислоты и т.п.

В качестве примера ацильной группы в соответствии с данным объяснением можно привести низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, гексаноил, пивалоил и др. ), моно (или ди, или три)-галоген(низший)алканоил (например, хлорацетил, трифторацетил и др. ), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентиоксикарбонил, гексилоксикарбонил и др.), моно (или ди, или три)-галоген(низший) алкоксикарбонил (например, хлорметоксикарбонил, дихлорэтоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил и др.), ароил (например, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил и др.), ар(низший)алканоил, такой как фенил(низший)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил и др.), арилоксикарбонил (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил и др.), арилокси(низший)алканоил, такой как фенокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил и др. ), арилглиоксилоил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил, и др. ), арил(низший)алкоксикарбонил, который может иметь подходящие заместители, такие как фенил(низший)алкоксикарбонил, который, возможно, включает нитро- или низшую алкокси-группу (например, бензилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил и др.), тиенилацетил, имидазолилацетил, фурилацетил, тетразолилацетил, триазолилацетил, тиадиазолилацетил, тиенилпропионил, тиадиазолилпропионил, низший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропиосульфонил, пентилсульфонил, бутилсульфонил и др. ), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, толил сульфонил, ксилилсульфонил, нафтилсульфонил и др.), арил/низший/алкилсульфонил, такой как фенил/низший/алкилсульфонил (например, бензилсульфонил, фенетилсульфонил, бензгидрилсульфонил и др.) и т.п.

Предпочтительным примером "защищенной амидино-группы" может служить N-арил/низший/алкоксикарбониламидино, более предпочтительным может быть N-фенил/низший/алкоксикарбонил-амидино-, намного более предпочтительным примером может служить N-фенил/C₁-C₄/алкоксикарбониламидино-группа, и наиболее предпочтительным примером является N-бензилоксикарбониламидино-группа.

Подходящими "низшими алкилами" могут быть алкилы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., предпочтительным среди которых может быть /C₁-C₄/алкил, и подходящий остаток "низшего алкила" в "карбокси(низший)алкиле" может относиться к указанному "низшему алкилу".

Подходящие примеры "карбокси(низший)алкила" могут включать карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбоксипропил, 3-карбоксибутил, 2-карбокси-1,1-диметилэтил, 5-карбоксипентил, 6-карбоксигексил и т.п., предпочтительным среди которых может быть карбокси/C₁-C₄/алкил и более предпочтительным - карбоксиметил или 2-карбоксиэтил.

Подходящий остаток "защищенной карбокси-группы" в "защищенном карбокси(низший)алкиле" может представлять собой этерифицированную до сложного эфира карбокси-группу и т.п., и конкретными примерами остатка сложного эфира в указанной этерифицированной карбокси-группе могут служить такие, как сложный эфир низшего алкила (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир, 1-циклопропилэтиловый эфир и др. ), который может содержать подходящие заместители, например, низший алканоилокси/низший/алкиловый эфир /например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-ацетилоксиэтиловый эфир, 1-пропионилоксиэтиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 2-пропионилоксиэтиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир и др./, низший алкансульфонил/низший/алкиловый эфир /например, 2-мезилэтиловый эфир и др./, или моно/или ди, или три/галоген/низший/алкиловый эфир /например, 2-иодоэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир, и др./; низший алкениловый эфир /например, виниловый эфир, аллиловый эфир, и др./; низший алкиниловый эфир (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир и др.); арил/низший/алкиловый эфир, который может содержать подходящие заместители (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-бензиловый эфир и др.); ариловый эфир, который может содержать подходящие заместители (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, 4-трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир и др.); или т.п., предпочтительным среди которых может быть моно-, или ди-, или трифенил/C₁-C₄/алкиловый эфир, и наиболее предпочтительным может быть бензиловый эфир.

Подходящий остаток "низшего алкила" в "защищенном карбокси/низший/алкила" может относиться к вышеуказанному "низшему алкилу".

В качестве подходящего примера указанного "защищенного карбокси/низший/алкила" можно упомянуть фенил/низший/алкоксикарбонил/низший/алкилы, среди которых предпочтительными могут являться /C₁-C₄/алкоксикарбонил/C₁-C₄алкил, а более предпочтительным - бензилоксикарбонилметил или 2-бензилоксикарбонилэтил.

К подходящим "защищенным карбокси" можно отнести группы, приведенные в качестве примеров "защищенных карбокси" остатков "защищенного карбокси/низший/алкила".

Подходящими примерами "защищенной карбокси" могут служить фенил/низший/алкоксикарбонил, предпочтительным может являться фенил/C₁-C₄/алкоксикарбонил, и более предпочтительным - бензилоксикарбонил; или низший алкоксикарбонил, предпочтительным из которых может быть /C₁-C₄/алкоксикарбонил и более предпочтительным - метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Подходящими "алкиленами" могут быть алкилены, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен, додекаметилен и т. п. , предпочтительными могут быть /C₁-C₁₀/-алкилен и более предпочтительными - метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или гептаметилен.

Такой "алкилен" может содержать один или более (предпочтительно от 1 до 3) подходящих заместителей, таких как амино, защищенный амино и т.п.

К подходящим защитным группам в указанном "защищенном амино" можно отнести группы, приведенные в качестве примеров "защищенной амидино-группы".

Предпочтительным примером "защищенной амино" может служить низший алкиламино или низший алкоксикарбониламино, где более предпочтительным может быть /C₁-C₄/алканоиламино или /C₁-C₄/алкоксикарбониламино и наиболее предпочтительным - ацетиламино или трет-бутоксикарбониламино.

Подходящие "низшие алкилены" могут включать метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п., где предпочтительным может быть /C₁-C₄/алкилен, и более предпочтительным - метилен или триметилен.

Такой "низший алкилен" может содержать один или более (предпочтительно от 1 до 3) подходящих заместителей, таких как вышеупомянутый низший алкил; арил/низший/алкил, который может содержать один или более подходящих заместителей, значения которых будут объяснены ниже; гидрокси/низший/алкил /например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил и др./; защищенный гидрокси/низший/алкил, значение которого будет объяснено позже; /цикло/низший/алкил/-/низший/алкил (например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 2-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклопентилпропил, 2-циклогексилбутил, 1,1-диметил-2-циклопропилэтил, 5-циклобутилпентил, 6-циклогексилэтил и др.); гетероцикло/низший/алкил, значение которого будет дано позже и т.п.

Подходящий "арил/низший/алкил" или "низший алкилен", описанные выше, может включать моно/или ди, или три/-фенил/низший/алкил, такой как бензил, фенетил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, дифенилметил, 1,2-дифенилэтил, тритил, 1,2,3-трифенилпропил и т. п., где предпочтительным может быть фенил-/C₁-C₄/алкил, а более предпочтительным - бензил.

Такой "арил/низший/алкил" может содержать один или более (предпочтительно от 1 до 3) подходящих заместителей, таких как гидрокси; защищенная гидрокси (например, арил/низший/-алкилокси, где "остаток арил/низший/алкил" может относиться к приведенным выше в качестве примеров; ацилокси, где остаток "ацил" может относиться к вышеопределенным и др.); низшая алкокси-группа (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и др.); и т.п., где предпочтительной группой может быть гидрокси, фенил/C₁-C₄/-алкилокси или /C₁-C₄/алкокси, и более предпочтительной - гидрокси, бензилокси, метокси или этокси.

Подходящие "защищенные гидрокси/низший/алкилы" могут включать арил/низший/алкилокси/низший/алкил, ацилокси/низший/алкил и т.п., где остаток "арил/низший/алкил", остаток "ацил" и остаток "/низший/алкил" могут относиться к вышеуказанным.

Предпочтительный "защищенный гидрокси/низший/алкил" может представлять собой фенил/C₁-C₄/алкилокси/C₁-C₄/алкил, и более предпочтительный - это бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил.

Подходящий "гетероциклический" остаток в "гетероцикло-/низший/алкиле" обозначает насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой как кислород, сера, азот и т.п. И особенно предпочтительной гетероциклической группой может быть такая, как ненасыщенная 3-8-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил и его N-окись, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и др.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и др. ), дигидротриазинил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-триазинил, 2,5-дигидро-1,2,4-триазинил, и др.) и т.п.; насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил (например, пиперадино, и др.), пиперазинил и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензилимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло/1,5- /пиридазинил, и др.); ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и др.) и т.п.; насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, морфолинил, оксазолидинил (например, 1,3-оксазолидинил и др.) и т.д.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и др.; ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, 1,3-тиазолил, 1,2-тиазолил, тиазолинил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил) и т.п.; насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолидинил и др.; ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и др.; ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, пиранил, диоксолил и др.; насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксоланил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил и др.), диоксоланил и т.п.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, например, изобензофуранил, хроменил (например, 2Н-хромен-3-ил и др.), дигидрохроменил (например, 3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил и др.) и др.; и т.п.

Предпочтительный "гетероциклический" остаток может быть 3-8-членной гетеромоноциклической группой, содержащей от 1 до 4 атомов азота, в более предпочтительном варианте это может быть пиридил.

Среди подходящих заместителей "низшего алкилена" предпочтительным может быть /C₁-C₄/алкил; фенил/C₁-C₄/алкил, который может включать от 1 до 3 гидрокси, фенил/C₁-C₄/алкилокси или /C₁-C₄/алкокси-групп; гидрокси/C₁-C₄/алкил; фенил-/C₁-C₄/алкилокси/C₁-C₄/алкил; цикло/C₅-C₆/алкил/C₁-C₄/алкил; или пиридил/C₁-C₄/алкил, и более предпочтительным может быть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, бензил, /4-гидроксифенил/метил, /4-бензилоксифенил/метил, /4-метоксифенил/метил, /4-этоксифенил/-метил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, циклогексилметил или 2-пиридилметил.

Термин "/гидрокси/-арил/низший/алкил" обозначает арил/низший/алкил, содержащий гидрокси-группу.

Термин "/защищенный гидрокси/-арил/низший/алкил" обозначает арил/низший/алкил, содержащий защищенную гидрокси-группу.

Далее дается подробное объяснение способов получения целевых соединений данного изобретения.

Способ 1 Целевое соединение (I) или его соль можно получить по реакции взаимодействия соединения (II), или его реакционноспособного производного по карбокси-группе, или его соли с соединением (III), или с его реакционноспособным производным по амино-группе, или с его солью.

Подходящие реакционноспособные производные по карбокси-группе соединения (II) могут включать галогенгидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный эфир и т.п.

Подходящими примерами реакционноспособных производных могут служить хлор-ангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и др.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота, (например, метансульфоновая кислота и др.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, триметилуксусная кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота, и др.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и др.); ангидрид асимметрической кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом; или активированный сложный эфир, (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир /(CH₃)₂N⁺=CH-/, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, р-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, р-нитрофениловый тиоэфир, р-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый эфир и др.) или сложный эфир с N-гидрокси-соединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом и др.) и т.п. Эти реакционноспособные производные можно произвольно выбирать из вышеперечисленных, в соответствии с типом соединения (II).

Подходящими солями соединения (II) и его реакционноспособным производным можно считать те, примеры которых приведены для соединения (I).

Подходящие реакционноспособные производные по аминогруппе соединения (III) могут включать амин типа Шиффова основания или его изомер типа таутомерного енамина, получаемый по реакции соединения (III) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п.; производное силила, получаемое по реакции соединения (III) с силильным соединением, таким как бис/триметилсилил/ацетамид, моно/триметилсилил/-ацетамид, бис/триметилсилил/мочевина и т.п.; производное, получаемое по реакции соединения (II) с трихлоридом фосфора или с фосгеном и т.п.

Подходящие соли соединения (III) и его реакционноспособные производные можно отнести к примерам соединения (I).

Реакцию обычно проводят в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и др.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не влияющий неблагоприятно на протекание реакции. Эти традиционные растворители можно использовать также в смеси с водой.

В случае, когда соединение (II) используется в виде свободной кислоты или в виде ее соли, реакцию целесообразно проводить в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-/4-диэтиламино-циклогексил/карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-/3-диметиламинопропил/карбодиимид; N,N'-карбонил-бис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетон-N-циклогексилимин; дифенилкетон-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; оксихлорид трехвалентного фосфора (хлорид фосфорила); трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; галогенформиат низшего алкила (например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и др.); трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензилоксазолиния соль; внутримолекулярная соль 2-этил-5-/м-сульфофенил/изоксазолиния гидроксида; 1-/р-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, получаемый по реакции N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилформиатом, оксихлоридом фосфора, метансульфонилхлоридом и др.; и т.п.

Реакцию можно также проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три/низший/алкил-амин, пиридин, N-/низший/алкилморфолин, N,N-ди/низший/-алкилбензиламин и т.п.

Температура реакции не является критическим фактором, и обычно реакцию проводят в различных условиях - от "на холоду" до "при нагревании".

Способ 2 Целевое соединение (Ia) или его соль можно получить по реакции взаимодействия соединения (IV), или его реакционноспособного производного по карбокси-группе, или его соли с соединением (V), или с его реакционноспособным производным по амино-группе, или с его солью.

Эту реакцию можно проводить аналогично вышеупомянутому Способу 1, и, следовательно, тип и условия проведения реакции (например, реакционноспособные производные, растворитель, температура реакции и др.) соответствуют описанным в Способе 1.

Способ 3 Целевое соединение (Ic) или его соль можно получить, вводя соединение (Ib) или его соль в реакцию удаления амидинозащитной группы.

Эту реакцию проводят в соответствии с традиционными методами, такими как гидролиз, восстановление и т.п.

Гидролиз обычно проводят в присутствии основания или кислоты, включая Льюисову кислоту. Подходящие основания могут включать неорганические основания и органические основания, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и др.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и др.), их гидроксид, или карбонат, или бикарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и др.), пиколин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан, 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен и т.п.

Подходящие кислоты могут включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и др.) и минеральную кислоту (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород и др.).

Реакцию удаления с использованием Льюсовой кислоты, такой как тригалогенуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и др. ), предпочтительно проводят в присутствии катионных связывающих агентов (например, анизол, фенол и др.).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и др. ), хлористый метилен, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не влияющий неблагоприятно на протекание реакции. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно проводят в условиях от "на холоду" до "при нагревании".

Метод восстановления, применимый для проведения реакции удаления, может включать химическое восстановление или каталитическое восстановление.

Подходящими для использования в данной реакции восстановителями является сочетание металла (например, олова, цинка, железа и др.) или соединение металла (например, хлорид хрома, ацетат хрома и др.) и органической или минеральной кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, р-толуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и др.).

Катализаторы, подходящие для использования при каталитическом восстановлении, представляют собой традиционные катализаторы, такие как платиновые (например, платиновая пластина, платиновая губка, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и др.), палладиевые катализаторы (например, палладиевая губка, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий-на-угле, коллоидный палладий, палладий-на-сульфате бария, палладий-на-карбонате бария и др.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и др.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и др.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Рэнея и др.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Рэнея, медь Ульмана и др.) и т.п.

Восстановление обычно проводят в среде традиционного растворителя, который не влияет неблагоприятно на протекание реакции, такого как вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые кислоты, используемые для химического восстановления, представляют собой жидкости, их также можно использовать как растворители. Далее, подходящим для каталитического восстановления растворителем может быть вышеупомянутый растворитель, а также другие традиционные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и др. или их смеси.

Температура реакции подобного восстановления не является критическим параметром, и реакцию обычно проводят в условиях от "на холоду" до "при нагревании".

В объем данного изобретения входит случай, когда защищенный карбокси/низший/алкил в R² трансформируется в карбокси/низший/алкил, случай, когда защищенная карбокси-группа в R³ превращается в карбокси-группу, а также случай, когда низший алкилен, содержащий защищенный гидрокси/низший/алкил, или низший алкилен, содержащий /защищенная гидрокси/-арил-/низший/алкил в A³ преобразуется в низший алкилен, содержащий гидрокси/низший/алкил, или в низший алкилен, содержащий /гидрокси/-арил/низший/алкил.

Способ 4 Целевое соединение (Ie) или его соль можно получить, подвергая соединение (Id) или его соль реакции удаления карбокси-защитной группы.

Эту реакцию можно проводить аналогично реакции Способа 3, рассмотренного выше, так что режим и условия проведения реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) соответствуют указанным в Способе 3.

Данное изобретение включает случай, когда арил, содержащий защищенную амидино-группу в R¹, превращается в арил, содержащий амидино-группу, случай, когда защищенная карбокси-защищенная группа в R³ превращается в карбокси-группу, а также случай, когда низший алкилен, содержащий защищенный гидрокси/низший/алкил, или низший алкилен, содержащий /защищенная гидрокси/-арил/низший/алкил в A³, превращается в низший алкилен, содержащий гидрокси/низший/алкил, или низший алкилен, содержащий /гидрокси/-арил/низший/алкил.

Способ 5 Целевое соединение (Ig) или его соль можно получить, подвергая соединение (If) или его соль реакции удаления гидрокси-защитной группы.

Эту реакцию можно проводить аналогично реакции вышеупомянутого Способа 3, так что режим и условия проведения реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) соответствуют рассмотренным в Способе 3.

Данное изобретение включает случай, когда арил, имеющий защищенную амидино-группу в R¹, превращается в арил, имеющий амидино-группу, случай, когда защищенный карбокси/низший/алкил в R², преобразуется в карбокси/низший/алкил, и случай, когда защищенная карбокси-группа в R³ преобразуется в карбокси-группу.

Способ 6 Целевое соединение (Ii) или его соль можно получить, подвергая соединение (Ih) или его соль реакции удаления карбокси-защитной группы.

Эту реакцию можно проводить аналогично реакции, вышеупомянутого Способа 3, и, следовательно, режим и условия проведения реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) соответствуют рассмотренным при описании Способа 3.

В объем данного изобретения входит случай, когда арил, имеющий защищенную амидино-группу в R¹, превращается в арил, содержащий амидино-группу, случай, когда защищенный карбокси/низший/алкил в R² превращается в карбокси/низший/алкил, и случай, когда низший алкилен, содержащий защищенный гидрокси/низший/алкил, или низший алкилен, содержащий /защищенная гидрокси/-арил/низший/алкил в A³, превращается в низший алкилен, имеющий гидрокси/низший/алкил, или в низший алкилен, имеющий /гидрокси/-арил/низший/алкил.

Способ 7 Целевое соединение (Ij) или его соль можно получить по реакции превращения группы тиокарбамоила соединения (VI) или его соли в амидино-группу.

Подходящие соли соединений (Ij) и (VI) можно рассматривать как примеры, приведенные при описании соединения (I).

Эту реакцию можно проводить как реакцию взаимодействия соединения (VI) или его соли с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид (например, метилиодид, этилбромид и др. ) и т.п., в подходящем растворителе, таком как ацетон диоксан, тетрагидрофуран и т.п., при комнатной температуре, в тепле или при нагревании, а затем как взаимодействие полученного промежуточного продукта, с выделением или без, с аммиаком или его производным, таким как ацетат аммония, г