Производное аминокислоты и способ его получения

Производное аминокислоты и способ его получения

Реферат

 

Описываются аминокислотные производные общей формулы I R¹NH-CH(R²)-CONH-A-ONO₂, где R¹ - атом водорода, C₁-C₇-алканоил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая карбонильная группа; R² - C₁-C₆-алкило, имеющий заместитель, и A - C₂-C₅-алкиленовая группа, и его фармакологически приемлемые соли. Эти соединения оказывают отличное сосудорасширяющее действие на коллатеральные сосуды и противостенокардическое действие и полезны в качестве терапевтических лекарств при стенокардии. Предложен также способ их получения. 2 с. и 42 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным аминокислот и их фармакологически приемлемым солям, обладающим отличным сосудорасширяющим действием на коллатеральные сосуды и противостенокардическим действием.

Нитроглицерин до сих пор наиболее часто используют в клинике как терапевтическое лекарство для сердечно-сосудистых заболеваний, особенно стенокардии. Однако нитроглицерин является восприимчивым для снятия первичного эффекта и, к сожалению, имеет короткий срок действия. Кроме того, головная боль, головокружение, тахикардия из-за понижения кровяного давления возникают в виде побочных эффектов. Желательны противостенокардические лекарства для клинического лечения, которые не дают быстро проходящий эффект и обладают отличной длительностью действия.

Между тем, известны аминокислотные производные, обладающие антиангинным действием, например производные аланина (например, японская публикация Кокаи N Hei-2-169558).

Настоящие изобретатели в течение многих лет получили ряд аминокислотных производных и изучили их фармакологические свойства. В результате они обнаружили, что определенные аминокислотные производные обладают отличной длительностью сосудорасширяющего действия для коллатеральных сосудов с незначительными побочными эффектами, а также меньшей лекарственной толерантностью и являются полезными в качестве терапевтических лекарств, и осуществили настоящее изобретение.

Аминокислотное производное изобретения имеет общую формулу I R¹NH-CH(R²)-CONH-A-ONO₂ где R¹ - атом водорода, C₁-C₇-алканоил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, или 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая карбонильная группа, содержащая 1-3 атома азота, кислорода или серы; R² - C₁-C₆-алкил, имеющий заместитель (указанный заместитель - C₆-C₁₀-арил, возможно замещенный OH); меркапто, C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₇-алканоилтио, C₁-C₆-алкоксикарбонилтио, (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3 - диоксолен-4-ил) метоксикарбонилтиогруппа, C₆-C₁₀-арилкарбонилтио, C₇-C₁₃-аралкилкарбонилтио, 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая карбонилтиогруппа, имеющая 1-3 атома азота, атома кислорода или атома серы, гидроксил или 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая 1-3 атома азота, кислорода или серы, или C₆-C₁₀-арил, и A - C₂-C₅-алкиленовая группа.

Соединения общей формулы I R¹NH-CH(R²)-CONH-A-ONO₂ предпочтительно представлены конкретными примерами, приведенными ниже в таблице.

В приведенной таблице сокращения обозначают следующие группы соответственно: Ac - ацетил, Bu - бутил, Bur - бутирил, Et - этил, Imd - амидазолил, Ind - индолил, Me - метил, Mod (5-метил-2-оксо-1,3 -диоксолен-4-ил) метил, Nic - никотиноил, Ph - фенил, Piv - пивалоил, Pr - пропил, Prp - пропионил, Thia - тиазолил.

В приведенной ниже таблице предпочтительными являются соединения NN 1 - 3, 7, 9, 10 - 13, 17 - 30, 33, 34, 46 - 48, 65, 66, 71, 78, 82, 85 - 90, 96, 101 - 103, 105, 107, 109 - 113, более предпочтительными являются соединения NN 1, 8, 9, 10, 11, 17, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 47, 101, 103, 109, 110 - 113, а особенно предпочтительными являются соединения NN 7: N-(2-нитрооксиэтил)-2-амино-3-меркаптопропанамид; 17: N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-меркаптопропанамид; 21: N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-ацетилтиопропанамид; 23: N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетамино-3-пивалоилтиопропанамид; 25: N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3 -этоксикарбонилтиопропанамид; 26: N-(2-нитрооксиэтил)-2 -ацетиламино-3-бензоилтиопропанамид; 47: N-(2-нитрооксиэтил) -2-изобутириламино-3- изобутирилпропанамид; и 101: N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-(5-метил-2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метоксикарбонилтиопропанамид.

Соединение общей формулы I настоящего изобретения могут быть легко получены согласно следующим процедурам: В приведенной выше схеме R¹, R² и A имеют указанные ранее значения; R³ представляет те же группы, как определены для R¹, за исключением атома водорода; и R⁴ является такой же группой, как группы определенные для R², за исключением амино или моноалкиламиногруппы, спиртовая гидроксильная группа и меркаптогруппа, включенные в R², являются защищенными. Хотя защищающие аминогруппу или моноалкиламиногруппу группы специально не ограничены, поскольку они являются обычно используемыми в области синтетической органической химии, предпочтительно они включают трет-бутоксикарбонильную группу или галоидацетильную группу (а именно, хлорацетильную, бромацетильную, иодацетильную и т. п. ). Защищающие группы для спиртовой гидроксильной группы специально не ограничены, поскольку они являются обычно используемыми в области синтетической органической химии, они предпочтительно включают тетрагидропиранильную группу и три-(C₁-C₄)- алкил/силильную группу (в частности трет-бутилдиметилсилильную группу). Кроме того, хотя защищающие группы для меркаптогруппы не были специально ограничены, поскольку они являются обычно используемыми в области синтетической органической химии, предпочтительно они включают трет-бутоксикарбонильную группу, C₁-C₄-алкилтиогруппу или C₆-C₁₀-арилтиогруппу.

На стадии 1 получают соединение общей формулы Ia, и ее осуществляют при взаимодействии соединения общей формулы II или его реакционноспособного производного с соединением общей формулы III в инертном растворителе. Например, данную стадию проводят по методу с использованием галоидангидрида кислоты, смешанного ангидрида кислоты активированного сложного эфира или методом конденсации.

Метод галоидангидрида кислоты осуществляют при взаимодействии соединения общей формулы II с галоидирующим агентом (например, тионилхлоридом, пятихлористым фосфором и т.п.) для получения галоидангидрида кислоты, потом галоидангидрид вводят в реакцию с соединением общей формулы III в инертном растворителе в отсутствии или в присутствии основания.

Применяемые основания включают, например, органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, бикарбонаты щелочного металла, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия, или карбонаты щелочных металлов, предпочтительно такие, как карбонат натрия и карбонат калия, предпочтительными являются органические амины.

Применяемый инертный растворитель особо не ограничивается, постольку поскольку он не принимает участия в реакции и включает, например, углеводороды, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2- дихлорэтан и четыреххлористый углерод, простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и диоксан, кетоны, такие как ацетон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и гексаметилфосфороамид, или сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а предпочтительно углеводороды, галоидированные углеводороды, простые эфиры и амиды.

Хотя температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений II и III и типа растворителя, реакционные температуры для реакции галоидирующего агента с соединением II и для реакции галоидангидрида кислоты с соединением III обычно лежат между - 20 и 150^oC. Температура для реакции галоидирующего агента и соединения III предпочтительно является примерно комнатной, а для реакции галоидангидрида с соединением III предпочтительно находится между 0 и 100^oC. Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции и обычно оно составляет от 30 мин до 24 ч (предпочтительно 1 - 5 ч).

Метод смешанного ангидрида кислоты обычно осуществляют при взаимодействии низшего алкилгалоидкарбоната или ди-низшего алкилцианофосфоната с соединением II для получения смешанного ангидрида кислоты, потом проводят взаимодействие ангидрида с соединением III.

Реакцию получения смешанного ангидрида кислоты осуществляют при взаимодействии низшего алкилгалоидкарбоната, такого как этилхлоркарбонат и изобутилхлоркарбонат, или ди-низшего алкилцианофосфоната, такого как диэтилцианофосфоната с соединением II, и предпочтительно проводят в инертном растворителе в присутствии основания.

Основание и инертный органический растворитель обычно являются такими же, как используемые выше для метода галоидангидрида кислоты.

Хотя температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения II и вида растворителя, она обычно находится между -20 и 50^oC (предпочтительно 0 - 30^oC). Хотя время реакции также варьирует в зависимости от температуры реакции, оно обычно составляет от 30 мин до 24 ч (предпочтительно 1 - 5 ч).

Реакцию смешанного ангидрида кислоты с соединением III предпочтительно проводят в инертном растворителе в отсутствии или в присутствии основания, а основание и применяемый инертный растворитель обычно являются такими же, как используемые выше для метода галоидангидрида кислоты.

Хотя температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения III и вида растворителя, она обычно составляет от -20 до 100^oC (предпочтительно 0 - 50^oC). Хотя время реакции также варьирует в зависимости от температуры реакции, оно обычно составляет от 30 мин до 24 ч (предпочтительно 2 - 10 ч).

Этот метод также может быть осуществлен при сосуществовании низшего алкилкалоидкарбоната или ди-низшего алкилцианофосфоната и соединения III.

Метод активного сложного эфира осуществляют при взаимодействии соединения II с активным этерифицирующим агентом (например, N-гидрооксисоединениями, такими как N-гидроксисукцинимид и N-гидроксибензотриазол и т.п.) в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола и т.п.) с получением активного сложного эфира, потом сложный эфир вводят в реакцию с соединением III.

Реакцию получения активного сложного эфира обычно проводят в инертном растворителе, а применяемый инертный растворитель является таким же, что используется выше для метода галоидангидрида кислоты.

Хотя температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений II и III и вида растворителя, она обычно составляет от -20 до 50^oC (предпочтительно от -10 до 30^oC) для реакции активной этерификации; и от -20^oC до 50^oC (предпочтительно 0 - 30^oC) для реакции активного сложноэфирного соединения с соединением III. Хотя время реакции также варьирует в зависимости от температуры реакции, оно составляет от 30 мин до 24 ч (предпочтительно 1 - 10 ч) для обеих реакций.

Метод конденсации осуществляют при взаимодействии соединений II и III непосредственно в присутствии конденсирующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола 1 -(N, N-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида и т.п. Эту реакцию проводят таким образом, как и получение указанного выше активного сложного эфира, а время реакции обычно составляет от 30 мин до 30 ч (предпочтительно 1 - 18 ч).

После завершения реакции целевые продукты соответствующих реакций собирают из реакционных смесей традиционными способами. Например, целевой продукт может быть получен отфильтровыванием кристаллов, выпавших в осадок из реакционной смеси, или после добавления воды к реакционной смеси экстракцией несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат, сушкой экстракта и выпариванием экстрагированного растворителя. Полученные таким образом продукты затем могут быть очищены традиционными методами, такими как перекристаллизация и хроматография на колонке, если необходимо.

Исходное соединение II может быть известным соединением или может быть легко получено по известным методикам (например, J. Med. Chem., 11, 625, 1968).

Стадия 2 представляет собой получение соединения I путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы, которая является защищающей группой для аминогруппы, включенной в R³, и/или защищающей группой для аминогруппы, моноалкиламиногруппы, алкогольной гидроксильной группы или меркаптогруппы. Хотя реакция удаления защищающей группы варьирует в зависимости от вида защищающей группы, ее проводят по методикам, обычно применяемым в области синтетической органической химии.

Например, когда защищающая группа для аминогруппы или алкиламиногруппы является трет-бутоксикарбонилом, она может быть удалена при взаимодействии соответствующего соединения Ia с кислотой (например, минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота) в инертном растворителе (например, в простых эфирах, таких как серный эфир, тетрагидрофуран и диоксан, галоидированных углеводородах, таких как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, или ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол и ксилол) при 0 - 50^oC (предпочтительно при комнатной температуре) в течение времени от 30 мин до 24 ч (предпочтительно в течение 1 - 16 ч). Тем не менее, в случаях, когда защищающая группа для гидроксида является тетрагидропиранильной группой, или защищающая группа для меркаптогруппы является трет-бутоксикарбонильной группой, такие защищающие группы могут быть удалены таким же образом, как описано выше.

Когда защищающая группа для аминогруппы или алкиламиногруппы является галоидацетильной группой, она может быть удалена при взаимодействии соответствующего соединения Ia с тиомочевиной в инертном растворителе (например, амиды, такие как диметилформамид и диметилформацетамид, или сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид) и при 0 - 50^oC (предпочтительно при комнатной температуре) в течение периода времени от 30 мин до 5 ч (предпочтительно в течение 1 - 2 ч).

Когда защищающая группа для гидроксила является силильной группой, она может быть удалена при взаимодействии соответствующего соединения Ia с тетра (C₁-C₄) алкил/ аммонийгалогенидом (в частности, тетрабутиламмонийфторидом) в инертном растворителе (таком как, например, простые эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и диоксан, или нитрилы, такие как ацетонитрил) при 0 - 50^oC (предпочтительно при комнатной температуре) в течение периода времени от 30 мин до 5 ч (предпочтительно в течение 1 - 2 ч).

Когда защищающая группа для меркаптогруппы является C₁-C₄-алкилтиогруппой или C₆-C₁₀-арилтиогруппой, она может быть удалена при взаимодействии соответствующего соединения Ia с меркаптосоединением (например, тиофенолом, меркаптоуксусной кислотой, меркаптоэтанолом и т.п.) в инертном растворителе (таком как вода, эфиры, такие как эфир, тетрагидрофуран и диоксан, спирты, такие как метанол и этанол, или их смеси) при 0 - 50^oC (предпочтительно при комнатной температуре) в течение периода времени от 30 мин до 5 ч (предпочтительно в течение 1 - 2 ч).

После завершения реакции целевые продукты выделяют из реакционной смеси в соответствии с известными методами. Например, целевой продукт может быть получен с помощью нейтрализации, если необходимо, реакционной смеси и сбора выпавших в осадок кристаллов путем фильтрации; или после добавления воды к реакционной смеси экстракцией ее несмешивающимся с водой растворителем, таким как этил ацетат, сушкой экстракта и выпариванием экстракционного растворителя. Полученные таким образом продукты далее могут быть, если необходимо, очищены традиционными методами, такими как перекристаллизация и хроматография на колонке.

Исходя из тестов, проведенных с использованием коллатеральной сосудистой системы сонной артерии на анестезированных собаках, было доказано, что соединение вышеупомянутой формулы I изобретения обладает сильным сосудорасширяющим действием на коллатеральные сосуды, практически не давая быстро проходящий эффект и обладая меньшей привыкаемостью к лекарству. Следовательно, соединение является очень полезным в качестве профилактического и терапевтического лекарства для стенокардии.

Тестовый пример. Тест-метод на сосудорасширяющее действие коллатеральных сосудов.

Анестезируют гончих собак (самцов), весящих 9 - 13 кг, путем внутривенной инъекции 30 мг/кг пентобарбитала и проводят эксперименты при искусственном дыхании. Для измерения левого артериального кровяного давления вставляют полиэтиленовую канюлю (атом-венозный катетер 2F) сзади в левую тироидальную артерию. Левую сонную артерию выше точки измерения давления пережимают артериальным зажимом на одну минуту. Измеряют давление непосредственно перед зажимом (P) и понижение периферического давления при зажиме (P). Затем вводят испытуемое лекарство через полиэтиленовую канюлю, вставленную в бедренную вену, и левую сонную артерию снова пережимают на одну минуту через 5, 15, 30, 45 и 60 мин соответственно. Измеряют давление непосредственно перед зажимом (P') и понижение периферического давления при зажиме (P'). Определяют сосудорасширяющее действие на коллатеральные сосуды (коллатеральный индекс = C1) в соответствии со следующей схемой: 100-(P/P)100(P/P). В соответствии с этим тестом соединения примеров 2, 3, 7 и 10 показывают отличное сосудорасширяющее действие на коллатеральные сосуды.

При использовании соединений I в качестве терапевтического лекарства для стенокардии оно может быть введено орально или парентерально само по себе или в виде фармацевтической композиции в виде порошка, гранул, таблеток, капсул, инъекций и т.п., полученных при смешивании соединения I с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем и т.п. Хотя доза варьирует в зависимости от состояния болезни, подлежащей лечению, и способа введения, обычно вводят его в количестве 1 - 1000 мг на дозу, в частности примерно 5 - 300 мг для орального введения, и в количестве примерно 0,1 - 100 мг, в частности примерно 0,5 - 50 мг на дозу для внутривенного введения, и такую дозу лекарства желательно вводить 1 - 3 раза в день в зависимости от состояния.

Изобретение ниже описано более конкретно с помощью примеров и ссылочных примеров, но область изобретения не ограничивается ими.

Пример 1. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино -3-трет-бутоксикарбонилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 27).

Суспендируют в 100 мл безводного тетрагидрофурана 1,32 г (2R)-2-ацетиламино-3-трет-бутоксикарбонилтиопропионовой кислоты и 0,93 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, к полученной суспензии прибавляют 2,8 мл триэтиламина и 0,9 мл диэтилцианофосфоната при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. К остатку, полученному при выпаривании растворителя при пониженном давлении, прибавляют этилацетат. Полученную смесь промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют выпариванием. Полученное желтое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат-дихлорметан (1: 1) в качестве элюента, получают бесцветные кристаллы. Затем их перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получают 1,33 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 96 - 97^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , млн.дол. (м.д.): 1,50 (9H, с), 2,02 (3H, с), 3,20 (2H, д, J=6 Гц), 3,59 (2H, дд, J=6,11 Гц), 4,55 (2H, т, J=5 Гц), 4,67 (1H, дд, J=6,13 Гц), 6,81 (1H, д, J=6 Гц).

Пример 2. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3 -меркаптопропанамид (иллюстративное соединение N 17).

Растворяют в 10 мл 4н. хлористого водорода, диоксана 1,23 г соединения примера 1 и полученный раствор оставляют стоять всю ночь при комнатной температуре. К остатку, полученному при выпаривании растворителя при пониженном давлении, прибавляют этилацетат и смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. Выпаривают растворитель. Полученное в результате желтое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат-дихлорметан (2:1) в качестве элюента, получают бесцветные кристаллы. Затем их перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получают 0,13 г целевого соединения в виде бесцветных игл.

Т.пл. 103 - 104^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , млн.дол.: 1,65 (1H, дд, J=7,10 Гц), 2,06 (3H, с), 2,73 - 2,84 (1H, м), 2,83 - 3,03 (1H, м), 3,63 (2H, дд, J=5,11 Гц), 4,57 (2H, т, J=5 Гц), 4,66 - 4,74 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,48 (1H, т, J=5 Гц).

Пример 3. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3 -ацетилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 21).

Суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана 1,0 г (2R)-2-ацетиламино-3 -ацетилтиопропионовой кислоты и 0,82 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, к полученной таким образом суспензии прибавляют 2,0 мл триэтиламина и 0,95 мл диэтилцианофосфоната при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К остатку, полученному при выпаривании растворителя при пониженном давлении, прибавляют этилацетат, полученную смесь промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием. Полученное желтое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента, получают 1,0 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 95 - 97^oC ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 2,02 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,27 - 3,35 (2H, м), 3,56 - 3,63 (2H, м), 4,52 - 4,65 (3H, м), 6,57 (1H, д, J=7 Гц), 7,21 (1H, шир, с).

Пример 4. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3 -бензоилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 26).

Суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана 0,90 г (2R)-2 -ацетиламино-3-бензоилтиопропионовой кислоты и 0,68 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, к полученной суспензии прибавляют 1,4 мл триэтиламина и 0,66 мл диэтилцианофосфоната при охлаждении льдом. Смесь 4 ч перемешивают при комнатной температуре. К остатку, полученному при выпаривании растворителя при пониженном давлении, прибавляют этилацетат и полученную смесь последовательно промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривают растворитель. Полученные желтые кристаллы очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента, получают 0,84 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 137 - 138^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО - d₆), , м.д.: 2,00 (3H, с), 3,49 (2H, д, J=6 Гц), 3,58 (2H, дд, J=5 Гц, 10 Гц), 4,54 (2H, т, J=5 Гц), 4,72 (1H, дд, J= 6,14 Гц), 6,98 (1H, д, J=7 Гц), 7,46 (2H, т, J=7 Гц), 7,60 (1H, т, J=7 Гц), 7,70 (1H, шир. с.), 7,95 (2H, д, J=7 Гц).

Пример 5. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- ацетиламино-3-метилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 19).

Суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана 1,0 г (2R)-2- ацетиламино-3-метилтиопропионовой кислоты и 1,14 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, к полученной в результате суспензии прибавляют 2,4 мл триэтиламина и 1,1 мл диэтилцианофосфоната при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. К остатку, полученному при выпаривании растворителя при пониженном давлении, прибавляют этилацетат, полученную смесь промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривают растворитель. Полученные светло-желтые кристаллы промывают изопропиловым эфиром и сушат, получают 0,44 г целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов.

Т.пл. 93 - 95^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 2,05 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,76 - 2,93 (2H, м), 3,63 (2H, дд, J=6, 11 Гц), 4,54 - 4,64 (3H, м), 6,56 (1H, д, J=7 Гц), 7,27 (1H, шир. с).

Пример 6. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3 -пивалоилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 23).

Повторяют методику примера 1, используя 0,70 г (2R)-2-ацетиламино-3-пивалоилтиопропионовой кислоты и 574 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 0,72 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 101 - 103^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 1,25 (9H, с), 2,00 (3H, с), 3,18 - 3,34 (2H, м), 3,59 (2H, дд, J=6,11 Гц), 4,48 - 4,56 (3H, м), 6,43 (1H, д, J=7 Гц), 6,94 (1H, т, J=6 Гц).

Пример 7. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3- этоксикарбонилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 25).

Работают по методике примера 1, используя 350 мг (2R)-2- ацетиламино-3-этоксикарбонилтиопропионовой кислоты и 302 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 190 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 119 - 120^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 2,04 (3H, с), 3,25 (2H, д, J=7 Гц), 3,60 (2H, дд, J=6,11 Гц), 5,30 (2H, к, J=7 Гц), 4,50 - 4,70 (3H, м), 6,55 (1H, д, J=8 Гц), 6,96 (1H, шир. с).

Пример 8. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-(2- фенилпропионил)-тиопропанамид (иллюстративное соединение N 24).

Работают по методике примера 1, используя 1,33 г (2R)-2- ацетиламино-3-(2-фенилпропионил) тиопропановой кислоты и 0,91 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 0,60 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,54 (3H, д, J=7 Гц), 1,80 (3H, с), 1,90 (3H, с), 3,13 - 3,34 (2H, м), 3,43 - 3,58 (2H, м), 3,88 - 3,97 (1H, м), 4,42 - 4,59 (3H, м), 6,38 (1H, т, J=7 Гц), 7,03 (1H, д, J=6 Гц), 7,29 - 7,37 (5H, м).

Пример 9. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трет -бутоксикарбониламино-3-метилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 65).

Работают по методике примера 1, используя 2,0 г (2R)-2- трет-бутоксикарбониламино-3-метилтиопропионовой кислоты и 1,72 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 1,04 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 66 - 68^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃) м.д. 1,46 (9H, с), 2,15 (3H, с), 2,78 , 2,97 (2H, м), 3,61 - 3,67 (2H, м), 4,26 (1H, дд, J=7,13 Гц), 4,55 (2H, т, J=5 Гц), 5,37 (1H, д, J=7 Гц), 6,88 (1H, шир. с).

Пример 10. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-амино-3 -метилтиопропанамид гидрохлорид (иллюстративный пример N 9).

В 10 мл 4н. хлористого водорода диоксана растворяют 0,78 г (2R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-трет-бутоксикарбониламино-3- метилтиопропанамид и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении получают 0,53 г целевого соединения в виде светло-желтой пены.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО - d₆), , м.д.: 2,23 (3H, с), 3,14 (2H, шир. с), 3,65 (2H, шир. с), 4,43 (1H, шир. с), 4,63 (2H, с), 7,90 - 8,90 (3H, шир. с), 9,04 (1H, с).

Пример 11. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-пивалоиламино-3 -пивалоилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 46).

Повторяют методику примера 1, используя 1,0 г (2R)-2- пивалоиламино-3-пивалоилтиопропионовой кислоты и 0,701 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 0,23 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 56 - 58^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,18 (9H, с), 1,25 (9H, с), 3,22 (1H, дд, J= 4,15 Гц), 3,37 (1H, дд, J=9,15 Гц), 3,54 - 3,63 (2H, м), 4,44 - 4,55 (3H, м), 6,62 (1H, д, J=6 Гц), 7,10 (1H, шир.с).

Пример 12. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-никотиноиламино-3- трет.бутоксикарбонилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 89).

Работают по методике примера 1, используя 360 мг (2R)-2- никотиноиламино-3-трет-бутоксикарбонилтиопропионовой кислоты и 203 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 243 мг целевого соединения в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,45 (9H, с), 3,25 - 3,53 (2H, м), 3,55 - 3,67 (2H, м), 4,56 (2H, т, J=5 Гц), 4,82 - 4,96 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=5,8 Гц), 7,66 (1H, т, J=6 Гц), 7,89 (1H, д, J=7 Гц), 8,14 (1H, д, J=8 Гц), 8,73 (1H, д, J=3 Гц), 9,05 (1H, д, J=2 Гц).

Пример 13. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-никотиноиламино-3- меркаптопропанамид (иллюстративное соединение N 30).

Растворяют в 1 мл раствора 4н. хлористого водорода /диоксана 223 мг (2R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-никотиноиламино-3- трет. бутоксикарбонилтиопропанамида и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч 15 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и нейтрализуют остаток водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента, перекристаллизовывают из изопропилового эфира-дихлорметана, получают 74 мг целевого соединения в виде белых игл.

Т.пл. 99 - 100^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,76 (1H, т, J=8 Гц), 2,87 - 3,02 (1H, м), 3,10 - 3,20 (1H, м), 3,60 - 3,80 (2H, м), 4,59 (2H, т, J=5 Гц), 4,89 (1H, дд, J=7,13 Гц), 7,35 - 7,53 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=7 Гц), 8,10 - 8,20 (1H, м), 8,73 - 8,83 (1H, м), 9,08 (1H, с).

Пример 14. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-4- метилтиобутанамид (иллюстративное соединение N 20).

Работают по методике примера 1, используя 1,00 г N-ацетил-L- метионина и 1,06 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 1,18 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 95 - 97^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 1,90 - 2,15 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,46 - 2,65 (2H, м), 3,52 - 3,72 (2H, м), 4,55 (2H, т, J=5 Гц), 4,65 (1H, дд, J=7,15 Гц), 6,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,34 (1H, шир. с).

Пример 15. (2R)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-изобутириламино-3 -изобутирилтиопропанамид (иллюстративное соединение N 47).

Повторяют процедуру примера 1, используя 0,45 г (2R)-2- изобутириламино-3-изобутирилтиопропановой кислоты и 0,35 г 2-нитрооксиэтилена нитрата, получают 0,55 г целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов.

Т.пл. 64 - 66^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,13 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,19 (3H, с), 1,21 (3H, с), 2,30 - 2,47 (1H, м), 2,72 - 2,87 (1H, м), 3,15 - 3,40 (2H, м), 3,50 - 3,70 (2H, м), 4,47 - 4,63 (3H, м), 6,51 (1H, д, J=7 Гц), 7,20 (1H, шир.с).

Пример 16. (2S)-N-(2-Hитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3- оксипропанамид (иллюстративное соединение N 18).

а) (2R)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино3-(тетрагидропиран-2-ил) оксипропанамид.

Работают по методике примера 1, используя 1,07 г (2S)-2- ацетиламино-3-(тетрагидропиран-2-ил) оксипропионовой кислоты и 0,94 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 0,44 г целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов.

Т.пл. 93 - 95^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 1,42 - 1,90 (6H, м), 2,035 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,45 - 4,03 (6H, м), 4,45 - 4,73 (4H, м), 6,739 (1H, д), 6,89 (1H, д), 7,30 (1H, шир.с), 7,44 (1H, шир.с).

б) (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-оксипропанамид.

Растворяют в 5 мл 4н. раствора хлористого водорода /диоксана 0,42 г (2S)-N-(2-нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3-(тетрагидропираил) оксипропанамида и полученный раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента, получают 48 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 91 - 93^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , ппм: 2,05 (3H, с), 3,50 - 3,70 (3H, м), 3,90 - 4,10 (2H, м), 4,40 - 4,50 (1H, м), 4,56 (2H, т, J=5 Гц), 6,92 (1H, шир. с), 7,56 (1H, шир.с).

Пример 17. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетиламино-3- (индол-3-ил) пропанамид (иллюстративное соединение N 86).

Работают по методике примера 1, используя 500 мг N-ацетил-L-триптофана и 355 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 270 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 108 - 110^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,89 (3H, с), 3,05 - 3,30 (3H, м), 3,35 - 3,53 (1H, м), 4,00 - 4,12 (1H, м), 4,15 - 4,30 (1H, м), 4,75 (1H, дд, J=7,15 Гц), 6,80 - 7,15 (5H, м), 7,28 (1H, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=7 Гц), 8,52 (1H, с).

Пример 18. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трет -бутоксикарбониламино-3-фенилпропанамид (иллюстративное соединение N 48).

Работают по методике примера 1, используя 1,0 г (2S)-2-трет. бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты и 0,70 г 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 1,09 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 121 - 123^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м.д.: 1,42 (9H, с), 2,97 - 3,17 (2H, м), 3,38 - 3,65 (2H, м), 4,25 - 4,48 (3H, м), 5,01 (1H, шир.с), 6,11 (1H, шир.с), 7,15 - 7,48 (5H, м).

Пример 19. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-амино-3-фенилпропанамид гидрохлорид (иллюстративное соединение N 1).

Растворяют в 5 мл раствора 4н. хлористого водорода в диоксане 0,50 г (2S)-N-(2-нитрооксиэтил)-2- трет-бутоксикарбониламино-3- фенилпропанамида и оставляют полученный раствор на ночь при комнатной температуре. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получают 0,36 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл. 148 - 150^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 3,10 - 3,70 (4H, м), 4, 23 (1H, шир. с), 4,32 - 4,53 (2H, м), 7,20 - 7,42 (5H, м), 8,76 (1H, шир.с).

(2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трет-бутоксикарбониламино-2- фенил-ацетамид (иллюстративное соединение N 90).

Работают по методике примера 1, используя 500 мг (2S)-2-трет -бутоксикарбониламино-2-фенилуксусной кислоты и 370 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 560 мг целевого соединения в виде желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 1,41 (9H, с), 3,50 - 3,65 (2H, м), 4,49 (2H, т, J=5 Гц), 5,13 (1H, шир.с), 5,65 (1H, шир.с), 6,19 (1H, шир.с), 7,35 (5H, с).

Пример 21. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2-амино-2-фенилацетамид гидрохлорид (иллюстративное соединение N 2).

Работают по методике примера 1, используя 560 мг (2S)-N- (2-нитрооксиэтил)-2- трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамида и 5 мл раствора 4н. хлористого водорода в диоксане, получают 230 мг целевого соединения в виде желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 3,40 - 3,65 (2H, м), 4,40 - 5,60 (2H, м), 5,37 (1H, с), 7,25 - 7,48 (3H, м), 7,60 - 7,75 (2H, м), 8,90 (1H, шир.с).

Пример 22. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- трет-бутоксикарбониламино-3-(4-тиазолил) пропанамид (иллюстративное соединение N 71).

Работают по методике примера 1, используя 1,0 г (2S)-2- трет-бутоксикарбониламино-3-(4-тиазолил) пропионовой кислоты и 683 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 400 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл. 82 - 84^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃), , м. д.: 1,46 (9H, с), 3,18 (1H, дд, J=5,15 Гц), 3,32 - 3,68 (3H, м), 4,28 - 4,45 (2H, м), 4,53 (1H, шир.с), 6,13 (1H, щ. J=7 Гц), 6,90 (1H, шир.с), 7,11 (1H, с), 8,76 (1H, с).

Пример 23. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- амино-3-(4-тиазолил) пропанамид гидрохлорид (иллюстративное соединение N 3).

Работают по методике примера 1, используя 400 мг (2S)-N- (2-нитрооксиэтил)-2-трет -бутоксикарбониламино-3-(4-тиазолил) пропанамида и 5 мл раствора 4н. хлористого водорода в диоксане, получают 350 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл. 154 - 157^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 3,40 - 3,70 (4H, м), 4,32 (1H, шир.с), 4,53 (2H, т. J=5 Гц), 7,51 (1H, с), 9,00 (1H, с), 9,10 (1H, шир.с).

Пример 24. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- ацетиламино-3-(4-оксифенил) пропанамид (иллюстративное соединение N 78).

Работают по методике примера 1, используя 400 мг (2S)-2- ацетиламино-3-(4-оксифенил) пропионовой кислоты и 345 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 260 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл. 130 - 131^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 1,96 (3H, с), 2,93 (2H, д, J=7 Гц), 3,35 - 3,62 (2H, м), 4,32 - 4,52 (2H, м), 4,60 (1H, дд, J=7,15 Гц), 6,74 (2H, д, J=8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (1H, шир.с), 8,59 (1H, шир.с).

Пример 25. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- трет-бутоксикарбониламино-3-(4-имидазолил) пропанамид (иллюстративное соединение N 87).

Работают по методике примера 1, используя 1,0 г (2S)-2- трет-бутоксикарбониламино-3-(4-имидазолил) пропионовой кислоты и 730 мг 2-нитрооксиэтиламина нитрата, получают 660 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл. 104 - 106^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃ + ДМСО -d₆), , м.д.: 1,44 (9H, с), 2,70 - 3,20 (2H, м), 3,40 - 3,65 (2H, м), 4,30 - 4,50 (3H, м), 6,20 (1H, д, J=7 Гц), 6,81 (1H, шир.с), 7,52 (2H, шир.с).

Пример 26. (2S)-N-(2-Нитрооксиэтил)-2- амино-3-(4-тиазолил) пропанамида дигидрохлорид (иллюстративное соединение N 88).

Работают по методике примера 1, используя 380 кг (2S)-N-(2- нитрооксиэтил)-2-трет- бутоксикарбониламино-3-(4-имидазолил) пропанамида и 5 мл раствора 4н. хлористого водорода в диоксане, получают 215 мг целевого соединения в виде желтой пены.

ЯМР-спектр (D₂О)