Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов

Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов

Реферат

 

Использование: в качестве промежуточных соединений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов. Сущность изобретения: Продукты: производные изоиндолона ф-лы (I), где R обозначают атомы водорода или образуют вместе связь, R' обозначает атом водорода, аллил или радикал ф-лы - C /R_a//R_b//R_c/, где R_a и R_b обозначают водород или фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкилокси- или нитрогруппой, R_c имеет значения R_a и R_b, или означает алкил или алкилоксиалкил, причем, по меньшей мере, один из R_a, R_b и R_c означает фенил, замещенный или незамещенный, радикалы R'' являются одинаковыми и представляют собой фенильные радикалы, в форме /3aR, 7aR/ или в виде смеси форм /3aRS, 7aRS/ или их соли с кислотами. Реагент 1 Соединение ф-лы R'-N(CH₂R'')CH₂Si(R')₃. Реагент 2, производное циклогексенона ф-лы (II), где R, R' и R'' имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: в присутствии каталитического количества кислоты в органическом растворителе. 3 табл.

соединение 1 - соединение 2

Изобретение относится к новым производным изоиндолона общей формулы: в которой радикалы R обозначают атомы водорода или вместе образуют одну связь; радикал R' обозначает атом водорода или легко удаляемый и радикалы R'' идентичные, обозначают фенильные радикалы, которые могут быть замещены атомом галогена или метильным радикалом в орто- или мета-положении, так же как и их солей.

В патенте США 4042707 были описаны производные изоиндола общей формулы: используемые в фармацевтической области.

Производные изоиндолона согласно настоящему изобретению особенно интересны как промежуточные продукты для получения продуктов, антагонистов вещества P.

В общей формуле (I), когда R' обозначает легко удаляемую группу, этот радикал предпочтительно может быть легко аллильным радикалом или радикалом, выбираемым среди групп структуры: в которой R_a и R_b представляют собой атомы водорода или фенильные радикалы, в известных случаях замещенные (атомом галогена, алкильным, алкилокси- или нитро-радикалом), и R_c имеет такое же значение, как и R_a и R_b, или обозначает алкильный или алкилоксиалкильный радикал, причем по крайней мере один из R_a, R_b и R_c представляет собой замещенный или незамещенный фенильный радикал.

Когда радикалы, определенные символом R'', имеют в качестве заместителя галоген, то он предпочтительно выбирается из фтора или хлора. Более того, имеется в виду, что вышеуказанные алкильные радикалы или те, которые указаны далее, являются линейными или разветвленными и содержат, за исключением специального указания, 1-4 атома углерода.

Продукты общей формулы (I) имеют стереоизомерные формы, имея в виду, что производные изондолона формы цис (3aR, 7aR) в чистом состоянии, или в виде смеси форм цис (3aRS., 7aRS.), входят в рамки настоящего изобретения.

Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I) могут быть получены реакцией циклоприсоединения путем воздействия силилированного производного общей формулы: в которой R' обозначает вышеуказанный, легко отщепляемый радикал, (R')₃ обозначает алкильные радикалы или алкильные и фенильные радикалы и R'' обозначает алкилокси-, циано- или фенилтиорадикал, на производное циклогексанона общей формулы: в которой R и R'' имеют вышеуказанное значение, в известных случаях, с последующим удалением радикала R', который легко удаляется, когда хотят получить изоиндолон общей формулы (I), для которой R' обозначает атом водорода.

Реакция циклоприсоединения осуществляется в присутствии каталитического количества кислоты в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в ароматическом углеводороде, в нитриле (ацетонитрил) или в простом эфире, при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Используемые кислоты предпочтительно выбираются среди трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, метансульфокислоты или кислот, цитированных в нижеприведенных ссылках для получения силилированных производных общей формулы (II).

Удаление легко удаляемого радикала R', когда хотят получить изоиндолон, в котором R' обозначает водород, осуществляется любым известным способом, при котором на затрагивается остальная часть молекулы.

Особенно, когда R обозначает атом водорода, и когда R' другой, чем аллильный радикал, группа R' может быть удалена каталитическим гидрированием в присутствии палладия. Обычно реакция осуществляется в кислой среде, в растворителе, таком, как спирт (метанол, этанол), в воде или непосредственно в уксусной кислоте или муравьиной кислоте, при температуре 20-60^oC.

Когда R' обозначает бензгидрильный или трифенилметильный радикал, удаление может быть осуществлено путем обработки в кислой среде, работая при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, в спирте, в эфире, в воде или непосредственно в уксусной кислоте, муравьиной кислоте или трифторуксусной кислоте. Группа R' также может быть удалена путем обработки винилхлорформиатом, I-хлор-этилхлорформиатом или фенилхлорформиатом, с получением промежуточного продукта общей формулы: в которой R и R'' имеют вышеуказанное значение, и R_d представляет собой винильный, I-хлор-этильный или фенильный радикал; с последующим удалением радикала Rd кислотной обработкой.

Обработка хлорформиатом осуществляется в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ); простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан); или кетон (например, ацетон); или их смеси при температуре от 20^oC до температуры кипения реакционной смеси. Удаление радикала Rd осуществляется путем обработки кислой средой, например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, метансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой или бромоводородной кислотой, в растворителе, таком, как спирт, простой эфир, сложный эфир, нитрил, смесь этих растворителей или воде, при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В условиях удаления радикалов R', указанных выше, производное изоиндолона общей формулы (I) получают в виде соли используемой кислоты. Продукт может быть выделен из его соли обычными способами.

Силилирование производное общей формулы (II) может быть получено способами, описанными в: Y.Terao и сотр., Chem. Pharm.Bull. 33 2762 (1985); A.Hosomi и сотр., Left, 1117 (1984); A. Padwa и сотр., Chem. Ber. 119, 813 (1986) или Tetrahedron, 41, 3529 (1985).

Производное циклогексенона общей формулы (III) может быть получено способами, описанными ниже в примерах.

Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I) могут быть получены воздействием оксазолидинона общей формулы: в которой R' обозначает легко удаляемую группу, такую как указанная выше, на циклогексенон общей формулы (III), с последующим, если желательно, удалением легко удаляемого радикала R', когда хотят получить производное изоиндолона, в котором R' представляет собой атом водорода.

Реакция осуществляется путем нагревания при температуре от 80^oC до температуры кипения реакционной среды, в растворителе, таком, как ароматический углеводород (например, толуол или ксилол), простой эфир (диоксан, глимы) или галогенсодержащий растворитель (например, трихлорэтан, хлорбензол).

В желательном случае, удаление радикала R' осуществляется как описано выше.

Оксазолидиноны общей формулы (V) могут быть получены согласно или по аналогии со способом, описанным M.Foucla и сотр., Bull. Soc. Chim. Fr. 579 (1988).

Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I), в которых R обозначает атом водорода, а R' имеет вышеуказанное значение, за исключением трифенилметильного радикала, могут быть получены по реакции Манниха из производного общей формулы: в которой R' и R'' имеют вышеуказанное значение.

Реакция проводится в кислой среде, в присутствии формальдегида, при температуре от 20^oC до температуры кипения реакционной среды, в растворителе, таком, как спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, полиэтиленгликоль) или простой эфир (например, диоксан, тетрагидрофуран, глим).

Работают предпочтительно в присутствии неорганической или органической кислоты, как серная, соляная, метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота.

Когда R' другой, чем атом водорода, амино-производное общей формулы (VI) может быть получено из производного, для которого R' представляет собой атом водорода, любым известным способом для введения защитного для амино-группы радикала, который не затрагивает остальную часть молекулы.

Когда R' обозначает бензильный или замещенный бензильный радикал, то предпочтительно получать амид общей формулы: в которой R_e обозначает фенильный или замещенный фенильный радикал, путем воздействия соответствующего хлорангидрида кислоты на амин общей формулы (VI), в которой R' обозначает атом водорода, затем восстановления полученного амида литийалюминийгидридом в безводной среде.

Получение амида осуществляется, например, в присутствии азотистого основания, как триэтиламин, в безводном органическом растворителе (например, дихлорметан), при температуре от - 20^o до 40^oC.

Восстановление осуществляется в органическом растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре от 0^o C до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Амин общей формулы (VI), в которой R' обозначает атом водорода, может быть получен из циклогексенона общей формулы (III) как описано ниже в примерах.

Согласно изобретению, производные изоиндолона общей формулы (I), в которой R и R' обозначают атомы водорода, также могут быть получены каталитическим гидрированием 2-формил-3-нитрометил-циклогексанона общей формулы: в которой R'' имеет вышеуказанное значение.

Реакция осуществляется в кислой среде, в присутствии палладия. Предпочтительно оперировать под давлением, в уксусной кислоте, при температуре 20-80^oC.

2-формил-3-нитрометил-циклогексанон формулы (VIII) может быть получен из 4,4-дефенил-циклогексанона, как описано ниже в примерах.

Согласно изобретению, когда хотят получить продукт общей формулы (I) формы (3aR, 7aR), разделение осуществляют известными способами. Например, разделение изомеров производного изоиндолона общей формулы (I), в котором R' обозначает атом водорода, может быть осуществлено путем преобразования соли с помощью оптически активной кислоты [а именно L/+/- или D/-/- миндальной кислоты или L/+/- или S/-/- дибензоилвинной кислоты], затем разделением изомеров путем кристаллизации. Искомый изомер выделяют из его соли путем обработки в основной среде.

Новые продукты общей формулы (I), также как их соли пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения производных изоиндолона, которые являются антагонистами веществу P и отвечают общей формуле: в которой: - радикалы R являются одинаковыми и обозначают атомы водорода или вместе образуют связь, - радикалы R'' имеют вышеуказанное значение, - символ X обозначает атом кислорода, серы или N-R₃ - радикал, в котором R₃ обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-12 C-атомами, в известных случаях замещенный [одним или несколькими карбоксильными, диалкиламино-, ациламино-, карбамоильными, алкилкарбамоильными, диалкилкарбамоильными, алкилоксикарбонильными радикалами, причем алкильные части этих радикалов могут нести диалкиламино- или фенильный заместитель, или фенильными радикалами; фенильными радикалами, замещенными (галогеном, алкилом, алкилокси, или диалкиламино радикалом) нафтильными, тиенильными, фурильными, пиридильными или имидазолильными радикалами] или диалкиламино-радикал; - символ R₁ обозначает фенильный радикал, в известных случаях замещенный одним или несколькими атомами галогена или гидроксильными радикалами, алкильными радикалами, которые в известных случаях могут быть замещены /атомами галогена или амино-, алкиламино- или диалкиламино-радикалами/, алкилокси- или алкилтио-радикалами, которые в известных случаях могут быть замещены (гидроксильными или диалкиламино-радикалами, алкильные части которых могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны), 5-6- членный гетероцикл, который может содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, в известных случаях замещенный алкильным радикалом), или фенильный радикал, замещенный амино-, алкиламино-, диалкиламино-радикалами, алкильные части которых могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, указанный выше, или обозначает циклогексадиенильный, нафтильный или моно- или поли- гетероциклический радикал, возможно насыщенный, содержащий 5-9 C-атомов и один или несколько гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота или серы, и - символ R₂ обозначает атом водорода или галогена или гидроксильный, алкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный, диалкиламиноалкильный, алкилокси-, алкилтио-, ацилокси-, карбокси-, алкилоксикарбонильный, диалкиламиноалкилоксикарбонильный, бензилоксикарбонильный, амино-, ациламино- или алкилоксикарбониламино-радикал.

В общей формуле (IX) алкильные или ацильные радикалы содержат 1-4 C-атома в линейной или разветвленной цепи, когда R₁ или R₂ содержат атом галогена, то этот последний выбирается среди хлора, брома, фтора или иода, когда R₁ обозначает моно- или полигетероциклический радикал, насыщенный или нет, в качестве примера он может быть выбран из тиенила, фурила, пиридила, дитиинила, индолила, изоиндолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, имидазолила, пирролила, триазолила, тиадиазолила, хинолила, изохинолила или нафтиридинила.

Производные изоиндолила общей формулы (IX) могут быть получены путем воздействия кислоты общей формулы: или реакционноспособного производного этой кислоты, в которой R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, на производное изоиндола общей формулы (I), в которой R' обозначает атом водорода, а R'' имеет вышеуказанное значение, с последующим превращением, если желательно, полученного амида в тиоамид или в амидин, в котором X обозначает радикал N-R₃, причем R₃ имеет вышеуказанное значение. Следует иметь в виду, что амино-, алкиламино - или карбокси-радикалы, содержащиеся в R₁ и/или R₂, предпочтительно предварительно защищаются. Защита осуществляется с помощью любой совместной группы, введение и удаление которой не затрагивает остальной части молекулы.

Например: - амино- или алкиламино-группы могут быть защищены метоксикарбонильным, этоксикарбонильным, трет.-бутоксикарбонильным, аллилоксикарбонильным, винилоксикарбонильным, трихлорэтоксикарбонильным, трихлорацетильным, трифторацетильным, хлорацетильным, трифенилметильным, бензгидрильным, бензильным, аллильным, формильным, ацетильным, бензилоксикарбонильным радикалами или их замещенными производными.

- кислотные группы могут быть защищены метильным, этильным, трет.-бутильным, бензильным, замещенным бензильным или бензгидрильным радикалами.

Более того, когда R₂ обозначает гидроксильный радикал, то он предпочтительно предварительно защищается. Защита осуществляется, например, ацетокси-, триалкилсилильным, бензильным радикалом или в форме карбоната.

Когда осуществляют конденсацию продукта общей формулы (II) в его кислотной форме [в которой в желательном случае амино-, алкиламинокарбокси- и/или гидроксильные заместители предварительно защищены] , то работают обычно в присутствии агента конденсации, такого, как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид), N, N' - карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидро- хинолин, в органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (например, этилацетат), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), нитрил (например, ацетонитрил), кетон (например, ацетон), или в ароматическом углеводороде, как, например, толуол, при температуре от -20 до 40^oC, затем в желательном случае полученный продукт превращают в тиоамид или амидин: и в желательном случае защитные радикалы удаляют.

Когда осуществляют конденсацию реакционноспособного производного кислоты общей формулы (II), то предпочтительно работают с помощью хлорангидрида, ангидрида, смешанного ангидрида кислоты или реакционноспособного сложного эфира, в котором сложноэфирный остаток представляет собой сукцинимидо-, 1-бензотриазолильный, 4-нитро-фенильный, 2,4-динитрофенильный, пентахлорфенильный или фталимидо-радикал. Реакция осуществляется обычно при температуре от -40 до +40^oC, в хлорированном растворителе, простом эфире, амиде, кетоне, или смеси этих растворителей, в присутствии акцептора кислоты, как азотистое органическое основание, эпоксид или карбодиимид, или в водно-органической среде в присутствии щелочного агента конденсации, затем в желательном случае полученный амид превращают в тиоамид и/или амидин, такой, как указано выше.

Превращение амида общей формулы (IX) в тиоамид осуществляется любым способом тионирования, который не затрагивает остальной части молекулы.

В частности, осуществляют взаимодействие с реактивом Лавессона [бис-2,4-/4-метокси-фенил/-2,4-дитиоксо-1,3,2,4- -дитиадифосфетан/ или с пентасульфидом фосфора, в органическом растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан), ароматический углеводород (например, толуол), при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной среды.

Превращение амида общей формулы (IX) в амидин, где X обозначает радикал N-R₃, осуществляется либо непосредственно, либо с помощью соответствующего тиоамида, получая производное изоиндолия общей формулы: в которой R, R'', R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение и либо Y обозначает атом хлора, метокси или этокси-радикал и Z обозначает хлорид-ион, тетрафторборат-, фторсульфонат-, трифторметилсульфонат-, метилсульфат- или этилсульфат-ион, либо V обозначает атом хлора или метилтио-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-радикал и Z имеет вышеуказанное значение или обозначает иодид- или бромид-ион, затем воздействуя амином общей формулы: R₃- NH₂ (XII), в которой R₃ имеет вышеуказанное значение.

Получение производного изоиндолия общей формулы (XI), в которой Y обозначает атом хлора или метокси- или этокси-радикал, осуществляется путем воздействия реактива, такого, как фосген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, трихлорметилхлорформиат, триэтил- /или триметил-/-оксоний-тетрафторборат, метил- /или этил/ - трифлат, метил- /или этил-/-фторсульфонат или метил-/или этил/-сульфат. Получение изоиндолиевого производного общей формулы (XI), в которой Y обозначает атом хлора, тиометильный или тиоэтильный радикал, бензилтио-радикал или алкилоксикарбонилметилтио-радикал, осуществляется из производного изоиндолона общей формулы (IX), в которой X обозначает атом серы, путем воздействия реактива, такого, как указанный выше, или путем воздействия метил-, бензил- или этил-бромида или иодида. Реакция проводится в хлорированном растворителе (например, дихлорметан, дихлорэтан) или в ароматическом углеводороде (например, толуол), при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Когда исходят из тиоамида общей формулы (IX), то также можно использовать растворители, такие, как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или нитрилы. Воздействие амина общей формулы (XII) на производное общей формулы (XI) осуществляется в безводном органическом растворителе, таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в смеси спирта с хлорированным растворителем, в простом эфире (например, тетрагидрофуран), в сложном эфире, (например, в этилацетате), в ароматическом растворителе (например, толуол) или в их смеси, при температуре от -20^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Нет необходимости выделять изоиндолиевое производное общей формулы (XI) для осуществления этой реакции.

Кислоты общей формулы (X) могут быть получены согласно способам, описанным ниже в примерах, или по аналогии с этими способами.

Новые производные изоиндолона общей формулы (I), также как производные общей формулы (IX) могут быть очищены, в желательном случае, физическими методами, такими, как кристаллизация или хроматография. В случае необходимости, новые производные согласно изобретению могут быть превращены в соли присоединения кислот. В качестве примеров могут быть названы соли, образованные с неорганическими кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, тетрафторбораты, фторсульфонаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, трифторметилсульфонаты, метилсульфаты, этилсульфаты, изэтионаты, или с производными замещения этих соединений).

Производные изоиндолона общей формулы (IX) проявляют антагонизм к веществу P и поэтому могут найти применение в областях анальгезии, воспаления, астмы, аллергий, при лечении заболеваний центральной нервной системы, иммунной системы, в качестве антиспазматических средств, а также при стимуляции слезных выделений. Их эффективность проявляется в дозах 5-2000 nM в способе, описанном C.M.Lee и сотр., Mol.Pharmacol., 23, 563-569 (1983).

Особый интерес представляют продукты общей формулы (I), в которой радикалы R представляют собой атомы водорода или образуют вместе связь; символ R' обозначает атом водорода или бензильный радикал и символы R'' обозначают фенильные радикалы, в известных случаях замещенные в орто- или мета-положении атомами фтора или хлора, или метильным радикалом.

Следующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение.

В нижеследующих примерах подразумевают, что, за исключением специального указания, спектры ПМР снимаются при 250 МГц в диметилсульфоксиде, химсдвиги выражены в ppm.

Пример 1. К раствору 155 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 202 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 1000 см³ безводного дихлорметана, добавляют 5 капель трифторуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Добавляют 50 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают еще 45 мин при кипении с обратным холодильником перед добавлением снова 25 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина и 3-х капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течении 45 мин, затем обрабатывают 50 г карбоната калия, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см³ диизопропилового эфира и раствор охлаждают при 0^oC в течение 1 ч. Кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 15 см³ диизопропилового эфира и высушивают с получением 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-1-пергидроизоиндолона формы (3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 132^oC.

Пример 2. К 15 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют 150 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона формы (3aRS, 7aRS), 1500 см³ метанола и 450 см³ 1н. соляной кислоты; реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при комнатной температуре и под атмосферным давлением. Спустя 5 ч протекания реакции абсорбируется теоретический объем водорода; реакционную смесь отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизируют из 200 см³ этанола; полученные кристаллы отсасывают, промывают 50 см³ этанола и высушивают. Получают 110 г (3aRS, 7aRS)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-хлоргидрата, плавящегося при 270^oC с разложением.

ПМР-спектр: 2,03/мультиплет, 1Н, 1Н от H в 5 или 6/; 2,3 /мультиплет, 1Н, 1Н от - H в 5 или 6/, 2,48 /двойной дуплет, частично замаскированный, 1Н от -CH₂- в 1/, 2,69 /двойной дуплет, 1Н, 1Н от -CH₂- в 1/, 2,8 /мультиплет, 2Н, -CH₂- в 6 или 5/, 3,34 /двойной дуплет, 1Н, в 3а/, 3,82 /двойной дуплет, 1Н, 1Н от -CH₂- в 3/, 3,95 /мультиплет, 1Н, в 7а/, 7,15-7,65 /мультиплет, 10Н, ароматические/, 9,43 /массив, 2Н, -NH₂-Cl/.

ИК-спектр (KBr), характеристические полосы в см^-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.

Пример 3. К раствору 193 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона в 1225 см³ 1,2-дихлорэтана, охлажденному до +5^oC, в течение 10 мин прикапывают 56 см³ винилхлорформиата. После перемешивания в течение 30 мин при 10-20^oC реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, затем 1кПа). Полученную кристаллическую массу взбивают с 200 см³ холодного диизопропилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 100 см³ диизопропилового эфира и высушивают. Получают 177 г (3aRS, 7aRS) -7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 1000 см³ 5,7 pH раствора хлороводорода в безводном диоксане в течение 30 мин при 20^oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают 500 см³ этанола и реакционную смесь перемешивают при 60^oC в течение 30 мин, затем охлаждают до +5^oC. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 50 см³ этанола и высушивают. Получают 130 г (3aRS, 7aRS) -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-хлоргидрата, плавящегося при 270^oC с разложением.

Пример 4. Смесь 3,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а - гексагидро-1Н-4-изоиндолона и 0,92 см³ винилхлорформиата в 80 см³ 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см³ диэтилового эфира. Получают 2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а,4,7,7а- гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при 162^oC.

2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а,4,7,7а гексагидро-1Н-4-изоиндолона перемешивают в 30 см³ 3н соляно-кислого диоксана при комнатной температуре в течение 30 мин, смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток обрабатывают 50 см³ этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, смесь и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см³ диэтилового эфира, полученные кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 2 г 7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при температуре выше 260^oC.

(3aRS, 7aRS)-2-Бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолон может быть получен следующим образом: К раствору 7,7 г 4,4-дифенил-2,5-циклогексадиен-1-она и 11 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 80 см³ безводного дихлорметана, добавляют 2 капли трифторуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительные 5см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина, также как 2 капли трифторуксусной кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 15 см³ диизопропилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 5 см³ диизопропилового эфира (2 раза) и высушивают; получают 4,4 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4-изоиндолона, плавящегося при 132^oC.

Пример 5. К раствору 90,3 г 4,4-бис-/3-фтор-фенил/-циклогексенона и 123 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 1000 см³ безводного дихлорметана добавляют 3 см³ трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 2 ч, позволяя температуре снизиться до 25^oC, перемешивают спустя еще 15 мин после добавления 60 г карбоната калия. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), кристаллический остаток взбалтывают с диизопропиловым эфиром, отсасывают, промывают и перекристаллизовывают из 300 см³ циклогексана. Кристаллы отсасывают, промывают 2 раза 15 см³ циклогексана и высушивают с получением 92 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в форме кристаллов белого цвета. Тпл.=124^oC.

К раствору 144,5 г бис-(3-фтор-фенил)-ацетальдегида в 500 см³ диэтилового эфира добавляют 50,4 см³ бутенона, затем, после охлаждения до 0^oC, прикапывают раствор 13,9 г гидрата окиси калия в 89 см³ этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0^oC, затем 16 ч при 25^oC, разбавляют 300 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 500 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (2 раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр колонн 8,5 см, высота 34 см), элюруя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10). Получают 90,3 г 4,4-бис-(3-фтор-фенил)-циклогексанона, в форме кристаллов белого цвета, Тпл. 95^oC.

Раствор 156,7 г 1,1-бис-(3-фтор-фенил)-2-метокси-этанола [получен взаимодействием (3-фтор-фенил)-магнийбромида с метил-2-метоксиацетатом в ТГФ] в 160 см³ муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают и выливают в смесь 800 см³ насыщенного раствора карбоната натрия и 500 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 500 см³ воды и 500 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, затем высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 144,5 г бис-(3-фтор-фенил)-ацетальдегида в виде масла желтого цвета.

Пример 6. Раствор 92,2 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-бис-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в 860 см³ 1,2-дихлорэтана обрабатывают 26,3 см³ винилхлорформиата и кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (два раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонны диаметром 8 см и высотой 35 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (75/25). Полученный продукт в виде воздушной массы кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 50,3 г (3aRS, 7aRS) -7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизлиндолона. Тпл.=152^oC.

64,5 (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(3-фтор-фенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона обрабатывают 330 см³ 6Н раствора хлороводорода в диоксане в течение 30 мин при 25^oC. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток обрабатывают 500 см³ этанола. Раствор нагревают при 60^oC в течение 6 ч и перемешивают 16 ч при 25^oC, затем концентрируют наполовину при пониженном давлении (2,7 кПа) и образовавшиеся кристаллы отсасывают и промывают диизопропиловым эфиром, затем высушивают. Получают 48,7 г хлоргидрата 7,7-бис-(3-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл.=264^oC.

Пример 7. К раствору 4,3 г 4,4-бис-(2-фтор-фенил)-циклогексенона и 5,8 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 30 см³ безводного дихлорметана добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 16 ч после опускания температуры до 25^oC. Добавляют 2,5 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия и перемешивают 15 мин. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 32 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (85/15) и собирая фракции по 20 см³. Фракции 13-22 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,28 г (3aRS, 7aRS)-2-бензил-7,7-бис-(-2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона. Тпл. 138^oC.

4,4-Бис-(2-фтор-фенил)-циклогексенон может быть получен следующим образом: К раствору 30,8 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в 135 см³ 1,2-диметоксиэтана добавляют 26,9 г карбоната калия, затем прикапывают, после охлаждения до -50^oC, 19,9 см³ бутенона. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при -50^oC, затем 6 ч при 25^oC, разбавляют 250 см³ этилацетата и 200 см³ воды. Органическую фазу промывают 3 раза 200 см³ воды, затем 200 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5,5 см, высота 50 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (90/10). Получают 9 г 2,2-бис-(2-фтор-фенил)-5-оксо-гексаналя в виде масла желтого цвета. Раствор 6,65 г этого соединения в 100 см³ толуола, содержащий 1,5 г п-толуолсульфокислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 3-х ч, промывают 2 раза 100 см³ воды, затем 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 30 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогесана с этилацетатом (90/10) и собирая фракции по 15 см³. Фракции 21-26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,83 г 4,4-бис-(2-фтор-фенил)-циклогексанона в форме масла желтого цвета.

ПМР-спектр (DMCO-d₆): 2,6 (мультиплет, 2Н, -CH₂- в 5), 2,8 (двойной дублет, уширенный, 2Н, -CH₂- в 6), 6,2 (дублет, 1Н, H в 2), 6,9-7,4 (мутиплет, 9Н, ароматические и H в 3).

Бис-(2-фтор-фенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом: Раствор 26,3 г 1,2-бис-(2-фтор-фенил)-оксирана в 500 см³ толуола обрабатывают по каплям с помощью 7 см³ эфирата трифторида бора и перемешивают 2 ч при 25^oC, затем промывают 50 см³ воды и 50 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 25 г бис-(2-фтор-фенил)-ацетальдегида в виде масла желтого цвета.

Пример 8. Раствор 2,34 г (3aRS, 7aRS) -2-бензил-7,7-бис- (2-фтор-фенил)-4-пергидроизоиндолона в 100 см³ 1н. соляной кислоты, гидрируют при обычном давлении в присутствии 0,4 г 10%-ного палладия-на-угле, в течение 5 ч и при 25^oC. Реакционную среду фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2 г хлоргидрата (3aRS, 7aRS)-7,7-бис-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона в форме твердого вещества белого цвета.

ПМР-спектр (DMCO-d₆): 2-2,4 (мультиплет, 2Н, -CH₂- в 5), 2,7-3 (мультиплет, 4Н, -CH₂- в 1 и в 6), 3,5 (двойной дублет, уширенный, 1Н, 1Н в 3), 3,7 (двойной дублет, уширенный, 1Н, H в 3а), 3,9 (дублет уширенный, IH, IH в 3), 4,2 (мультиплет, IH, H в 7а), 7, 1-8 (мультиплет, 8H, ароматические).

Пример 9. К раствору 26,8 г 4,4-бис-(3-хрол-фенил)-циклогексенона и 33 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 200 см³ безводного дихлорметана добавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 16 ч после снижения температуры до 25^oC и еще 15 мин после добавления 16 г карбоната калия. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 40 см), элюируя под давлением 0,5 бар азота смесью циклогексана с этилацетатом (75/25) и собирая фракции по 500 см³, фракции 12-18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 16,2 г (3aRS, 7aRS)-2-