Способ увлажнения эпителиальных клеток, увлажняющая композиция, вагинальная увлажняющая композиция, способ получения увлажняющей композиции

Способ увлажнения эпителиальных клеток, увлажняющая композиция, вагинальная увлажняющая композиция, способ получения увлажняющей композиции

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, а именно к композиции и способу увлажнения мембранных тканей. Композиция, используемая в этом способе, содержит воду, биоадгезивный полимер в качестве увлажняющего агента, и предпочтительно, загущающий агент. Биоадгезивный агент состоит из макрочастиц или волокон водонабухаемого, но водонерастворимого, структурированного карбоксифункционального полимера, содержащего: а) множество повторяющихся звеньев, из которых по крайней мере около 80% содержит по крайней мере одну карбоксильную функциональную группу; в) от около 0,05 до около 1,5% сшивающего агента, который, в основном, не содержит полиалкениловый полиэфир. Загущающий агент, если он присутствует, является водорастворимым или вододиспергируемым анионогенным или неионогенным полимером. Указанную композицию подвергают контакту с увлажняемой тканью в течение периода времени, достаточного для ее увлажнения. Композиция по изобретению имеет пролонгированное действие, не вызывает неприятных ощущений при нанесении на тело. 4 с. и 53 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Изобретение относится к композиции и способу увлажнения эпителиальных клеток, в частности, к способу и композиции для увлажнения, которая включает в себя воду, биоадгезив и, предпочтительно, вещество, повышающее вязкость этой композиции.

Изобретение также относится к способу получения увлажняющей композиции.

Некоторые патологические и вызванные действием окружающей среды состояния вызывают высушивание или обезвоживание мембранной ткани организма млекопитающих. Эти состояния вызывают сухость во рту (ксеростомию), сухость глаз (состояния сухости), сухость слизистой оболочки влагалища, носа, или прямой кишки, и/или сухость кожи, которая вызывает антиэстетические, неприятные, и/или раздражающие ощущения у пациентов, страдающих указанными состояниями.

В одном из способов увлажнения сухой ткани, в качестве главного компонента используется маслянистое вещество в виде кремов, лосьонов, мазей или гелей, которые наносят на пораженную ткань предупреждения дальнейшей дегидратации ткани. Эти вещества действуют посредством образования водонепроницаемого барьера поверх обрабатываемой ткани. Примерами используемых таким образом материалов являются вазелин, минеральное масло, ланолин и изопропилмиристат.

Однако указанные препараты не имеют пролонгированного действия, и, кроме того, при нанесении на кожу, они вызывают неприятные ощущение ее жирного загрязнения и клейкости, а также загрязняют одежду.

В другом способе увлажнения используются гидрофильные молекулы, которые могут притягивать воду. Небольшие гидрофильные молекулы, такие как глицерин, смеси глицерина и воды, мочевина и пропиленгликоль являются известными смачивающими средствами, используемыми для увлажнения кожи.

Некоторые синтетические гидрофильные материалы, которые в присутствии воды прилипают к коже и/или слизистым оболочкам, обычно используются либо отдельно, либо в сочетании с одним или несколькими активными или лекарственными средствами при лечении различных патологических состояний, однако они не используются в качестве увлажнителей для эпителиальных клеток, таких как кожа или слизистые оболочки. Эти гидрофильные материалы, в основном, известны специалистам как гидрогели.

Некоторые гидрофильные, карбокси-функциональные полимеры, а именно, полимеры, содержащие группы карбоновой кислоты, известны как носители для активных агентов. В патенте США N 4615697 раскрывается предпочтительный поликарбофильный полимер, используемый в настоящем изобретении в качестве пропитывающего агента. Гидрогельный полимерный носитель патента США N 3074852 описан в качестве полимера в патенте США N 2798053. В качестве примера сшитого полимера служит CAPBOPOL 934. Особый интерес представляет полимер, описанный в патенте США N 3074852, имеющий кислотную форму, а наиболее предпочтительным является полимер, описанный в патенте США N 2909462. Этот полимер также относится к коммерческому материалу, такому как CAPBPPOL 934, поставленному фирмой Goodrich Chemical Company.

В патенте США N 4226848 раскрывается композиция для приклеивания фармацевтического препарата к слизистой оболочке полости рта или носовой полости. Примером полимера акриловой кислоты, описываемого в данном патенте, является слегка структурированный сополимер акриловой кислоты и аллилсахарозы, известный под торговой маркой CAPBPPOL 934 Goodrich Chemical Co., который образует высоковязкую гелеобразную дисперсию в воде.

В патенте США N 4548990 раскрывается композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства, где структурированную полимерную часть получают из мономеров, которые на 50-99% состоят из водонерастворимого моноолефинового мономера или смеси. Указанный полимер разбухает в этаноле и воде со степенью набухания 2:1-22:1.

В заявке на Европатент (B.F. Goodrich Company N 88112198.2, публикация N 0301532) описывается сополимер поликарбоновой кислоты, используемый в терапевтических и косметических целях (предпочтительно, полимер патента США N 4615697 и возможно полимер, относящийся к Carbopol 976).

Мелкозернистый порошкообразный полимер акриловой кислоты получают путем полимеризации в безводном неорганическом растворителе, таком как двуокись углерода. Этот полимер имеет от около 0,1 до около 6 мас.% трехмерной структуры. Данный сополимер является, в основном, водонерастворимым, но водонабухаемым. Дисперсия 0,2 мас.% указанного полимера в дистиллированной воде имеет адгезивную вязкость по крайней мере 1000 сантипуаз (сП).

Гидрофильные, карбокси-функциональные водорастворимые полимеры использовались в косметических композициях. В патенте США N 4863725 раскрывается водорастворимый сополимер глицерина и метакриловой кислоты, а именно, полиглицеринметакрилат. В выкладном описании к неакцептированной немецкой заявке 2419046 описываются линейные и сшитые полимеры, содержащие карбоксильные и альдегидные группы, в качестве косметических композиций.

В публикации японского патента 61-72706 раскрывается структурированный полимер полиакриловой кислоты на основе моно- или ди-гидроксипропилакрилата. В заявке PCT N PCT/US 89/00451, в Межд. публ. WO/89/06964, 1989, описывается офтальмическая композиция на основе поликарбоновой кислоты с определенными pH, вязкостью и осмомолярностью, которая используется для получения офтальмического препарата.

Однако ни в одной из описанных выше работ нет указаний или предположений относительно того, что водонабухаемый, но водонерастовримый структурированный биоадгезивный полимер на основе карбоновой кислоты, такой как поликарбофил или аналогичный полимер, может быть использован, в частности, при кислотном значении pH, в качестве увлажняющего агента в композиции для увлажнения сухих эпителиальных клеток, таких как клетки кожи и слизистых оболочек, описанных ниже. Однако PCT/US 89/00451 относится к композиции, заменяющей слезу при сухости глаза, и содержащей Карбопол 976 в воде.

Изобретение относится к композиции и способу увлажнения эпителиальных клеток. В соответствии с этим способом, эпителиальные клетки подвергают контакту с эффективным для увлажнения количеством водной увлажняющей композиции, содержащей воду; достаточное для увлажнения количество водонабухаемого, но водонерастворимого структурированного биоадгезивного полимера на основе поликарбоновой кислоты; и предпочтительно соответствующее количество загущающего агента, способствующего повышению вязкости и однородности консистенции. Биоадгезивный полимер является водонабухаемым, но водонерастворимым, структурированным карбокси-функциональным полимером, состоящим из макрочастиц или волокон. Этот полимер используется для воздействия на эпителиальные клетки млекопитающего, например, человека.

Биоадгезивный полимер предпочтительно содержит: а) множество повторяющихся звеньев, из которых по крайней мере около 80%, предпочтительно около 90%, содержит по крайней мере одну функциональную карбоксильную группу; b) около 0,01-6%, предпочтительно около 0,01-2, более предпочтительно около 0,05-1,5%, и наиболее предпочтительно около 0,05-1,0% сшивающего агента, в основном не содержащего полиалкенилполиэфира; при этом указанные процентные количества даются по массе неполимеризованных исходных материалов, т.е. повторяющихся звеньев и сшивающего агента. Загущающим агентом является вододиспергируемый и предпочтительно водорастворимый, неионогенный или анионогенный полимер.

Биоадгезивный полимер является водонерастворимым, но при этом водонабухаемым. Этот водонерастворимый полимер (менее 1% растворения в воде), в основном, может поглощать воду около 40-100% от своей массы в воде, в отличие от водорастворимых полимеров, которые могут абсорбировать воду в значительном избытке, т.е. в 100 раз превышающем их массу в воде.

При предпочтительном осуществлении изобретения, сухой биоадгезивный полимер просеивают через сито 400 меш (по стандарту США). Предпочтительно также, чтобы биоадгезивные частицы были диспергированы в физиологически приемлемом растворителе, в частности, в жидкости, например, в воде. Этот раствор может также включать в себя и другие ингредиенты, обычно используемые для обработки эпителия.

Настоящее изобретение имеет несколько достоинств и преимуществ.

Одно из таких преимуществ заключается в том, что композиции настоящего изобретения не оказывают заметного раздражающего действия на слизистую оболочку, с которой они контактируют.

Другое преимущество заключается в том, что биоадгезивный увлажняющий полимер имеет кажущуюся кислотную величину pH и относительно высокую буферную емкость, которая позволяет поддерживать кислотное значение pH на поверхности ткани.

Увлажняющее действие композиций настоящего изобретения может быть относительно пролонгированным, например, 2-3 дня, благодаря нерастворимости биоадгезивного полимера.

Еще одним достоинством настоящего изобретения является то, что указанные композиции могут быть изготовлены относительно простым способом.

Остальные достоинства и преимущества настоящего изобретения будут описаны более подробно ниже и в представленных далее примерах и формуле изобретения.

На фиг. 1 представлено схематическое изображение (вид сбоку) модифицированного коммерчески доступного поверхностного тензометра, используемого для измерения адгезивной прочности биоадгезивов.

На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий силу (дин10^-2 см²) отделения биоадгезивного полимера, как продукта реакции сополимеризации акриловой кислоты с 0,3 мас.% 3,4-динидрокси-1,5-гексадиеном, имеющее плотность 1,56 (г/см³) в зависимости от значения pH.

На фиг. 3 - представлен график зависимости вязкости h (в сантипуазах) 10000-100000, приведенных как 1-1010⁴ от скорости сдвига (п, в об/мин) для двух независимо изготовленных увлажняющих композиций, полученных в соответствии с описанным в примере 4. Эти результаты были получены с использованием вискозиметра Нааке POTOVISCO модели RV-12 (см. обсуждение в примере 6), при этом данные для одной композиции показаны заштрихованными кружками, а для другой - незаштрихованными кружками.

Настоящее изобретение относится к композиции и способу увлажнения эпителиальных клеток, таких как клетки слизистых оболочек рта (преддверия рта), глаза, влагалища и т.п., путем введения увлажняющей композиции млекопитающему. Сами композиции являются водным составом, содержащим эффективное для увлажнения количество биоадгезива, и предпочтительно водорастворимый или вододиспергируемый полимерный агент, повышающий вязкость композиции. Эти композиции отличаются от полимеров изобретения, описанного в патенте США N 4615 697 и PCT/US 89/00451, где они не содержат пропиточного агента кроме относительно инертной жидкости, такой как вода, или используются, главным образом, при сухости тканей.

Биоадгезив настоящего изобретения является, предпочтительно, водонерастворимым, но водонабухаемым. Используемый в настоящем описании термин "водонерастворимый" означает, что указанный биоадгезив (в котором отсутствуют водорастворимые примеси) не обнаруживает значительной вязкости в своей кислотной форме (при pH 3-5) в концентрации, не превышающей около 2-3 мас.%. Термин "водонабухаемый" означает, что указанный препарат, хотя и не является водорастворимым, но абсорбирует значительное количество воды, как правило, приблизительно в 60-100 раз превышающее его массу.

Увлажняющая композиция настоящего изобретения предназначена для обработки эпителиальных клеток, а именно, клеток кожи и слизистых оболочек млекопитающих, таких как лошадь или человек, при этом указанная композиция приклеивается к коже или слизистым оболочкам благодаря присутствию в ней достаточного количества воды для разбухания биоадгезива. Приклеенная таким образом к эпителию композиция увлажняет соприкасающиеся с ней участки тела млекопитающего в течение относительно длительного периода времени.

Этот период времени значительно длиннее времени действия аналогичной композиции, в состав которой не входит указанный биоадгезив. В самом деле, при увлажнении эпителия биодгезивный увлажнитель может оставаться на месте и сохранять активность в течение периода времени приблизительно от 10-20 ч (т. е. времени заменяемости ткани или слизистой оболочки) до 2-3 дней.

Композиция настоящего изобретения является, в основном, нетоксичной по отношению к животным, к которым она применяется.

В способе настоящего изобретения используется гидрогельная композиция, которая поставляет значительное количество воды для взаимодействия с эпителием млекопитающего в течение пролонгированного периода времени.

Кроме того, эта композиция может служить в качестве полиэлектролита и ограничивает истечение ионов из обрабатываемой слизистой оболочки. Такой ионный отток вместе с ассоциированной водой может способствовать выходу воды из ткани. Более того, увлажняющий биоадгезив при набухании в водной среде сам является полиэлектролитом и вызывает равновесный эффект Доннана, способствующий облегчению притока ионов к контактируемой ткани. Указанная композиция остается в контакте с эпителиальной тканью в течение длительного периода времени благодаря наличию биоадгезива и мукоадгезивных свойств структурированного полимера.

Способ увлажнения настоящего изобретения является эффективным для увлажнения некоторых "сухих" тканей, таких как глаз, кожа, влагалище, носовая полость, задний проход, и полость рта.

В способе настоящего изобретения используется композиция, содержащая воду, эффективное для увлажнения количество увлажняющего агента и, предпочтительно, соответствующее количество загущающего вододиспергируемого полимерного агента, способствующего повышению вязкости и однородности консистенции.

Контакт осуществляют в присутствии достаточного количества воды для набухания биоадгезива, в результате чего биоадгезивсодержащая композиция приклеивается к наносимому участку тела. Этот контакт сохраняется в течение периода времени, достаточного для увлажнения обрабатываемых эпителиальных клеток, и, если необходимо, прилегающих тканей.

Способ настоящего изобретения позволяет снизить локальное значение pH. Например, было установлено, что при ежедневной обработке пациенток в течение 5 дней композиций настоящего изобретения и, независимо, коммерческим вагинальным увлажнителем, не содержащим биоадгезив, женщины, получавшие обработку этими двумя продуктами, имели разницу в вагинальном значении pH, составляющую приблизительно 0,5 или более. Вагинальное значение pH для женщин, использовавших продукт настоящего изобретения, составляло около 4,8, значения pH для необработанных женщин составляло около 5,6 и поддерживалось примерно 48 ч после завершения обработки.

Известно, что дрожжи, грибки и другие микробы, вызывающие вагинальные инфекции, в основном, не развиваются при значении pH, равном 5 или ниже. Следовательно, описанный выше способ увлажнения является также и способом ингибирования инфекций, вызываемых вагинальными дрожжами и грибками.

Каждая из вышеописанных композиций может быть введена в соответствии со способом настоящего изобретения.

Композиция настоящего изобретения может быть введена различными средствами, обеспечивающими нужный контакт указанной композиции с эпителиальными клетками. Например, указанная композиция может быть нанесена путем ее растирания по поверхности, предназначенной для увлажнения. Эта композиция может быть также нанесена путем распыления, наложения вручную, наложения с помощью щипцов, окунания, нанесения с помощью душа, в виде суппозиториев или другими средствами.

При обработке конъюктивального эпителия описанная выше водная композиция может быть также введена в виде капель в прекорнеальные карманы глаза. При обработке рта, носа, анального прохода, и/или влагалища композиция может быть введена вручную, пинцетом, распылителем, в виде суппозиториев или с помощью других подходящих средств.

Введенную композицию оставляют на месте (сохраняя контакт) в течение времени, достаточном для увлажнения контактных (обрабатываемых) участков, осуществляя тем самым косметическую функцию указанной композиции. В большинстве случаев введенная композиция удаляется из организма посредством естественно действующих в организме механизмов, таких как дисперсия или эрозия, вызванных механически или водной жидкостью организма, например, вагинальными выделениями, либо эта композиция удаляется путем промывки. Биоадгезивная увлажняющая полимерсодержащая композиция может быть также удалена посредством механического воздействия в месте ее контакта с тканью, например, посредством действия века на глазное яблоко, или действия языка на щечный карман.

В случае слизистых оболочек, биоадгезивный увлажняющий полимер приклеивается либо к слизистому секрету, покрывающему оболочку, либо к самой слизистой оболочке. Замена слизистого секрета (муцина) в организме (или его оборачиваемость) происходит примерно за 10-30 ч, а обычно каждые 17 ч, и приклеенный биоадгезивный увлажняющий полимер может удаляться вместе с муцином.

Основным компонентом увлажняющей композиции настоящего изобретения является биоадгезивный полимер.

Активный увлажнитель содержит биоадгезивный полимер, воду и предпочтительно вододиспергируемый загущающий агент. При этом могут присутствовать адъюванты или разбавители, а также другие ингредиенты, обычно используемые в увлажняющих композициях.

Указанный биодагезивный полимер представляет собой водонабухаемый, но при этом водонерастворимый, структурированный карбокси-функциональный полимер, состоящий из макрочастиц или волокон и имеющий биоадгезивные свойства, как уже обсуждалось выше. Указанный полимер предпочтительно содержит: а) множество повторяющихся звеньев, из которых по крайней мере 80% содержит по крайней мере одну карбоксильную группу; b) от 0,01 до около 6, предпочтительно от около 0,01 до около 2, а более предпочтительно от около 0,05 до около 1,5% сшивающего агента, предпочтительно, в основном, не содержащего полиалкенилового полиэфира; при этом все процентные содержания даются по массе неполимеризованных повторяющихся звеньев и сшивающего агента соответственно.

Предпочтительно, чтобы по крайней мере 90% повторяющихся звеньев содержали по крайней мере одну карбоксильную группу, а еще более предпочтительно, чтобы 95% повторяющихся звеньев содержали по крайней мере одну карбоксильную группу. В наиболее предпочтительном осуществлении настоящего изобретения биоадгезив содержит от около 0,05 до около 2% по массе полимеризованного сшивающего агента.

В широком смысле, биоадгезив может быть определен как материал, который приклеивается к живой или к свежеудаленной биологической поверхности, такой как слизистая оболочка или кожа. "Биоадгезию", как ценное свойство биоадгезивного увлажняющего полимера, определяют с помощью процедуры, описанной в примере 2 патента США N 4615697, где измеряется сила, требуемая для отделения двух слоев свежевырезанной ткани желудка кролика, которые были склеены друг с другом с помощью адгезива.

Используя процедуру, описанную в патенте США N 4 615697, биоадгезив может быть определен как материал, который требует силу по крайней мере около 50 дин/см² для разделения двух склеенных этим материалом свежевырезанных кусков ткани кроличьего желудка (см. процедуру примера 2). Более предпочтительно, если сила составляет по крайней мере около 380 дин/см². Средняя сила, наблюдаемая для поликарбофила, составляет около 1073 дин/см². Верхний предел для силы, необходимой для разделения свежевырезанной ткани кролика, в настоящее время не установлен, но предполагается, что он составляет по крайней мере около 2000 дин/см³.

Как было указано ранее, предпочтительно, чтобы по крайней мере 80% повторяющихся звеньев предпочтительного биоадгезива содержали по крайней мере одну карбоксильную функциональную группу, что позволит достичь нужного уровня водонабухания водонерастворимого полимера. Мономеры, составляющие повторяющиеся звенья, являются моноэтилено-ненасыщенными и представляют собой акриловую, метакриловую, фумаровую, малеиновую кислоту, или ангидрид малеиновой кислоты, который может быть гидролизован в кислотную форму во время или после полимеризации, итаконовую, кротоновую кислоту и т.п. Каждая из указанных кислот может быть использована отдельно или в сочетании с другими указанными кислотами, или с одной или несколькими фармацевтически, или косметически приемлемыми солями указанных кислот. Акриловая кислота является особенно предпочтительным мономером для содержащих карбоксильную группу повторяющихся звеньев биоадгезивного полимера.

Предпочтительным биоадгезивным полимером настоящего изобретения является полимер, структурированный посредством сшивающего агента, известного специалистам. Указанный сшивающий агент, в основном, предпочтительно не содержит полиалкениловых полиэфиров, а в частности, не содержит таких полиалкениловых полиэфиров, как полиэфиров, как полиаллилсахароза или полиаллилпентаэритритол, содержащий в среднем по крайней мере три аллильных группы на молекулу, как в коммерческом материале CAPBOPOL 934. Примерами подходящих сшивающих агентов являются дивинилбензол; N-N-диаллилакриламид; 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен; 2,5-диметил-1,5-гексадиен; и т.п.

Степень структурирования биоадгезива имеет определенное значение. Если присутствует менее чем около 0,05 мас.% соответствующего сшивающего агента, то биоадгезив проявляет тенденцию к приобретению водорастворимых или вододиспергируемых свойств, теряя при этом свойства водонерастворимости и водонабухаемости, которые являются важными для осуществления изобретений.

Если присутствует более 1 или 2% сшиваемого агента (в зависимости от того, является ли этот полимер дивинилбензолом либо дигидрокси- или диметил-замещенным гексадиеном), то водонабухаемость биоадгезива начинает заметно убывать. Предпочтительно, если сшивающий агент присутствует в количестве от около 0,05 до около 1 или 2%. Однако предпочтительный интервал будет варьироваться в зависимости от природы полимера, природы сшивающего агента и степени сшивания. Указанные количества сшивающего агента соответствуют процентному содержанию по отношению к его предшественнику, неполимеризованным мономерам в реакционной смеси, из которой полимеризуют биоадгезив.

Таким образом, биоадгезив, используемый в настоящем изобретении, может быть частично определен как продукт реакции сополимеризации по крайней мере 80 мас.% моноэтиленоненасыщенного карбокси-функционального мономера и около 0,01-2,0 мас.% сшивающего агента, не содержащего полиалкенилполиэфира. Остаточные мономеры, которые могут составлять 100% по массе мономеров, обсуждаются ниже.

Помимо указанных двух ингредиентов, биоадгезивный полимер может также содержать моноэтилено-ненасыщенные повторяющиеся звенья, такие как C₁-C₆-алкиловые сложные эфиры одной или нескольких кислот, указанных выше, например, также как гексилакрилат, бутилметакрилат и метилкротонат; гидроксифункциональные сложные эфиры вышеуказанных кислот, которые на 1 молекулу содержат в среднем 1-4 оксиалкиленовых групп с 2-3 атомами углерода, такие как гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилакрилат, 5-тетраэтиленгликольмоноакрилат; метакриламид, акриламид и их C₁-C₄-моно и ди-алкил-производные, такие как N-метилакриламид, N-бутилметакриламид, и N,N-диметилакриламид; стирол; и другие соединения, которые являются сополимеризуемыми с вышеуказанными мономерами, содержащими карбоксильные функциональные группы, и сшивающими агентами. Наиболее предпочтительные биоадгезивные полимеры получают только из моноэтилено-ненасыщенного карбокси-функционального мономера и сшивающего агента.

Используемый в настоящем изобретении биоадгезивный увлажняющий полимер может быть получен с помощью стандартной техники сополимеризации, описанной в специальной литературе. Примеры получения биоадгезивов приводятся ниже, а также могут быть найдены в патентах США N 2810716 и 3202577.

Полимер настоящего изобретения может быть также получен в соответствии с описанием в заявке на Европатент 0301 532 А2, 1989 г. Согласно этому описанию, акриловую кислоту и сшивающий агент подвергают взаимодействию в двуокиси углерода, как растворителя, в присутствии соответствующего инициатора свободно-радикальной полимеризации, при температуре около 45-65^oC и при давлении, превышающем критическую точку для смеси, например, 1250 фунтов на кв. дюйм (8617,5 кПа) при 45^oC, в результате чего получают полимер тонкой попкорновой структуры.

Биоадгезив, используемый в настоящем изобретении, состоит из макрочастиц или волокон, и является набухаемым в воде, но при этом не растворяется в воде. Указанные свойства биоадгезивных полимеров как набухаемых, но нерастворимых в воде, означают, что эти полимеры могут абсорбировать воду в количестве, примерно в 1-100 раз превышающем их массу в воде, но при этом они являются достаточно нерастворимыми для того, чтобы можно было измерить вязкость при pH 6,5 и концентрации 0,2 мас.% в воде.

Биоадгезивные полимеры настоящего изобретения являются набуханием в воде, т.е., полимерные частицы сорбируют (абсорбируют или адсорбируют) воду и тем самым увеличивают свой размер в присутствии воды. Вода, используемая для указанного набухания, обычно потребляется из водной композиции настоящего изобретения либо она может частично поставляться самим организмом обрабатываемого животного, посредством персипации или потоотделения через кожу, посредством выделения слизистой оболочки влагалища или посредством слезоотделения из глаз. Однако следует заметить, что последние выделения организма (т.е. слезы) обычно отсутствуют, либо присутствуют в относительно небольших количествах, которые являются явно недостаточными для орошения композиции.

Размер биоадгезивных частиц также оказывает влияние на композиции настоящего изобретения. Очевидно, что размер частиц биоадгезива не должен быть слишком большим, поскольку это затрудняло бы введение композиции. И кроме того, размер частиц не должен быть больше указанных ниже значений, поскольку в противном случае введение композиции в глаза, полость рта или влагалища будет вызывать боль и раздражение. Помимо этого, частицы с размерами, указанными ниже, способствуют улучшению функции увлажняющей композиции по сравнению с частицами более крупных размеров (т.е. по измерению наиболее протяженной части частицы).

В основном, максимальные размеры биоадгезивного полимера получают путем просеивания через сито, имеющее 400 меш (Стандарт США), т.е. с размерами отверстий 38 мкм. Предпочтительно биоадгезивные полимерные частицы имеют меньший размер и в своем наиболее протяженном измерении составляют 20 мкм. Наиболее предпочтительно, если размер частиц в среднем составляет от около 2 до около 5 мкм в наиболее протяженной своей части. Частицы нужного размера могут быть получены, например, путем дробления, размалывания или другого способа измельчения более крупных частиц, а также путем непосредственной полимеризации.

Частицы с относительно небольшим размером имеют большую поверхностную площадь на единицу массы, более быстро разбухают и соответственно лучше приклеиваются, чем частицы с относительно большим размером, откуда следует, что частицы небольшого размера являются предпочтительными. Измерения биоадгезии, обсуждаемые выше и описанные в примере 2, проводили с использованием биоадгезива, частицы которого проходили через сито в 30 меш и оставались на сите 40 меш (Стандарт США) т.е., имели размер 30/40 меш.

Влияния молекулярной массы биоадгезива на биоадгезию не наблюдалось. Поэтому биоадгезив может иметь, в основном, любую молекулярную массу вплоть до такого значения, при котором адгезия полимера (в описанном ниже тексте) составляет по крайней мере около 50 дин/см², а предпочтительно 380 дин/см².

Как было указано ранее, биоадгезивы могут быть получены путем полимеризации в водной среде. В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения водной средой является насыщенный раствор соли щелочноземельного металла, например, сульфата магния. Указанная соль щелочноземельного металла имеет по крайней мере две функции.

Во-первых, она способствует увеличению плотности полимеризационной среды таким образом, что полимеризованный биоадгезив плавает на поверхности водной среды и может быть легко удален из нее.

И во-вторых, использование сульфата магния, в частности, снижает набухание биоадгезива в водной среде, что облегчает полимеризацию и извлечение биоадгезива.

Полученный таким образом биоадгезив обычно содержит около 0,5-1% ионов щелочно-земельного металла (после нескольких промывок полимера водой.

Таким образом, эти полимеры отличаются от тех полимеров, в которых используется гидроокись щелочно-земельного металла для нейтрализации карбоксильных групп, как в кальций- или магнийполикарбофиле.

Из имеющихся коммерческих материалов особенно предпочтительными являются полимеры под названием поликарбофил, поставляемый A.H.Pobins Co, (Ричмонд, Вирджиния), и CARBOPOL "ЕХ55", также известный как CORBOPOL 976, поставляемый B.F. Goodrich Chemical Co. (Кливленд, Огайо, производитель CARBOPOL 934, который также обсуждается в настоящем описании). В "The United States Pharmacopiia (U.S.P.) изд. 1980, Американская конвенция по фармакопее, Инк., Роквиль, Мэриленд на с. 638 указывается, что поликарбофил представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем, который имеет остаток, ответственный за воспламенение, менее чем 4,0%, и в тесте B (Абсорбционная способность) показывает 60-кратную абсорбцию (от его первоначальной массы).

В издании 1985 г. U.S.P. представлен только кальцийполикарбофил, который содержит 18-22% кальция и отличается от материала, описано в издании 1980 года.

Материал, известный под названием "ЕХ55", поставляемый B.F.Goodrich Co., имеет удельный вес около 1,4 и его сорбция (абсорбция или адсорбция) воды в 60-100 раз превышает его массу. Эта сорбционная способность аналогична сорбционной способности натурального муцина.

В противоположность этому известно, что CAPBOPOL 934 способен к сорбции воды, в несколько сотен раз превышающей его массу. Используемый биоадгезив является также полианионный полимером с плотностью заряда такой же как и у муцина.

Используемые биоадгезивные полимеры настоящего изобретения анализировали на их плотность, которая, в основном, составляла около 1,30-1,70 г/см³, или удельный вес - около 1,30-1,70. Было установлено, что процент структурирования оказывает небольшое влияние на конечную плотность синтезированных полимеров, как показано в приведенной ниже таблице. В указанной таблице в столбце 1 представлены данные патента США N 4615697.

Биоадегезивный увлажняющий агент присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве, достаточном для увлажнения в течение нужного периода времени, на которое вводится данная композиция, и это количество указанного агента в настоящем описании определяется как "эффективное увлажняющее количество".

Как известно, эффективные количества агентов варьируются в зависимости от конкретного вида агента, условий обработки и скорости, с которой композиция, содержащая указанный агент удаляется из тела, а также от вида животного, к которому данная композиция применяется. Поэтому эффективные количества увлажняющих агентов не могут быть определены для каждого агента.

Таким образом, эффективное увлажняющее количество - это то количество, которое, входя в состав композиции настоящего изобретения, обеспечивает достаточное присутствие увлажняющего агента, необходимое для увлажнения нужного участка тела млекопитающего в течение нужного периода времени. Эффективное количество, следовательно, может быть также определено как увлажняющее количество.

Увлажняющая композиция, используемая в способе настоящего изобретения, включает в себя около 0,25-15 г биоадгезива на 100 мл (около 0,25-15 мас.% композиции.

Более предпочтительно, биоадгезив составляет от около 2 до около 5 г на 100 мл композиции (около 2-5 мас.%).

Увлажняющая вода может поставляться самой композицией или обрабатываемым эпителием, или сразу обоими. Так, например, биоадгезивный увлажняющий агент может быть диспергирован и подвергнут набуханию в водной среде до его применения или он может быть нанесен в сухом виде без воды, или он может быть нанесен в диспергированном виде в наполнителе, который содержит воду в количестве, достаточном для гидрирования частиц биоадгезивного увлажняющего агента.

Помимо воды и вышеописанного биоадгезива полимера композиция настоящего изобретения предпочтительно содержит однородное загущающее количество агента, повышающего вязкость, который является водорастворимым или вододиспергируемым полимером.

Указанный загущающий агент обладает водорастворимостью или вододиспергируемостью, достаточной для того, чтобы даже небольшие количества указанного агента могли радикально изменить вязкость водной композиции. Эти материалы могут быть биоадгезивными, но вследствие их растворимости или диспергируемости в водной среде, они относительно быстро выходят из композиции и поэтому не могут обеспечивать длительное увлажнение, как вышеописанные биоадгезивные полимеры.

Для простоты, в настоящем описании указанный загущающий агент будет называться вододиспергируемым.

Независимо от того является ли загущающий агент диспергированным или просто растворенным, композиция, содержащая до около 10% указанного агента в деионизованной или дистиллированной воде, образует одну фазу, видимую невооруженным глазом при 20^oC, и эта фаза не обнаруживает признаков разделения при 20^oC в течение 24 ч после получения композиции. Если агент, регулирующий вязкость, является кислотой, то в композиции могут также присутствовать такие катионы, как ионы натрия, калия и аммония, которые используются для диспергирования или растворения регулирующего вязкость агента.

Примерами повышающих вязкость агентов являются анионные (содержащие карбоксильную группу) и неионные полимеры, такие как полимеры, содержащие множество карбоксильных групп, и полимеры, содержащие множество C₂-C₃-гидроксиалкильных групп. В частности, предпочтительными загущающими полимерными агентами являются карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, производные крахмала, содержащего гидроксиэтил, гидроксиэтилцеллюлоза; камеди, например, трагакантовая камедь; гидроксиэтилакрилат или метакрилам; полиакриламид; и слегка структурированные полимеры полиакриловой кислоты, аналогичные выш