Тетрагидроинденоиндольные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, противоокислительная композиция и способ стабилизации соединений, восприимчивых к окислению

Тетрагидроинденоиндольные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, противоокислительная композиция и способ стабилизации соединений, восприимчивых к окислению

Реферат

 

Использование: в качестве гидрофобных антиоксидантов на основе индекоиндольной структуры, которые могут быть использованы для тушения свободных радикалов в липидах или липидных двойных фазах, а также для стабилизации соединений, подверженных окислительной деструкции. Цис-4b, 5, 9b, 10- тетрагидро-5-этил-8-(N₁N-диэтиламино)-индено [1,2-b]индол, выход 65%, соединение нестабильно и на воздухе становится голубым и затем темно-красным. Цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-5-метил-8-трет-бутилиндено [1,2-b] индол, выход 96%, т. пл.74^oC. 7 с. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение описывает новый тип гидрофобных антиоксидантов на основе инденоиндольной структуры, которые являются высокоэффективными при восстановлении, т. е. тушении свободных радикалов в липидах или липидных двойных фазах, таким образом, останавливая процесс образования пероксидов в липидах и предотвращая вызываемые этим процессом или родственными процессами состояния и болезни. Изобретение также описывает составы, особенно фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из соединений изобретения или его соль, особенно терапевтически приемлемую его соль. Дальнейший аспект изобретения описывает процессы приготовления таких соединений и использование активных соединений в медицинской терапии, а также в немедицинских целях. Особенно важным из немедицинских применений было бы использование для контроля или прерывания процессов с участием свободных радикалов.

Некоторые биологические процессы генерируют более или менее стабильные промежуточные продукты, содержащие неспаренный электрон, который может быть или оторван, или спарен с добавочным электроном из окружения. Такие интермедиаты называются свободными радикалами, и они могут быть продуктами различных ферментативных или неферментативных реакций, некоторые из которых являются жизненно важными для функций организма, как, например, восстановление рибонуклеозиддифосфатов для синтеза ДНК и продуцирование простагландинов в реакции простагландинсинтазы. Последнее существенно для воспалительного ответа на повреждение клетки и для ряда других функций. Другие радикальные реакции включают миелопероксидазную реакцию в нейтрофилах и макрофагах, которые разрушают бактерии и другие вторгающиеся частицы и транспорт электронов в митохондриальной цепи дыхания. Большинство организмов содержат химические антиоксиданты, такие, как -токоферол (витамин Е), аскорбиновую кислоту и различные радикал- и пероксид-инактивирующие ферменты, как например, супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу.

Свободные радикалы различных типов все чаще связываются с целым рядом состояний и заболеваний, таких как ишемическая или реперфузионная болезнь, тромбоз, эмболизм, атеросклероз, аллергические/воспалительные состояния типа бронхиальной астмы и ревматоидного артрита, состояний, относящихся к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или старению, катаракте, диабету, опухолям и токсичности противоопухолевых или иммуноподавляющих реагентов и химикатов. Одно возможное объяснение этих состояний и болезней таково, что по неизвестным причинам эндогенные протекторы от радикального разрушения недостаточно активны для защиты ткани от разрушения радикалами. Пероксидирование липидов, вызываемое избыточным продуцированием радикалов, может являться основой одного существенного разрушающего механизма, приводящего к указанным выше состояниям и болезням. Таким образом, назначение дополнительных антиоксидантов, ингибирующих радикальные реакции, т.е. пероксидирование липидов, давало бы способ предотвращения или лечения указанных выше состояний и болезней. Изобретение описывает новые антиоксиданты инденоиндольного типа, которые удовлетворяют и требованию накопления в мембранах, т.е. они достаточно гидрофобны, и они являются потенциальными ингибиторами пероксидирования липидов. Эти новые антиоксиданты превосходят другие антиоксиданты, например -токоферол. Соединения изобретения можно также использовать в немедицинских целях для стабилизации соединений, подверженных окислительной деструкции, например, в средствах для ухода за кожей, пищевых добавках, консервантах пищевых и других продуктов. Изобретение распространяется как на метод стабилизации с использованием инденоиндолов, так и на получающиеся стабилизированные составы.

Предыдущие изобретения в данной области N-Метил-4b, 5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол описывается в J. Chem. Soc. Chem. Commun. p.647-48 (1981).

4b, 5,9b, 10-тетрагидро-9b-этилиндено[1,2-b] индол описывается в Beilsteins Handbuch Der Organishen Chemie, 4:e Auflage It. 200 EII, p.310-311 (1953).

Найдено, что соединения с тетрагидроинденоиндольной структурой, имеющие формулы IA (ТГИИ) и IB (изо-ТГИИ), эффективны как ингибиторы процесса пероксидирования липидов и пригодны в качестве антиоксидантов, IA или IB могут представляться в виде рацемической смеси или в энантиомерной форме, или в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵, R¹, R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы с условием, что когда R есть COR¹⁴, то по крайней мере один из заместителей от R³ до R¹⁰ является гидроксилом или моно- или ди-низшей алкиламиногруппой, а также энантиомеры или соли этих соединений.

Новые соединения изобретения имеют либо формулу IA, либо IB, или в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵, R¹, R², R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы при следующих условиях, что: 1) когда R является метилом в формуле IA, то по крайней мере один из радикалов от R¹ до R¹² не является водородом; 2) когда R является водородом и R¹¹ является этилом в формуле IA, то по крайней мере один из радикалов от R¹ до R¹⁰ или R¹² не является водородом; а также энантиомеры и соли этих соединений.

Следующие соединения формулы IA (ТГИИ) и IB (изо-ТГИИ), которые эффективны как ингибиторы процесса пероксидирования липидов, особенно пригодны как антиоксиданты в медицинской терапии, или в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵, R¹, R², R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы, R³, R⁴,R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ и независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы, с условием, что когда R есть COR¹⁵, то по крайней мере один из заместителей от R³ до R¹⁰ является гидроксилом или моно- или ди-низшей алкиламиногруппой, а также энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Структуры инденоиндола и изо-инденоиндола изобретения имеют следующую нумерацию атомов в кольцах: 4b,5,9b,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол (ТГИИ); 5,5a,6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b]индол (изо-ТГИИ).

Алкильная группа в определении R есть алкильная группа, имеющая 1-24 углеродных атома, как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексадецил, октадецил.

Термин "низшая" в определении заместителей в соединении изобретения означает, что число углеродных атомов не больше 6, предпочтительнее не более 4.

Низшая алкильная группа в определении R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ есть алкильная группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительнее 1-4 углеродных атома, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительными являются метил и этил.

Низшая алкокси-группа в определении R³, R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ есть алкокси-группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительнее 1-4 углеродных атома, например метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, втор-бутоксил или трет-бутоксил, предпочтительными являются метоксил и этоксил.

Галоген в определении R³, R⁴, R⁵ и R⁶ есть хлор, бром, иод или фтор.

Моно- или ди-низшие алкиламиногруппы в определении R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ включают метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, пропиламино-, дипропиламино-, бутиламино-, дибутиламиногруппы, предпочтительными являются этиламино- или диэтиламиногруппы.

Предпочтительными группами соединений изобретения являются те, в которых R, R¹, R², R⁴ и R⁶ и R¹⁰ являются водородами и R⁵ и/или R⁸ есть низшая алкоксигруппа, особенно метоксил, и/или R³, R⁵, R⁷, R⁹, R¹¹ и/или R¹² есть низшая алкильная группа, особенно метил, этил, изопропил, и те соединения, в которых R⁵ и/или R⁸ есть моно- или диалкиламиногруппа, особенно этиламино- или диэтиламиногруппа.

Предпочтительными соединениями, имеющими формулу IA и IB тетрагидроиндолов, которые включены в изобретение, являются следующие: цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-6,8-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,6,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]-индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10--тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопрпоилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопрпоил-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2,8-диметокси-1,3,диметилиндено-[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-5-этилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламиноиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-фториндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метоксииндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-изопрпоилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,5,6-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5,6-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-изопропилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-4b-метил-6-изопропилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4,6-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4,4b,6-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,5,6,8,9b-пентаметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b,6-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b,5,6-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6,10,10-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,10,10-тетраметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-6,10,10-триметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 6,10,10-тетраметилиндено [1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-4b,7,9-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-7,9-дитрет-бутилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-6,7,9-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-гидрокси-4b, 6,7,9-тетраметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро--8-метокси-4b,5,6,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 6,9b-триметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 5,6,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро--9-метокси-7-метилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метокси-5a,7-диметилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-7-метилендено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-5a,7-диметилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-8,10-диметилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-7,8,10-триметилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a, 6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-5a, 7,8,10-тетраметилиндено[2,1-b] индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламиноиндено[2,1-b]индол; цис-4b,5,9,10-тетрагидро-6-изопироилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метокси-5,5,7-триметилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a, 6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-5,5,7-триметилиндено[2,1-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламино-8-метокси-6-метил[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b-изопропилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b-изопропил-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопрпоил-5-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-этилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-3-метокси-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-7-метокси-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-3-гидрокси-2,4-диметилиндено[2,1-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-ацетамидо-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-2-ацетамидо-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-5-метилиндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-3-ацетамидоиндено[2,1-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-ацетамидоиндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-метилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-этил-9-изопрпоилиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-фториндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-трет-бутилиндено[2,1-b]индол.

Предпочтительными тетрагидроинденоиндольными соединениями изобретения, имеющими антиокислительную активность, являются следующие: цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-6,6-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,6,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено [1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2,8-диметокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-5-этилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламиноиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-фториндено[1,2-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метоксииндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-изопропилиндено[2,1-b]индол.

Соединения, имеющие формулы IA и IB, могут существовать как таковые, а также в форме фармацевтически приемлемых солей. Для соединений с общей формулой IA и IB, которые являются асимметрическими, как чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, так и рацемические смеси охватываются настоящим изобретением.

Фармацевтические препараты/ Соединения формулы IA и IB будут обычно назначаться перорально, ректально, через кожу или путем инъекций, в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли с кислотой, например, в виде гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и им подобных, в фармацевтически приемлемой дозировочной форме. Дозировочная форма может быть твердым полужидким и жидким препаратом. Обычно активная субстанция будет составлять от 0,1 до 99% от массы препарата, более определенно от 0,5 до 20% по массе для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50% по массе для препаратов, назначаемых перорально. В препаратах для введения через кожу обычно применялось бы 0,1-5% по массе активного ингредиента в подходящем связующем.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I в дозировочной форме для перорального применения, выбранное соединение можно смешивать с твердым наполнителем, например, с лактозой, сахарозой, сорбитолом, маннитолом, крахмалами типа картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина, производными целлюлозы, связующим типа желатина или поливинилпирролидона, и смазывающим веществом типа стеарата магния, стеарата кальция, полиэтиленгликоля, восков, парафина и им подобным, и затем прессовать в таблетки. Если необходимы таблетки в оболочке, ядро, приготовленное как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и им подобное вещество. С другой стороны, таблетку можно покрыть известным специалисту в данной области полимером, растворенным в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В покрытия можно добавить красящие материалы для того, чтобы легко различать таблетки, содержащие разные активные вещества или разные количества активных соединений. Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество можно примешать к, например, растительному маслу или полиэтиленгликолю. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества, использующие либо упомянутые выше наполнители для таблеток типа лактозы, сахарозы, сорбитола, маннитола, крахмала (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы, либо желатин. Лекарствами в жидкой и полужидкой форме также можно заполнять твердые желатиновые капсулы. Дозировочные формы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или быть приготовлены в виде суппозиторий, включающих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от приблизительно 0,2 до приблизительно 20% по массе описанного здесь активного вещества, остальное есть сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Дополнительно такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителей, а также другие наполнители, известные специалисту в данной области.

Растворы для парентеральных применений путем инъекций можно готовить в виде водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительнее в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% по массе. Такие растворы также могут содержать стабилизирующие агенты и/или демпфирующие агенты и их можно легко приготовить в виде ампул различной дозировки.

Соответствующие ежедневные дозы соединений изобретения при терапевтическом лечении людей составляют примерно 0,01-100 мг/кг массы тела при пероральном назначении и 0,001-100 мг/кг массы тела при парентеральном назначении.

Метод приготовления.

Соединения изобретения могут быть получены как описано ниже, однако изобретение не ограничивается этими методами, соединения можно получить с помощью процессов, описанных ранее.

Методы, включающие приготовление соединений ТГИИ и изо-ТГИИ из не ТГИИ или изо-ТГИИ исходных веществ.

a. 4b, 5,9b, 10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол (ТГИИ, IA) и аналоги, содержащие функциональные группы у атомов бензолоподобных колец и/или радикалы в положении C-10, такие, как низший алкил, низший алкоксил, можно получить путем восстановления соответствующего 5,10-дигидроиндено[1,2-b] индола (ДГИИ).

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ определены как под формулой IA.

ДГИИ или аналоги восстанавливают по реакции с цинком и водной минеральной кислотой типа соляной кислоты, или более эффективно по реакции с восстановителем на основе бора типа натрийборциангидрида в растворителе, чаще уксусной кислоте, или BH₃ в тетрагидрофуране. Или же можно использовать морфолиноборан в растворителе, часто в тетрагидрофуране или диоксане, и в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты. Или же можно использовать триалкилсилан. По завершении реакции продукт можно выделить путем разбавления реакционной смеси водой, нейтрализации и либо фильтрованием, либо экстракцией. Или же восстановление достигается путем гидрирования на катализаторе типа палладия, в этом случае продукт выделяют путем удаления катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении. ТГИИ и его аналоги можно очистить путем кристаллизации из подходящего растворителя или с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния. ДГИИ и его аналоги синтезируют путем реакции индолизации по Фишеру из фенилгидразинов формулы 2 и 1-инданонов формулы III, где R¹¹ является водородом. 5-Алкил-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индолы (N-алкил-ТГИИы) получают либо N-алкилированием соответствующих ДГИИ соединений до реакции восстановления, либо из соответствующих 5Н-ТГИИ соединений прямым N-алкилированием. В обоих случаях предпочтительнее получить промежуточные анионы тетрациклических аминов обработкой их основанием перед взаимодействием с алкилгалогенидом или алкилсульфатом.

b. 4b,5,9,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол и аналоги, несущие заместитель в положении C-9b, можно получить с помощью синтеза индолов по Фишеру с последующим восстановлением промежуточных индоленинов (IV).

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ определены как под формулой IA, и, если необходимо, с последующим N-алкилированием R-галогенидом или R-сульфатом, где R определен как в формуле IA.

2-Замещенные 1-инданоны (III) или эквивалентные исходные материалы, с подходящим замещением функциональных групп в бензолоподобном кольце и в положении C-3, могут взаимодействовать с фенилгидразинами (II) либо в форме свободного основания, либо в виде соли, часто гидрохлоридной. Обычно реагенты растворяют в растворителе, предпочтительнее в спиртовом растворителе типа этанола или пропанола. В некоторых случаях нагревание не требуется, тогда как в других необходимо нагревать реакционную смесь при кипении в течение промежутка времени до 1 ч или более. Фенилгидразоновый продукт можно выделить, разбавляя реакционную смесь водой, и отделить фильтрованием или экстракцией с помощью подходящего растворителя. Дальнейшая очистка достигается путем кристаллизации или хроматографически. В последнем случае удовлетворительные результаты дает колоночная хроматография на диоксиде кремния, при этом можно использовать ряд элюирующих растворителей.

Циклизация фенилгидразонов в индоленины (IV) достигается с помощью их повторного растворения в подходящем растворителе, предпочтительнее в спиртовом растворителе типа этанола или пропанола, и обработки раствора кислотой, например соляной кислотой, уксусной кислотой или трифторуксусной кислотой. При этом может потребоваться или не потребоваться нагревание. Также можно использовать другие циклизующие реагенты, включающие кислоты Льюиса, например хлорид цинка, или реагенты, содержащие атом фосфора, например, трихлорид фосфора, окситрихлорид фосфора, полифосфорную кислоту или полифосфонаты. Если используют соли фенилгидразинов вместо фенилгидразинов в реакциях с инданонами, то циклизация промежуточных фенилгидразонов в индоленины может протекать самопроизвольно. В некоторых примерах наблюдали, что фенилгидразоны, полученные при взаимодействии фенилгидразонов и 2-замещенных 1-инданонов, в условиях нагревания в высоко кипящем растворителе типа диэтиленгликоля дают соответствующие ТГИИ производные.

Восстановление индоленинов (IV) в ТГИИ производные (V), замещенные в C-9b положение, достигается с использованием обычных восстанавливающих агентов типа боргидрида натрия в подходящем растворителе, например этаноле. Продукты затем выделяют и очищают обычным способом.

c. 4b, 9b-Диалкилл-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индолы (VI) и аналоги можно синтезировать прямо по реакции индолеминов (IV) с алкилами лития (R¹²Li) в апротонном растворителе типа сухого тетрагидрофурана где заместители от R¹ до R¹² определены как под формулой IA, и, если необходимо, с последующим N-алкилированием R-галогенидом или R-сульфатом, где R определен как в формуле IA.

d. 5,5a, 6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b] индол (изо-ТГИИ) и аналоги можно получить путем восстановления соответствующего 5,6-дигидроиндено[2,1-b]индола (изо-ДГИИ) XII с помощью тех же самых методов, какие описаны в методике a.

e. 10b-Замещенные-5,5a, 6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индолы (IX) и аналоги можно синтезировать из индан-2-онов (VII), имеющих замещенные группы в положении C-3, путем взаимодействия их с подходящими фенилгидразинами (II) в тех же условиях, что и при получении индоленинов (IV). Промежуточные продукты являются соответствующими индоленинами (VIII), которые затем растворяют в подходящем растворителе, чаще в этаноле, и обрабатывают восстанавливающим реагентом, например боргидридом натрия, получая из изо-ТГИИ соединения (IX), несущие алкильный заместитель в положении 10b. Эти соединения можно выделить из реакционных смесей разбавлением и фильтрованием или путем экстракции подходящим растворителем.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ определены как под формулами IB.

f. Изо-ТГИИ соединения (X), несущие алкильные заместители в положения C-5a и C-10b, получали из соответствующих индоленинов (VIII), через реакцию с литийалкилами (R¹²Li). Использовали методики, описанные ранее для 4b,9b-диалкилированных ТГИИ соединений (VI).

где заместители от R¹ до R¹² определены как под формулой IB.

g. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ производные синтезировали путем N-алкилирования соответствующих 5Н-ТГИИ или 6Н-изо-ТГИИ соединений, растворяя их в апротонном растворителе, например ацетоне, ацетонитриле, диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФ), необязательно, но желательно в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, и затем обрабатывая реакционную смесь алкилгалогенидом или алкилсульфатом. Или же соответствующее 5-алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ соединение можно восстановить по реакции с цинком и водной минеральной кислотой типа соляной кислоты или более эффективно по реакции с восстановителем на основе бора типа натрийборциангидрида в растворителе, чаще в уксусной кислоте, или BH₃ в тетрагидрофуране. Или же можно использовать морфолиноборан в растворителе, чаще в тетрагидрофуране или диоксане, и в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты. Или же можно использовать триалкилсилан. По завершении реакции продукт выделяют путем разбавления реакционной смеси водой и либо фильтрованием, либо экстракцией. Или же восстановление можно достичь путем гидрирования на катализаторе типа палладия, в этом случае 5-алкил-ДГИИ или 6-алкил-изо-ДГИИ соединение растворяют в подходящем растворителе, например этаноле, уксусной кислоте или этилацетате. В таком случае продукт выделяют путем удаления катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ соединения можно очистить путем кристаллизации из подходящего растворителя или с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния.

h. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ производные синтезировали путем простого восстановления соответствующих 5-арильных или 6-арильных производных, используя стандартные методы, например, применяя литийалюминийгидрид.

i. ТГИИ или изо-ТГИИ соединения с алкиламиногруппами в R³-R⁶ и/или R⁷-R¹⁰ можно получить из соответствующих 5-ацил-ТГИИ или 6-ацил-изо-ТГИИ нитросоединений с помощью стандартных методов восстановления, например, используя TiCl₃/HCl с последующим одним стандартным N-алкилированием, и необязательно с последующим кислотным гидролизом 5- или 6-ацильных групп для получения 5- или 6-незамещенных соединений. Использованные нитросоединения можно получить либо из соответствующих ДГИИ или изо-ДГИИ соединений в соответствии с вышеописанными методиками a. и b., либо путем нитрования подходящим образом замещенных ТГИИ или изо-ТГИИ соединений.

j. Гидроксил-замещенные соединения можно получить из соответствующих алкоксизамещенных соединений путем стандартных методом деалкилирования эфиров, например, используя различные кислоты Льюиса.

k. 4b-Алкил ТГИИ и изо-ТГИИ, т.е. в которых R¹² является низшей алкильной группой и R, заместители от R¹ до R¹¹ определены как в формуле I, можно получить из соответствующих 4b-незамещенных аналогов путем металлирования, например, бутиллитием, карбонилирования диоксидом углерода, вторым металлированием, например, бутиллитием, и алкилированием R¹²-галогенидом или R¹²-сульфатом с последующим окончательным гидролизом получающегося N-карбоксилированного промежуточного продукта.

Процессы получения исходных материалов таких как 5,10-дигидроиндено [1,2-b] индол (ДГИИ) и 5,6-дигидроиндено [2,1-b] индол, и аналогов, содержащих функциональные группы, описывается в сопутствующей патентной заявке PCN/GB90/00948, которая подана в тот же день в те же страны.

Следующее иллюстрирует принцип и приспособление изобретения, однако, не сводится к нему. Температура дается в градусах Цельсия.

Пример 1. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол.

К суспензии 5,10-дигидроиндено [1,2-b] индола 19,16 г, 93 ммоль в ледяной уксусной кислоте (300 мл) порциями в течение получаса добавляли натрийборциангидрид (24 г, 400 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч до растворения всего исходного вещества. Раствор выливали в воду со льдом (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч для разрушения боргидридного комплекса. Прозрачный раствор осторожно нейтрализовали гидроксидом натрия, что приводило к образованию белого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой до полного отсутствия цианид-иона в промывочных водах. Сушка дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 19 г, (98%), Т.пл. 107^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,20 (1Н, дд.), 3,51 (1Н, дд), 3,99 (1Н, шир.), 4.18 (1Н, ддд), 5,25 (1Н, д), 6,60 (1Н, д,), 6,74 (1Н, дд,), 6,99 (1Н, дд,), 7,15-7,22 (4Н, м,), 7,32 (1Н, д,).

Пример 2. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-метилиндено [1,2-b] индол.

В высушенную пламенем колбу загружали гидрид натрия (60 мг, 2,5 ммоль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (5 мл) в защитной атмосфере азота. К перемешиваемой суспензии добавляли по каплям цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено [1,2-b] индол (500 мг, 2,4 ммоль) в ГТФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, раствор окрашивался в розовый цвет. Добавляли иодметан (0,2 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное такие образом белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном эксикаторе. Продукт растворяли в 5 %-ном этилацетате в петролейном эфире (60-80^oC) и фильтровали через слой диоксида кремния. После выпаривания растворителя в вакууме получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 450 мг, (85%). Т.пл.76-77^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,0(3Н,с,), 3,1 (1Н,дд,), 3,4 (1Н,дд,), 4,1 (1Н,ддд,), 4,9 (1Н, д,), 6,4 (1Н,д,), 6,7 (1Н, дд), 7,1-7,5 (6Н,м,).

Пример 3. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-8-метоксииндено [1,2-b] индол (770 мг, 3,3 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (1,0 г, 16 ммоль) в растворе в ледяной уксусной кислоте (17 мл). После 30 мин раствор выливали в воду со льдом, перемешивали в течение 1 ч и нейтрализовали гидроксидом натрия. Бесцветную реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке (10%-ный этилацетат в петролейном эфире 60-80^oC), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 520 мг, (66%). Т.пл. 101^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,28 (1Н, дд,), 3,57 (1Н, дд,), 3,80 (3Н, с,), 3,85 (1Н, шир,), 4,24 (1Н,дд,), 5,30 (1Н, д,), 6,6-7,4 (н.,м,).

Пример 4. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол.

Применяя методику, описанную в Примере 2, цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол (239 мг, 1,0 ммоль) метилировали иодметаном, используя гидрид натрия (25 мг, 1,1 ммоль) в качестве основания, в ТГФ (2 мл). Экстракция диэтиловым эфиром и очистка с помощью высокоэффективной хроматографии привела к получению прозрачной смолы с выходом 158 мг, (63%), которая отвердела после переконденсации (180^oC при 0,2 мм Hg), дав указанное в заголовке соединение. Т. пл.72^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,87 (3Н, с,), 3,03 (1Н, дд, ), 3,36 (1Н, дд,), 3,70 (3Н, с,), 4,08 (1Н, ддд,), 4,80 (1Н, д,), 6,28 (1Н, д,), 6,61 (1Н, дд,), 6,77 (1Н, дд,), 7,1-7,5 (4Н, м,).

Пример 5. Цис-5,5a,6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b]индол.

5,6-Дигидроиндено[2,1-b]индол (185 мг, 0,9 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (310 мг, 5 ммоль) в растворе в ледяной уксусной кислоте (5 мл) в течение 6 ч. Раствор выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 1 ч. Затем его нейтрализовали гидроксидом натрия, и образовавшееся белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и очищали скоростной хроматографией (10% EtOAc в петролейном эфире 60-80^oC, R_f 30% EtOAc/петролейный эфир (60-80^oC) 0,6), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 81 мг, (43%). Т.пл.(85-86^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,09 (1Н, дд,), 3,33 (1Н, дд,), 3,45 (1Н, шир,), 4,74 (1Н, д, ), 4,82 (1Н, ддд,), 6,55 (1Н, д,), 6,73 (1Н, ддд,), 7,00 (1Н, ддд,), 7,1-7,4 (4Н, м,).

Пример 6. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол.