Индолиновые производные, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Индолиновые производные, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым индолиновым производным формулы, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе. Эти соединения могут быть использованы при лечении расстройств центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и желудочной системы у человека и животных. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 ил.

Изобретение относится к N-сульфонилиндолиновым производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе.

Известны некоторые производные N-сульфонилиндола[1], соответствующие формуле в которой является водородом, алкилом или замещенным или незамещенным фенилом; является галогеном, алкилом, -алкокси, нитро или трифторметилом; является алкилом, фенилом или алкилфенилом; является алкилом, замещенным или незамещенным фенилом, алкокси или фенокси; n' = 0, 1 или 2.

Эти соединения (1) представляют собой промежуточные соединения для получения индольных производных, являющихся активными по отношению к центральной нервной системе, имеющих формулу в которой R'' является алкилом, замещенным или незамещенным фенилом или гидроксилом.

Индолиновые производные, соответствующие данному изобретению, обладают сродством по отношению к вазопрессиновым и оцитоциновым рецепторам.

Вазопрессин является известным гормоном антидиуретического действия, известна также его роль в регулировании артериального давления. Он стимулирует деятельность нескольких типов рецепторов V₁, V₂, V_1а, V_1b и таким образом обладает сердечно-сосудистым, гепатическим, антидиуретическим, рвотным и агрегирующим действием, а также проявляет пролиферативный и митотический эффекты, особенно в сердечно-сосудистых и печеночных тканях. Антагонисты рецепторов вазопрессина могут воздействовать на регулирование центрального или периферического кровообращения, особенно коронарного, почечного и желудочного кровообращения, а также на метаболизм воды и выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ). Вазопрессиновые рецепторы аналогично рецепторам оцитоцина найдены также в гладкой мышце матки. Оцитоцин имеет пептидную структуру, аналогичную структуре вазопрессина. Его рецепторы найдены также в миоэпителиальных клетках молочной железы и в центральной нервной системе (Presse Medicale 1987, 16 (10) 481-485, J.Lab. Chin. Med. .1989, 114 (6), 617-632 и Pharmacol^Rev. 1991, 43 (1), 73-108).

Таким образом, соединения, соответствующие изобретению, могут быть полезными, в частности, при лечении заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и в желудочной области людей и животных.

Изобретение относится к индолиновым производным формулы в которой R₁ - атом галогена, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄- алкокси; R₂ C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами C₁-C₄-алкил, или галогеном; R₃ - атом водорода; R₄- карбамоильная группа формулы CONR₆R₇; R₅-C₁-C₄; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси; R₆- C₁-C₆-алкил, или R₆ такой же как R₇; R₇ - группа пиперидин-4-ил, незамещенная или замещенная на азоте C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄ -алкоксикарбонилом; группа (CH₂)_r , которая сама замещена группой 2-, 3- или 4-пиридил или группой амино, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄ -алкилами, карбоксильной группой, группой C₁-C₄ -алкоксикарбонил, карбамоильной группой, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами; или R₆ и R₇ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, выбираемый из морфолина, тиоморфолина, тиазолидина или 2,2-диметилтиазолидина, пиперазина незамещенного или замещенного в положении 4 группой R''₈ , ненасыщенного 5-членного цикла, содержащего единственный атом азота, замещенного радикалом R₈ или насыщенного 3,4,5, или 6-членного цикла, содержащего единственный атом азота и замещенного радикалами R₈ и R₉; R₈ означает R¹₈ или группу (CH₂)_r, которая сама замещена гидроксилом или амино-группой, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами; R¹₈ означает группу (CH₂)_g, которая сама замещена карбоксильной группой, C₁-C₄--алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, свободной или замещенной гидроксилом или одним или двумя C₁-C₄-алкилами или аминокарботиоильной группой, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами; R''₈ означает R¹₈или группу (CH₂)₂NH₂, свободную или замещенную одним или двумя C₁-C₄- -алкилами; R₉ представляет водород, группу (CH₂)_rNR₁₀R₁₁, группу азидо или группу NH-бензилоксикарбонил; R₁₀ и R₁₁ представляют независимо друг от друга водород или C₁-C₄-алкил; n- 0,1 или 2; m- 0,1 или 2; q- 0,1,2 или 3; r- представляет 0,1,2 или 3 при условии, что r не равно нулю, когда R₈ или R₉ находятся в альфа-положении по отношению к амидному межцикличному азоту, а также к их возможным солям.

Соли соединений формулы (1) включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют провести соответствующее выделение или кристаллизацию соединений формулы (1), такие, как пикриновая кислота, щавелевая кислота, или с оптически активными кислотами, например миндальная кислота или камфарсульфокислота, и с такими кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие, как гидрохлориды, гидрогенсульфат, дигидрогенфосфат, метансульфонат, малеинат, фумарат или 2-нафталинсульфонат.

Соли соединений формулы (1) включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие, как соли натрия, калия или кальция, предпочтительными являются соли натрия и калия, или с амином, такими, как трометомол, или соли аргинина, или лизина, или любого фармацевтически приемлемого амина.

Соединения (1) проявляют цис-трансизомерию по отношению к связи 2,3 индолина. Различные изомеры входят в объем изобретения.

Соединения (1), в которых R₂ и R₄ расположены по одну сторону кольца, называются цисизомерами.

Соединения (1), в которых R₂ и R₄ располагаются по разные стороны от кольца, называются трансизомерами.

Кроме того, соединения, соответствующие изобретению, имеют 2 асимметричных углеродных атома или более, когда R₄ содержит 1 или 2 асимметричных углерода. Оптические изомеры соединений (1) составляют часть изобретения.

В представленном описании под галогеном следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода, под алкильной группой обозначаются линейный или разветвленные углеводородные группы.

Предпочтительными соединениями (1), соответствующими изобретению, являются такие, которые удовлетворяют следующим условиям: R₁ является атомом хлора или брома или метокси группой, а n = 1; R₂ представляет собой хлорфенил, метоксифенил или циклогексил; R₄ является группой CONR₆R₇, в которой R₆ и R₇ или NR₆R₇ имеют одно из следующих значений: NR₆R₇ является пирролидино группой, которая является замещенной в положении 2 группой (CH₂)_q, которая сама является замещенной карбоксильной или карбамоильной группой с значением q= 0,1,2 или 3; NR₆R₇ является пиперидино группой, которая в положении 4 замещается амино группой, C₁-C₄ -алкиламино или C₁-C₄-диалкиламино; NR₆R₇ является триазолидино группой, которая замещается группой (CH₂)_q, которая в свою очередь замещается карбоксильной или карбамоильной группой с значением q= 0,1, 2 или 3.

NR₆R₇ является пирролидино группой, которая замещается в положении 2 группой (CH₂)_q, которая сама замещается карбоксильной или карбамоильной группой при значении q= 0, 1, 2 или 3 и которая в положении 4 замещается амино группой, C₁-C₄ -алкиламино или C₁-C₄ диалкиламино, R₆ представляет собой C₁-C₄₁-алкил, а R₇ является группой (CH₂)_r, которая сама замещается карбоксильной группой или карбомоильной группой при значении r = 1, 2 или 3.

R₅ является фенилом, замещенным в положении 3 и 4 или в положении 2 и 4 метокси группой, или R₅ представляет собой фенил, замещенный в положении 4 метильной группой, -m = 0.

Наиболее предпочтительными являются соединения (1) в виде цисизомеров.

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры.

ДХМ: дихлорметан Эфир изо: изопропиловый эфир AcOEt: этилацетат MeOH: метанол EtcOH: этанол Эфир: этиловый эфир ДМФ: диметилформамид ТГФ: тетрагидрофуран ТЭА: триэтиламин ДМСО: диметилсульфоксид ДИПЭА: диизопропилэтиламин ДЦК: N,N' -дициклогексилкарбодиимид ДБУ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундек-7-ен ТБД: 1,5,7-триазабицикло [4.4.0]дек-5-ен ДБН: 1,5-диазабицикло [4.3.0]нон-5-ен ДМАП: 4-диметиламинопиридин ДМП: 3-диметил-2-оксогексагидропиримидинон ТМЭДА: тетраметилэтилендиамин ЛДА: литий диизопропиламид ГМФА: гексаметилфосфорамид ГОБТ: 1-гидроксибензотриазол гидрат БОФ: бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфоний гексафторфосфат ТФУ: трифторуксусная кислота Реактив Лавессона: 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид Т.пл.: точка плавления Соленой раствор: вода, насыщенная хлоридом натрия Сухой лед: твердая двуокись углерода ТСХ: тонкослойная хроматография ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография ЯМР: ядерный магнитный резонанс с: синглет м: мультиплет ус: уширенный синглет д: дублет Гидрохлоридная вода: разбавленная хлористоводородная кислота концентрации около 1Н 80%-ный NaH: дисперсия гидрида натрия в минеральном масле Me: метил Et: этил; iPr: изопропил, Pr: пропил iPentil: изопентил iBu: изобутил tBu: трет-бутил, Bu: бутил Bz: бензил Ph: фенил Далее изобретение относится к способу получения соединений (1) Способ получения соединений формулы (1) заключается в том, что подвергают взаимодействию 2 - аминофеноновое производное формулы в которой R₁, R₂ и n имеют значения, определенные выше, с сульфонильным производным формулы Hal-SO₂ -(CH₂)_m-R₅ (III) в которой Hal представляет собой галоген, предпочтительно хлор или бром, m и R₅ имеют значения, определенные выше, полученное соединение формулы IV: обрабатывают галогенированным производным формулы Hal'-CH₂COA (V) в которой Hal' представляет собой галоген, предпочтительно бром, а A представляет собой или группу NR₆R₇ или группу OR, в которой R является третичным бутилом или бензилом с получением соединения формулы VI' которое подвергают циклизации в основной среде, если A = NR₆R₇, с получением целевого продукта, либо в случае, когда A = OR, подвергают операции снятия защитной группы с получением соответствующей кислоты формулы VI'' или ее хлорангидрида формулы VI''' которые подвергают обработке амином NR₆R₇ для получения амидного производного формулы VI: которое подвергают вышеуказанной циклизации с получением целевого продукта формулы 1, разделяют при необходимости полученный продукт на цис-и трансизомеры и выделяют энантиомеры.

2-аминофеноновые производные формулы (II) являются известными или получаются известными методами, аналогичными тем, которые описаны A.K.Singh и др. Synth Conunun 1986,16 (4), 485 и G.N.Walker, J. Org.Chem. 1962, 21 1929 2-амино-2'-трифторметилбензофеноны и другие трифторметилированные производные получаются в соответствии с методом, описанным в патенте США 3341592.

2,4-диметоксибензолсульфонилхлорид получается в соответствии с описанием в J. Am.Chem.Soc. 1952, 74, 2008.

Сульфонильные производные формулы (III) являются известными и получаются известными методами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получается в соответствии с работой C.N.Sukenic и др. J. Am.Chem. Soc. 1977, 19,851-858, получение п-бензилоксибензолсульфонилхлорида описано в Европейской патентной заявке ЕР 229,566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получается из натрий -алкоксибензолсульфоната, который в свою очередь получается взаимодействием галоидного алкида с гидроксибензолсульфонатом натрия.

Галоидированные производные формулы (V) являются известными или получаются известными методами, такими, как описанные A.J.Vogel A.Text Book of Practical Organic Chemistry: Longman 3rd.,1956, p.383 или G.Kirchner и др. J. Am.Chem.Soc. 1985, 107, 14, 7072.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III осуществляется в пиридине нагреванием при температуре между комнатной и точкой кипения растворителя в течение времени от нескольких часов до нескольких дней. Если нужно, реакцию можно проводить в присутствии диметиламинопиридина, который используется в каталитическом или стехиометрическом количестве.

Стадия обработки сульфонамида формулы (IV) соединением формулы (V) осуществляется при избытке галогенированного производного формулы (У) в растворителе, таком, как диметилформамид или диметилсульфоксид, в инертной атмосфере при температуре от 0^oC до комнатной температуры, в течение периода времени от нескольких часов до 24 ч в присутствии гидрида натрия.

В том случае, когда группа -NR₆R₇ содержит вторичную амино-группу, то есть когда R₆ и/или R₇ являются замещенными амино группой, предпочитают использовать галогенированное производное (V) формулы Hal'-CH₂-CO₂R, в которой R представляет собой трет-бутил или бензил для того, чтобы получить промежуточные соединения формулы (VI') и затем (VI''). В этом случае этап образования кислоты формулы (VI'') осуществляется либо действием галогена в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, если R представляет собой бензил, либо в кислой среде, если R является трет-бутилом, например, в присутствии ТФУ-кислоты или в присутствии бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, или даже в присутствии ZnBr₂ в дихлорметане.

Обработка соединения формулы (VI'') или (VI''') амином проводится в стандартных условиях амидного сочетания, например в присутствии БОФ или ГОБТ и ДЦК.

Соединения HNR₆R₇ являются известными или получаются известными методами. В качестве примера стереоспецифический синтез (R) и (S) 2-пирролидинилуксусных кислот проводится в соответствии с работой Н.Rueger и др. в Heterocycles, 1982, 19, (9), 1677 из пролинового производного соответствующей конфигурации. Получение метил N-Вос-3,4-дегидро-альфа-пролината осуществляется в соответствии с работой J.R. Dormoy Synthesis 1982, 753. Получение оптических чистых производных пипеколовой кислоты описывается, например в Tetrahedron 1992, 48, (3), 431-442 и Tetrahedron, 1991, 47, (24),4039-4062.

Получение производных азиридинкарбоксильной кислоты осуществляется в соответствии с работой K.Nakajima и др. в Bull. Chem.Soc. Jap. 1978, 51 (5), 1577.

Этап циклизации протекает по типу реакции альдолизации: метиленовая группа в альфа-положении амида депротонируется, а карбонильная группа фенона затем выступает в качестве внутреннего акцептора электронов, приводя к циклизации с появлением двух асимметричных углеродов (C^*).

Реакция может быть проиллюстрирована следующей схемой: Принципы альдольной реакции присоединения рассмотрены С. H. Heathcock в Asymetric Synthesis, vol. 3 : Stereodifferentiating additions reactions, часть В, 111-112, Academic Press, 1984, издание J.D.Morrison.

Известно, что альдольная реакция ахиральных амидных анионов приводит к образованию двух рацемических диастереоизомеров бета-гидроксиламидов в соотношении, которое в значительной степени зависит от используемых условий эксперимента. Среди этих условий могут быть отмечены следующие: природа используемого неорганического или органического основания, природа катионов или противоионов, возможное присутствие добавок в реакционной среде, растворитель, температура реакции и структура соединения, участвующего в этой реакции.

В том случае, когда группы R₆ и R₇ не содержат группы, гидролизующейся в щелочной среде, можно использовать гидроокись натрия в воде в присутствии сорастворителя, с добавлением или без добавления катализатора фазового перехода, можно также использовать гидроокиси четвертичного аммония, например гидроокиси бензилтриметиламмония в метаноле.

Для проведения такой реакции адольдолизации возможно также использование органических оснований, например гуанидинов, таких, как 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]-дек-5-ен, амидинов, таких, как 1,8-диaзaбициклo[5.4.0]ундeк-5-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен в растворителе или смеси растворителей, выбираемых, например, из бензола, ТГФ, дихлорметана, метанола и диметилформамида, реакция осуществляется в инертной атмосфере в интервале от -10^oC до 110^oC, количество использованного основания по меньшей мере является стехиометрическим, реакция может проводиться также и без растворителя при температуре бани.

Предпочтительно этап циклизации проводить в присутствии 1,8- диазабицикло[5.4.0] ундек-5-ена, (ДБУ) в растворителе, таком, как дихлорметан или метанол, при температуре в интервале от -10^oC до температуры рефлюкса растворителя.

Возможно также использование алкоголята первичного, вторичного и третичного спирта с литием, натрием, калием, кальцием и магнием.

Алкоголят используется в каталитическом или стехиометрическом количестве в безводном растворителе, например, в спирте (если нужно в присутствии сорастворителя, такого, как ТГФ), или в стехиометрическом количестве в ТГФ, ДМФ или ДМСО, если необходимо в присутствии краун-эфиров, например, дициклогексил -18-краун-6, реакция проводится в интервале температур от -15 до 80^oC.

Использование амида типа RR'NLr или RR'NMgBr, в котором R и R' одновалентные радикалы в качестве депротонирующего агента, является методом образования енолятов амидов, которые являются промежуточными соединениями в реакции альдолизации, этот метод был рассмотрен R.E. Ireland и др. J- Org.Chem., 1991, 56, 650. Растворителем реакции может быть бензол, гексан или ТГФ, используемые в безводной форме в инертной атмосфере. Могут быть добавлены адьюванты, такие, как LiF, LiCl, LiBr, LiI, LiBu ТМЭДА, ДМП, ГМФА, или краун-эфир. (M.Murakate и др. J. Chem. Commen, 1990, 1657). В качестве примера можно отметить использование диизопропиламида лития в интервале температур -78^oC и -80^oC в безводном ТГФ в инертной атмосфере или ТГФ в присутствии добавок, таких, как, например, тетрамелиндиамин, ДМП или ГМФА. Примерами других известных амидов, которые могут быть использованы, являются циклогексиламид лития, и 2,2,6,6-тетраметилциклогексиламид лития. Возможно также получение других амидов взаимодействием требуемого количества бутиллития в гексане с линейными или циклическими вторичными аминами, при этом реакция протекает в одном из перечисленных выше растворителей.

Другую группу оснований, которые могут быть использованы, составляют силиламиды лития, натрия или калия, среди которых могут быть упомянуты (Me₃Si)₂NLi, (Me₂PhSi)₂ NLi, (Et₃Si)₂NLi, (Me₃Si)₂NK, (Me₃Si)₂NNa, Возможно также использование смешанных амидов, например литиевой соли N-(триметилсилил)бензиламина или аналога, в котором бензиламин заменен хиральным первичным амином, таким, как (R)- или (S) альфа-метилбензиламин.

Когда соединение формулы (1), которое должно быть получено, имеет 2 асимметричных углеводородных атома, использование хиральных амидов или алкоголятов в этапе циклизации делает возможным энантиомерное обогащение каждым из цис- или трансстереоизомеров. Затем определяется пропорция каждого из энантиомеров методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной колонке.

Когда соединение формулы (1), которое должно быть получено, имеет 3 или 4 асимметричных углеродных атома, этап циклизации соединение формулы (VI') может сопровождаться диастереоизомерным обогащением и использование соответствующего хирального основания делает возможным изменение диастереоизомерного обогащения.

На последнем этапе цис-и трансгеометрические изомеры соединения (1) экстрагируются по стандартным методам и разделяются хроматографическим методом или фракционной кристаллизацией.

Если необходимо, оптические изомеры каждого из цис-и трансизомеров разделяются, например, препаративной хроматографией на хиральной колонке, за которой следуют, если нужно, фракционная кристаллизация или образование оптически активной соли в присутствии соответственно выбранной хиральной кислоты или основания.

Таким образом, в том случае, если соединение, соответствующее изобретению, имеет 2 асимметричных углеродных атома, энантиомеры могут быть разделены хиральной ВЭЖХ.

Когда соединение, соответствующее изобретению, имеет 3 или 4 асимметричных атома углерода, диастереоизомеры могут быть выделены с использованием хроматографических методов и методов фракционной кристаллизации.

Для идентификации цисизомеров и трансизомеров соединений формулы (1) могут быть использованы несколько методов. В том случае, когда R₃ является водородом, используется сравнительный анализ с применением высокой области ЯМР (250 МГц) в сочетании, например, с изучением эффекта Оверхаузера (N.O.E), например, между протоном индолина (R₃=Н) и протоном гидроксила.

ИК-спектры цис-и трансизомеров в растворе ДХМ различны. Цисизомер в большинстве случаев имеет интенсивную четкую и симметричную полосу абсорбций в области 3550-3520 см^-1, относящуюся к колебанию гидроксила, в то время как трансизомер не имеет разрешающей колебательной линии в этой области.

На основании обобщенных данных установлено, что цисизомер является в основном более подвижным в ТСХ на окисной алюминиевой пластинке (60F 254 нейтральная. Тип E Merok) при элюировании ДХМ, содержащим различные количества AcOEt. Аналогично при хроматографировании на колонке с алюминием (окись алюминия 90, размер частиц 0,063-0,200 мм), цисизомер в большинстве элюировался первым, при этом элюентом являлся ДХМ, содержащий различные количества AcOEt или MeOH.

Таким образом, цис-и трансизомерия соединения (1) в большинстве случаев может быть определена аналитическим методом. Возможно также использовать аналогию между сходными соединениями или между соединениями, полученными один из другого.

Абсолютная конфигурация некоторых соединений, соответствующих изобретению, была определена рентгенографическим анализом. Исходя из него, принимая во внимание значение вращения плоскости поляризации, можно также установить абсолютную конфигурацию других соединений, полученных аналогичным образом.

Из соединений (1), в которых заместители R₆ и/или R₇ или группа NR₆R₇ содержат C₁-C₄ -алкоксикарбонильную группу, можно получить путем гидролиза эфира соединения (1), в которых R₆ и/или R₇ или группа NR₆R₇ содержат карбоксильную группу, а другие заместители соединения (1) остаются неизменными. Кроме того, из соединений, в которых R₆ и/или R₇ или NR₆R₇ содержат карбоксильную группу, могут быть получены реакцией стандартного амидного сочетания соединения (1), в которых R₆ и/или R₇ или группа NR₆R₇ содержат карбамоильную группу, которая является свободной или замещена одним или двумя C₁-C₄-алкилами, а другие заместители являются идентичными.

Наконец, из соединений (1), в которых R₆ и/или R₇, или группа NR₆₁R₇ содержит карбамоильную группу, могут быть получены реакцией перегруппировки Гофмана соединения (1), в которых R₆ и/или R₇ или группа NR₆₁R₇ содержат аминогруппу, то другие заместители являются идентичными (J. Org. Chem. 1979, 41 (10) 1746).

Таким образом, в соответствии с изобретением способ получения соединений (1), в которых R₆ и/или R₇ или группа NR₆R₇ содержат аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя C₁-C₄-алкилами, может иметь два варианта 1) На этапе взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением (V) осуществляют обработку соединения (IV) галогенированным производным формулы (V) Hal'-CH₂CONR₆R₇, в котором R₆ и/или R₇ или группа NR₆₁R₇ содержат группу - предшественник аминогруппы, например карбоксиэфир, карбоксил или карбамоил, затем осуществляется этап циклизации и затем группу - предшественник аминогруппы превращают в аминогруппу, например гидролизуют карбоксиэфирную группу соединения (I) до карбоксильной группы, которая затем превращается в карбамоильную группу и затем в аминогруппу посредством перегруппировки Гофмана; 2) либо осуществляют обработку соединения (IV) галогенированным производным (V) формулы Hal'-CH₂COOR, в котором R является бензилом или трет-бутилом; снимают защиту с эфиpa соединения (VI'), полученного таким образом, подвергая соответствующей обработке, затем осуществляют сочетание с соединением HNR₆R₇, в котором аминогруппа радикалов R₆ и/или R₇ может быть защищена, затем полученное таким образом соединение (VI) подвергают циклизации и, если необходимо, получают соединение (I), в котором аминогруппа является свободной, путем снятия защитных групп с амина.

Соединения формулы (VI), используемые в качестве промежуточных соединений для получения соединений (I), являются новыми и составляют часть изобретения.

Таким образом, представленное изобретение относится также к промежуточным соединениям общей формулы где A' представляет собой группу, выбираемую из HNR₆R₇; -R₁ является атомом галогена, C₁-C₄ -алкилом, C₁-C₄ -алкокси; R₅ - C₁-C₄-алкил, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, C₁-C₄-алкила; R₆ - C₁-C₄ -алкил или R₆ такой же, как R₇; R₇ - группа пиперидин-4-ил, незамещенная или замещенная на азоте C₁-C₄ -алкилом, C₁-C₄ -алкоксикарбонилом; группа (CH₂)_r которая сама замещена группой 2-, 3- или 4-пиридил или группой амино, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами, карбоксильной группой, группой C₁-C₄-алкоксикарбонил, карбамоильной группой, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами; или R₆ и R₇ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, выбираемый из морфолина, тиоморфолина, тиазолидина или 2,2-диметилтиазолидина, пиперазина незамещенного или замещенного в положении 4 группой R''₈, ненасыщенного 5-членного цикла, содержащего единственный атом азота, замещенного радикалом R₈, или ненасыщенного 3-; 4-; 5- или 6-членного цикла, содержащего единственный атом азота и замещенного радикалами R₈ и R₉; R₈ означает R¹₈ или группу (CH₂)_r, которая сама замещена гидроксилом или аминогруппой, свободной или замещенной одним или двумя C₁-C₄-алкилами; R¹₈ означает группу (CH₂)_g, которая сама замещена карбоксильной группой, C₁-C₄-алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, свободной или замещенной гидроксилом или одним или двумя C₁-C₄-алкилами; R''₈ означает R¹₈ или группу (CH₂)₂NH₂, свободную или замещенную одним или двумя C₁-C₄-алкилами; R₉ представляет водород, группу (CH₂)_r NR₁₀R₁₁, группу азидо или группу NH-бензилоксикарбонил; R₁₀ и R₁₁ представляют независимо друг от друга водород или C₁-C₄-алкил; n- 0, 1 или 2; m- 0, 1 или 2; q- 0, 1, 2 или 3; r представляет 0,1,2 или 3 при условии, что r не равно нулю, когда R₈ или R₉ находятся в альфа-положении по отношению к амидному межцикличному азоту, или к их возможным солям.

Сродство соединений, соответствующих изобретению, к рецепторам вазопрессина было установлено in vitro с использованием метода, описанного в J. Biol.Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Этот метод состоит в изучении смещения меченного тритием вазопрессина, связанного с участками V₁- рецептора в мембранах печени крысы, 50%-ные концентрации ингибирования (IC₅₀) для соединений, соответствующих изобретению, в отношении связывания меченного тритием вазопрессина, имеют низкие значения, достигающие 10^-9 М.

Кроме того, на примере человеческой плазмы, богатой тромбоцитами, отмечалось ингибирование агрегирования тромбоцитов, наведенного вазопрессином, при использовании метода, описанного в работе Thrombosis Res. 1987, 45, 7-16. Соединения, соответствующие изобретению, ингибируют агрегирование, вызванное концентрациями вазопрессина от 50 до 100 нМ при низком значении ID₅₀ (ингибирующая доза), подходящем до 10^-9 М. Эти результаты показывают антагонистическую активность соединений, соответствующих изобретению, в отношении рецепторов V₁.

Сродство соединений (1) к рецепторам V₂ измерялось методом, предложенным P.Crause и др. Molecular and Cellular Endocrinology 1982, 28, 529-541.

Соединения, соответствующие изобретению и имеющие цисконфигурацию по отношению к связи 2,3 индолина, характеризуются заметной селективностью в отношении рецепторов V₁.

Сродство соединений (1), соответствующие изобретению, к оцитоциновым рецепторам было определено in virto по смещению меченного тритием оцитоцина, связанного с рецепторами в мембранном препарате желез беременной крысы. Значения IC₅₀ соединений, соответствующих изобретению, являются низкими и лежат между 10^-5 М и 10^-8 М.

Соединения, соответствующие изобретению, активны при различных путях приема, особенно при оральном введении.

У этих соединений не наблюдается симптомов токсичности при приеме фармакологически активных доз.

Следовательно, соединения изобретения могут быть использованы при лечении или профилактике различных, связанных с вазопрессином нарушений, особенно сердечно-сосудистых нарушений, таких, как артериальная гипертония, сердечная недостаточность, тромбоз или коронарный вазоспазм, в частности у курильщиков, нарушений центральной нервной системы, например при мозговых отеках, психотических состояниях, расстройствах аппетита или расстройствах памяти, нарушений почечной системы, таких, как почечный вазоспазм или некроз коркового вещества почек, расстройства желудочной системы, например язвы, или синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона.

Соединения, соответствующие изобретению, могут быть использованы также в качестве антирвотных средств, особенно при болезни укачивания, и в качестве антипролиферирующих агентов, например, при раке или атеросклерозе.

У женщин соединения, соответствующие изобретению, могут быть использованы также для лечения дисменореи или преждевременных родов.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей эффективную дозу соединения, соответствующего изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые добавки. Названные добавки выбираются в соответствии с фармацевтической формой и необходимым способом приема.

В фармацевтических композициях, предназначенных для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, носового, чрезкожного или ректального приемов, содержание активного вещества формулы (1) или его солей соответствует единичной дозе приема и смешивается со стандартными фармацевтическими носителями.

Соответствующие единичные дозы выпускаются для орального приема в виде таблеток, желатиновых капсул, порошков, гранул и растворов или суспензий, или в соответствующих формах для подъязычного, защечного, внутритрахеального или носового приема, для подкожного, внутримышечного или внутривенного приема и для ректального приема. Для местного применения соединения могут быть использованы в кремах, мазях или лосьонах.

Для получения желаемого профилактического или терапевтического эффекта дозы активного содержимого могут варьироваться в интервале 0,01 - 50 мг на 1 кг веса тела в день.

Каждая единичная доза может содержать 0,5 - 1000 мг, предпочтительно 1 - 500 мг активного ингредиента в сочетании с фармацевтическим носителем. Такая единичная доза может приниматься от 1 до 5 раз в день так, чтобы ежедневная дозировка составила 0,5 - 5000 мг, предпочтительно 1 - 2 5000 мг.

Для получения твердой композиции в виде таблеток активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким, как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или подобные им.

Таблетки могут быть покрыты сахарозой, целлюлозными производными или другими соответствующими веществами или они могут быть также обработаны для обеспечения пролонгирующего действия с тем, чтобы выделять непрерывно предварительно определенное количество активного компонента.

Препарат в форме желатиновых капсул готовится смешением активного ингредиента с разбавителем и разливкой образующейся смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в форме сиропа или эликсира или для приема в форме капель может содержать активный ингредиент в сочетании с подслащивающим некалорийным веществом, предпочтительно и с метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также агент для придания вкуса и соответствующий краситель.

Вододиспергируемые гранулы и порошки должны содержать активный ингредиент, смешанный с диспергаторами или увлажняющими агентами или с суспендирующими агентами, такими, как поливинилпирролидон, а также с подслаивающими веществами или с веществами, придающими вкус.

Для ректального приема используют свечи, которые готовят на основе связующих, плавящихся при ректальной температуре, например, с какао-маслом или полиэтиленгликолем.

Для парентерального приема используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекции, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или увлажняющие агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активное соединение может быть использовано в виде макрокапсул, если необходимо с одним или несколькими носителями или добавками.

Помимо соединений формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей композиции могут содержать другие активно-действующие компоненты, которые могут быть использованы при лечении названных выше расстройств и болезней.

Соединения характеризуются их точкой плавления (Т.пл. ^oC) (или их точкой кипения Т.кип.) и/или их ЯМР спектром, снятым при 200 МГц в ДМСО и/или показателем вращения плоскости поляризации (альфаD), измеренной при 25^oC (если нет других указаний).

Измеренное значение вращения плоскости поляризации зависит от количества остаточного растворителя, присутствующего в приготовленном продукте.

За исключением особо указанных случаев обозначение "цисизомер" или "трансизомер" означает, что выделенное соединение является смесью энантиомеров или цисконфигурацией, или трансконфигурацией.

Оптическая чистота соединений исследуется с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) Пример 1. N-метил-N-метоксикарбонилметил-5-бром-3-(2-фторфенил) -1- (3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2-индолинкарбоксамид, цисизомер.

А) Метил- N-бромацетилсаркосинат Это соединение получается в соответствии с Т.D.Harris и др. в J.Heterocyclic, Chem., 1981, 18 423.

В) 5-бром-2-(3,4-диметоксифенилсульфонамид) -2'-фторбензофенон.

20г 2-амино-5-бром-2'-фторбензофенона нагревают при 85^oC в течение 48 ч в 120 мл сухого пиридина в присутствии 20 г 3,4-диметоксифенилсульфонилхлорида. Смесь охлаждают, выливают в охлажденную льдом воду, твердое вещество отфильтровывают, экстрагируют с помощью AcOEt, органическую фазу промывают водой, раствором хлористоводородной кислоты (1Н), водой и затем соленой водой. После высушивания над сульфатом магния и испарения растворителя в вакууме получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси (ДХМ) изопропиловый эфир.

m 28 г Т.пл. 125-128^oC С)