Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих

Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих

Реферат

 

Область применения: новые производные бензимидазола являются клинически полезными для лечения болезней органов кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, заболевание сердца, нарушение мозгового кровообращения. Продукт: 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -2-пропил-бензимидазол-7-карбоновая кислота, выход 90 %, т. пл. 169-171^oC, брутто-формула C₂₆H₂₂N₄O₄. 4 с. и 25 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим отличными фармакологическими свойствами, и к промежуточным соединениям, которые используются для синтеза указанных соединений.

В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы где R₁ может быть замещенным остатком углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую можно в них превратить; X - прямая связь "спейсер", содержащая два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического состава, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и в группе формулы заместители у соседних атомов вместе с двумя атомами цикла образуют 5-6-членный цикл, или их соль.

Система химозин-ангиотензин принимает участие в гомеостатическом функционировании организма, контролируя кровяное давление, объ м жидкости, баланс между электролитами и т.д., которые связаны с системой альдостерона. Связь между системой химозин-ангиотензин и повышенным давлением была установлена при производстве ангиотензина II (A II), превращающего ингибиторы энзимов (АСЕ ингибитор), который приводит к получению ангиотензина II, имеющего сильное сосудосужающее действие. Поскольку ангиотензин II сужает кровеносный сосуд, что приводит к повышению кровяного давления через рецепторы ангиотензина II, действующие на клеточные мембраны, вещества противоположного действия, как, например, ингибиторы ACE, можно использовать для лечения гипертонии, которая вызывается ангиотензином. Известно, что ряд аналогов ангиотензина II, таких, как саларазин, (Sar¹, Ile⁸) A II и подобные, обладают возможной активностью, противоположной активности ангиотензина II. Однако также известно, что антагонисты - пептиды, назначаемые не пероарально, не оказывают пролонгированного действия, а когда назначаются перорально, то действуют неэффективно (M.A. Ondetti, D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91, 1978).

С другой стороны, для решения проблем, связанных с этими пептидными антагонистами ангиотензина II проводились исследования непептидных антагонистов ангиотензина II. Ранее имидазольные производные, обладающие активностью в качестве антагонистов антиотензина II, были описаны в заявках Японии S56 N 71073, 1981, S56 N 71074, 1981, S57 N 98270, 1982, S58 N 157768, 1983, патентах США 4355040 и 4340598 и т.д. Позднее усовершенствованные производные имидазола были описаны в ЕП 0253310, ЕП 0291969, ЕП 0324377, ЕП 403158, WO 9100277, заявке Японии S63 N 23868, 1988 и заявке Японии HI N 117876, 1989; производные пиррола, пиразола и триазола описаны в ЕП 0323841, ЕП 0409332 и заявке Японии HI N 287071, 1989; производные бензимидазола описаны в патенте США 4880804, ЕП 0392317, ЕП 0399732, ЕП 0400835 и заявке Японии НЗ N 632264, 1991, производные азоиндена - в ЕП 0399731; производные пиримидона - в ЕП 0407342; производные хиназолинона - в ЕП 0441766, в качестве антагонистов ангиотензина II.

Однако для того, чтобы стать полезным для терапии лекарством антагонисты ангиотензина II должны иметь сильное длительное противоположное ангиотензину II действие при пероральном использовании. Как известно из литературных источников, сильные антагонисты имеют ацидо-группу, например тетразольную или карбоксильную, на стороне цепи бифенила, особенно предпочтительна тетразольная группа, а клинический тест соединений, имеющих тетразольную группу, в качестве антигипертонических агентов, известен (Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R.J. Lee, P.B.M.W.M. Timmermans, H.R. Brunner, Am.J. Hypertens, 4, 350 S, 1991). Однако известно, что соединения, содержащие цикл тетразола и азидные соединения, легко взрываются, что становится серьезной проблемой для их производства в широком масштабе.

Изобретение имеет своей целью получение нового соединения, содержащего гетероциклический остаток, который можно заместить на тетразольную или карбоксильную группу, и обладающего сильным действием, противоположным действию ангиотензина II и противогипертоническим действием при пероральном введении и которое может быть использовано в качестве полезного терапевтического средства.

Авторы изобретения полагают, что соединения, блокирующие действие системы химозин-ангиотензин, которые являются клинически полезными для лечения болезней органов кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, заболевание сердца (тахикардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и др. ), нарушение мозгового кровообращения, нефрит, атеросклероз и др. должны обладать потенциальной активностью, противоположной по действию рецептора ангиотензина II и иметь сильное длительное действие антагонистическое ангиотензину II и противогипертоническое действие при пероральном применении. Они провели интенсивные исследования этих соединений, имеющих действие антагонистическое действию ангиотензина II в течение длительного времени.

В результате было обнаружено, что новые гетероциклические соединения I имеют потенциальную активность, противоположную по действию рецептора ангиотензина II, а также обладают сильным длительным действием, противоположным действию ангиотензина II и противопогипертоническим действиям при пероральном применении.

Более конкретно изобретение относится к соединению формулы где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую можно в них превратить; X - прямая связь или спейсер, содержащий два или менее атомов между циклами I и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического остатка, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и в группе формулы заместители у соседних атомов цикла возможно связаны друг с другом и с двумя другими атомами цикла образуют кольцо, или к его соли, более преимущественно соединение (2) формулы где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую в них можно превратить; X - прямая связь или спейсер, содержащий два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; n = 1-2; a и b, входящие в состав гетероциклического остатка, представляют собой разные один или два возможно замещенные атомы углерода или гетероатомы; c может быть замещенным атомом углерода или гетероатомом; и когда a может быть замещенным атомом углерода, R₁ и a возможно могут быть связаны друг с другом, образуя группу формулы образуя цикл, или его соль или соединение (3) формулы где R₁ может быть остатком замещенного углеводорода, возможно связанным через гетероатом; R₂ может быть остатком замещенного 5-7-членного гетероцикла, содержащего в качестве заместителя карбонильную группу, тиокарбонильную группу, возможен окисленный атом серы или группа, которую в них можно превратить; X - первая связь или "спейсер", содержащий два или менее атомов между циклами Y и W; W и Y независимо могут быть остатками замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащего гетероатом или остаток замещенного гетероцикла; a и e, образующие гетероциклический остаток независимо один или два возможно замещенных углерода или гетероатома; d и f, образующие гетероциклический остаток, независимо один возможно замещенный углерод или гетероатом; b и c независимо один возможно замещенный углерод или атом азота; n = 1-2; когда a - возможно замещенный атом углерода, R₁ и a возможно могут быть связаны друг с другом, образуя группу формулы образующую цикл, или его соль.

В общей формуле I примерами углеводородного остатка, обозначенного R₁, могут быть алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и аралкил. Предпочтительными среди них являются алкил, алкенил и циклоалкил. Углеводородный остаток может быть связан с циклом через гетероатом или может в свою очередь являться замещенным углеводородным остатком, связанным через гетероатом.

Алкильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной более низшей алкильной группой, содержащей 1-8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил или октил.

Алкенильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкенильной группой, содержащей 2-8 атомов углерода, например винильная, пропенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, изобутенильная или 2-октенильная.

Алкенильная группа, изображенная как R₁, может быть прямой или разветвленной низшей алкинильной группой, содержащей 2-8 атомов углерода, например этинильная, 2-пропильная, 2-бутильная, 2-пентильная или 2-октильная.

Циклоалкильная группа, изображенная как R₁, может быть низшей циклоалкильной группой, содержащей 3-6 атомов углеводорода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная.

Вышеупомянутые алкильная, алкенильная, алкильная или циклоалкильная группа могут быть замещены, например, гидроксильной группой, аминогруппой, например амино, N-низший (1-4C) алкиламино или N, N¹-ди-низший (1-4C)алкиламино, галоген, низший (1-4C) алкоксигруппа или низшая (1-4C) алкилтиогруппа.

Аралкильная группа, изображенная как R₁, может быть, например, фенил-низший (1-4C) алкил, такой, как бензил или фенетил, а арильная группа, изображенная как R₁, может быть, например, фенил.

Вышеупомянутая аралкильная или алкильная группа возможно может иметь в его бензольном кольце, например, галоген, например, F, CI или Br), нитро, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низший (1-4C) алкил амино, или N, N-ди низший (1-4C) алкил-амино; низший (1-4C) алкокси, например метокси, или этокси; низший (1-4C) алкилтио, например метилтио или этилтио, или низший (1-4C) алкил, например метил или этил.

Среди вышеупомянутых групп, представленных R₁, возможны замещенные алкильные или алкенильные группы, например низший (1-5C) алкил или низшая (2-5C) алкенильная группа, возможно замещенная гидроксилом, аминогруппой, галоген или низшая (1-4C) алкоксигруппа предпочтительны.

Вышеупомянутая группа R₁, может быть связана через гетероатом, например азот (N(R₉)(R₉) обозначает водород или низший (1-4C)алкил), кислород или сера (-S(O)_m-(m = 0-2) и т.д.), среди них возможен замещенный алкил или алкенил, связанная через гетероатом, например метиламино, этиламино, пропиламино, пропениламино, изопропиламино, аллиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, аллилокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, изобутенилокси, пентокси, изопентокси, гексилокси, метил, тио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, аллилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет.-бутилтио, 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, изобутенилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио и т.д., предпочтительна.

Примерами возможно замещенного ароматического углеводорода или гетероциклических остатков, возможно содержащих гетероатом, которые представлены Y и W, являются остатками ароматических углеводородов, таких, как фенил, 4- и 7-членные моноциклические и конденсированные гетероциклические остатки, содержащие один или более атомов N, S и O, например пиридил, пиримидинил, пирадазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изооксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолизинил, изондолил, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пиринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинозолинил, циннолинил и птеридинил, предпочтительно фенил.

Вышеупомянутый ароматический углеводородный или гетероциклический остатки, возможно содержащие гетероатом, которые представлены в виде Y, имеют заместитель, изображенный как R₂, примерами которого являются возможно замещенные 5- и 7-членные, предпочтительно 5- и 6-членные, моноциклический гетероциклический остаток, содержащий один или более атомов N, S и O, предпочтительно N-содержащий гетероциклический остаток, имеющий атом водорода, который может протонироваться, или группу, которая может в него превращаться. Группы, представленные R₂: Кроме связи углерод-углерод, как это показано выше, группа, представленная R₂, может быть связана с возможно замещенным ароматическим углеводородным или гетероциклицеским остатком, возможно содержащим гетероатом, который представлен как Y в случае g = -NH- в вышеприведенной формуле через один из многих существующих атомов азота.

Например, когда , эту группу представляют Примерами групп R₂, связанных через атом азота, являются В вышеприведенной формуле g = CH₂-, -NR₉-, атом O или ; >=Z; >=Z' и >= Z", соответственно, обозначают карбонильную, тиокарбонильную группы или возможно окисленный атом серы, например S, S(O) и S(O₂), преимущественно карбонильная или тиокарбонильная группа, более предпочтительно карбонильная группа, m = 0,1 или 2 и R₉ обозначает атом водорода или возможно замещенный низший алкил.

В качестве R₂ предпочтительны такие группы, как оксадиазольное или тиазольное кольцо, содержащее -NH или OH группу в качестве протоно-донора и карбонильную группу, тиокарбанильную группу или сульфинильную группу в качеств акцептора протонов одновременно. Когда гетероциклический остаток, представленный R₂, возможно образует конденсированный цикл за счет связей заместителей цикла, предпочтительно 5- и 6-членные гетероциклические остатки, более предпочтительно 5-членные циклы. Среди прочих в качестве R₂ предпочтительная группа формулы где i = -O- или -S-, j >= O, >S или >S (O)_m, а m имеет то же самое значение, что и в формуле обозначенной выше. В том случае, когда Y, например, фенил, R₂ может иметь заместители в орто-, мета- или пара-положение, орто-положение предпочтительно.

Когда вышеупомянутый гетероциклический остаток R₂ может существовать в таутомерных формах, как это показано ниже, например в виде трех таутомеров, a', b' и c' в Когда Z = 0, g = 0, гетероциклический остаток, представленный формулой включает все вышеупомянутые a', b' и c'.

И вышеупомянутый гетероциклический остаток R₂ может быть замещен группой R₁₀ Примерами группы R₁₀, упомянутой выше, являются группы, представленные формулой CH(R₄)-OCOR₅, где R₄ - водород, прямая или разветвленная низшая C_1-6 алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа или C_3-8 циклоалкенильная группа, например циклопентил, циклогексил или циклогептил; R₅ - C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкильная группа, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкильной группой C_3-8, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил или циклогексилметил, C_2-3 низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8 или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например группа, имеющая алкенильный остаток, такая, как винил, например циннамил, пропенил, аллил или изопропенил, возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например фенил, пара-толил или нафтил, C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси или неопентилокси, C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилоксигруппа, например аллилокси или изобутенилокси, C_3-8 циклоалкилокси группа, например циклопентенилокси, циклогексилокси или циклопентилокси, C_1-3 низшая алкоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8 , например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например группа, имеющая алкокси остаток, такая, как метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметокси или циклогексилметилокси, C_2-3 низшая алкенилоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, или возможен замещенный арил, такой, как фенил, например группа, имеющая алкенилокси остаток, такой, как винилокси, например циннамилокси, пропенилокси, аллилокси или изопропенилокси, арилокси группа, включающая возможно замещенную феноксигруппу, например фенокси, пара-нитрофенокси или нафтилокси, и возможен замещенный алкил, например низший (C_1-4) алкил или ацил, например низший (C_2-5) алканоил, или возможен замещенный бензоил. Примерами R₁₀ являются метил, этил, пропил, трет-бутил, метоксиметил, трифенилметил, цианоэтил, ацетил, пропионил, пивалоилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, ацетоксиметил, пропионил-оксиметил, H-бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-ацетилокси)этил, 1-(изобутирилокси)этил, циклогексилкарбонилоксиметил, бензилоксиметил, цианнамил и циклопентилкарбонилоксиметил. Такие группы могут иметь заместители, которые способны к легкому превращению в первоначальный гетероциклический остаток, представленный формулой или химическим или биологическим путем, т.е. в физиологических условиях, например при реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемой энзимами in vivo, то, что называется пролекарством.

Так как упомянутые выше таутомеры гетероциклических остатков (a', b' и c') и гетероциклический остаток (a'', b'' и c''), замещенный R₁₀, включены в гетероциклические остатки, представленные в виде заместителя R₂ в изобретении, таутомеры и их замещенные соединения различных гетероциклических остатков, описанные ниже, в действительности включены в заместитель R₂ изобретения. А заместитель R₂ может также иметь заместители, отличающиеся от заместителей, представленных R₁₀, которые были описаны ранее, например возможна замещенная алкильная группа, например метил, и трифенилметил, галоген, например F, CI и Br, нитро, циано, низшая C_1-4 алкокси и возможна замещенная аминогруппа, например амино, метиламино и диметиламино, и другие.

Ароматический углеводородный остаток и гетероциклический остаток, возможно содержащий один или более N, O или S атом, может иметь такие заместители, как галоген, например F, Cl и Br, нитро, циано, низшую C_1-4 алкокси, возможно замещенную аминогруппу, например амино, метиламино и диметиламино.

X показывает, что примыкающее кольцо W, например фениленовая группа, связано с кольцом Y, например фенильной группой, прямо или через "спейсер", содержащий два или менее атомов, предпочтительна прямая связь. В качестве "спейсера" может быть любая дивалентная цепь, в которой прямую цепочку составляют один или два атома и она может иметь боковую цепь, например низший C_1-4 алкилен, -CO-, -O-, -S-, -NH, -CO-, -NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, и -CH = CH-.

n обозначает целое число, равное 1 или -2, предпочтительно 1.

Среди соединений, обозначаемых R₂, W, X, Y и n, описанных выше, предпочтительны те, которые приведены на следующих формулах: предпочтительны соединения, изображенные следующими формулами, например Типичные примеры гетероциклических соединений представлены формулой Оказалось, что R₁ имеет то же самое значение, что и в приведенных выше, и R используется вместо формулы Примерами соединений формулы II, как соединений, приведенных формулой являются все приведенные ниже, но ими не ограничивается все их возможные варианты где h >CH₂, >=O, >=S, >-(O)_m, -NR₉- и -O- и m и R₉ означают то же самое, что и в формулах, приведенных выше или как соединения формулы где A обозначает остаток возможно замещенного ароматического углеводорода, возможно содержащий гетероатом или гетероциклический остаток, преимущественно такой ароматический углеводородный остаток, как фенил; h и h¹ каждый означает CH₂, >=O, >=S, >S-(O)_m, -NR₉- и -O-, а m и R₉ имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных выше. Примерами этих соединений являются следующие соединения: формула может означать гетероциклический цикл и трициклические гетероциклические соединения где R и h имеют те же значения, что и в формулах, приведенных выше, а R_1a обозначает возможно замещенный углеводородный остаток, или бициклические гетероциклические соединения где R, b и c имеют то же значение, что и в формулах, приведенных выше, R_1a обозначает возможно замещенный углеводородный остаток, а h" обозначает -O- или -S-.

Гетероциклическое соединение формулы II может быть замещено кроме групп, обозначенных как R, R₁ и R_1a, группой R₃, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться. Заместитель R₃ находится в цикле, который находится рядом с циклом, с которым связан R, преимущественно в положении, соседнем с R (положение f атома).

Примерами группы R₃, способной к образованию аниона или группы, которая может в него превратиться, являются возможно этерофицированный или амидированный карбоксил, тетразолил, амид трифторметансульфокислоты (-NHSO₂CF₃), фосфорная кислота и серная кислота. Эти группы возможно могут быть защищены возможно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой и это может быть любая группа, которая может образовывать анион в биологических или физиологических условиях, например в реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз энзимами in vivo, или химическим путем.

Примерами возможно этерифицированных или амидированных карбоксильных групп R₃ являются группы, представленные формулой -CO-D, где D обозначает карбоксильную группу, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низшую (1-4C)алкиламино и N, N' - ди-низший (1-4C)алкиламино) или возможно замещенную алкокси, например низшую (1-6C) алкокси группу, у которой алкильный остаток возможно замещен на гидроксильную группу, возможно замещенную амино, например амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолино, галоген, низшую (1-6C)алкокси, низшую (1-6C) алкилтио или возможно замещенную диоксоленильную, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, или группы, представленные формулой -O-CH(R₄)-OCOR₅, где R₄ обозначает водород, C_1-6 прямой или разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, C_2-6 прямую или разветвленную низшую алкенильную группу или C_3-8 циклоалкильную группу, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, R₅ обозначает прямую или разветвленную низшую C_1-6 алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, C_2-6 прямая или разветвленная низшая алкенильная группа, C_3-8 циклоаллильная группа, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, C_1-3 низшая алкильная группа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил, C_2-3 низшая алкенильная группа, возможно замещенная циклоалкилом C_3-8 или возможно замещенная арильная группа, такая, как фенил, например циннамил и т.д., имеющая такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил и изопропенил, арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например фенил, пара-толил и нафтил, C_1-6 прямая или разветвленная низшая алкоксигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изопропокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси и неопентокси, C_2-8 прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа, например аллилокси и изобутенилокси, C_3-8 циклоаллилокси группа, например циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, C_1-3 низшая алкокси группа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси и циклогексилметилокси, имеющая алкокси остаток, такой, как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, C_2-3 низшая алкенилоксигруппа, замещенная циклоалкилом C_3-8, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильная группа, такая, как возможно замещенный фенил, например циннамилокси, имеющий остаток алкенилокси, такой, как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси, и арилоксигруппа, такая, как возможно замещенная феноксигруппа, например фенокси, пара-нитрофенокси и нафтокси. Примером группы R₃ может также являться группа, которая может образовывать анион или группу, которая может в него превращаться, например тетразол, амид трифторметансульфокислоты, фосфорная кислота или серная кислота возможно защищенная алкилом, например низший C_1-4 алкил или ацил, например низший C_2-5 алканоил и возможно защищенный бензоил.

Примерами R₃ являются -COOH и ее соль, -COOMe, -COOEt, -COO трет-Bu, -COOPr, пивалоилметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил и циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил. В качестве таких групп можно использовать любые группы, которые могут образовывать анион, например COO^- и ее производные, или группа, которую можно превратить в него в биологических или физиологических условиях, например в реакции in vivo, такой, как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемый энзимами in vivo, или химическим путем. R₃ может быть карбоксилом или его пролекарством. R₃ может быть также группой, превращаемой в анион in vivo, например, биологическим или химическим путем.

Соединения, в которых R₃ является группой, которая может образовывать анион или группу, которая может превращаться в него, например возможно защищенная карбоксильная группа, тетразолильная группа, карбоальдегидная группа, гидроксиметильная группа, цианогруппа, химически, например окислением, восстановлением или гидролизом, полезны в качестве интермедиатов для синтеза.

Среди групп R₃ предпочтительны карбоксильная, этерифицированная карбоксильная, например метиловый эфир, этиловый эфир или эфир, образованный при связывании группы, представленной вышеупомянутой формулой -O-CH(R₄)-OCOR₅, к карбонилу, и возможно защищенный тетразолил, карбальдегид и гидроксиметил.

Гетероциклическое соединение формулы II может иметь, кроме групп R, R₁, R_1a и R₃, еще и заместители, такие, как галоген, например F, Cl и Br, нитро-, циано, возможно замещенную аминогруппу, например амино, N-низшую (1-4C)алкиламино, например метиламино, N,N-ди-низшую(1-4C)алкиламино, например диметиламино, N-ариламино, например фениламино, ациклическую амино например морфолино, пиперидино, пиперазино и N-фенилпиперазино, группы, представленные формулой U-R₆, где U обозначает связь -O-, -S- или -CO- и R₆ обозначает водород, возможно замещенную низшую алкильную группу, например низшую(1-4C)алкильную группу, замещенную гидроксилом, возможно замещенную аминогруппу, например амино, галоген, нитро, циано или низшую (1-4C) алкоксигруппу, группы, поставленные формулой -(CH₂)₁-CO-D¹, где D обозначает водород, гидроксильную группу, возможно замещенную амино группу, например амино, N-низший (1-4C) алкиламино и N,N-ди-низший (1-4C) алкиламино) или возможно замещенная алкоксигруппа, например низшая (1-6C) алкокси группа, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксильной группой, возможно замещенная амино, например амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино и морфолоно, галоген, низший (1-6C) алкокси, низший (1-6C)алкилтио или возможно замещенный диоксоленил, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, или группы, представленные формулой OCH(R₇)OCOR₈, где R₇ обозначает водород, 1-6C прямой или разветвленный низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, или 5-7C циклоалкил (циклопентил, циклогексил и циклогептил), R₈ обозначает 1-6C прямой или разветвленный низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил, 2-8C низшая алкенильная группа, винильная, пропенильная, аллильная, изопропенильная, 5-7C циклоалкильная группа, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, 1-3C низшая алкильная группа, замещенная 5-7C циклоалкильной группой, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильной группой, такой, как фенил, например бензил, пара-хлорбензол, фенетил, циклопентилметил и циклогексилметил, 2-3C низшая алкенильная группа, замещенная циклоалкилом 5-7C, например циклопентил, циклогексил и циклогептил, или арильной группой, такой, как фенил, например циннамил, имеющий такой алкенильный остаток, как винил, пропенил, аллил или изопропенил, возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например фенил, пара-толил и нафтил, 1-6C прямая или разветвленная низшая алкокигруппа, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентилокси и неопентилокси, 2-8C прямая или разветвленная низшая алкенилокси группа, например аллилокси и изобутенилокси, 5-7C циклоалкилокси группа, например циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, 1-3C низшая алкокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом, например циклопентил, циклогексил и циклогептил или арильной группой, такой, как возможно замещенный фенил, например бензилокси, фенетилокси, циклопентилметокси и циклогексилметилокси, имеющий такой алкокси остаток, как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, 2-3C алкенилокси группа, замещенная 5-7C циклоалкилом, например циклопентил, циклогексил и циклогептил или возможна замещенная арильная группа, такая, как фенил, например циннамиокси, имеющая алкенилокси остаток, такой, как винилокси, пропенилокси, аллилокси и изопропенилокси, и арилоксигруппу, такую, как возможно замещенный фенилокси, , например, фенокси, пара-нитрилфенокси и нафтокси, а l = 0 или 1, или тетразолил, трифторметансульфокислоты амид, фосфорная кислота или серная кислота, каждая возможно защищена алкилом, например низший (1-4C) алкил, или ацил, например низший (2-5C) алканоил и возможно замещенный бензоил.

Один или два из этих заместителей могут быть замещены одновременно в кольце. Когда два или более из этих заместителей существуют, преимущество имеет тот случай, когда два заместителя находятся у атомов, образующих кольцо, рядом друг с другом в а, б и в группах, образующих цикл, они могут быть связаны друг с другом так, что образуют 5- и 6-членный, возможно замещенный ароматический углеводородный остаток или гетероциклический остаток, предпочтительно ароматическое кольцо, такое, как фенил, возможно содержащий гетероатом, взятый вместе с двумя атомами, образующими кольцо. Эти циклы могут далее замещаться любым из вышеприведенных заместителей.

Среди соединений формулы в качестве конденсированных гетероциклических циклов, обозначенных формулой предпочтительны где R₁, R и R₃ и h имеют то же самое значение, что и в формулах, приведенных ранее, а в качестве гетероциклического цикла формулы предпочтительны где R, R₁, R₃ и R₉ имеют те же значения, что и в формулах, приведенных ранее.

Среди соединений Iа предпочтительны соединения формулы где R₁ обозначает возможно замещенный низший (1-5C) алкил, который может быть связан через гетероатом, например O, N (H) и S, предпочтителен низший (2-4C) алкил; R₂ обозначает оксадиазол или тиадиазол, возможно защищенный возможно замещенным низшим (1-4C) алкилом, например алкил, трифенилметил, метоксиметил, ацетоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил и пивалоилоксиметил, или ацил, например, низший (2-5C)алканоил или бензоил; R₃ обозначает группы формулы -CO-D", где D" обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, N-низшую (1-4C) алкиламино, N, N'-ди-низшую (1-4C)алкиламино или низшую (1-4C)алкоксигруппу, алкильный остаток которой возможно замещен гидроксилом, аминогруппой, галогеном, низшей (2-6C) алканоилоксигруппой, например ацетилокси и пивалоилокси, 1-низший (1-6C) алкоксикарбонил, например метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и циклогексилоксикарбонилокси, или низшая (1-4C) алкокси группа, или тетразолил, возможно защищенный низшей (1-4C) алкил или ацильной группой, например низшей (2-5C) алканоил или бензоил, и изображает гетероциклическое кольцо формулы Среди соединений Ib предпочтительны соединения формулы где R₁ обозначает возможно замещенный низший (1-5C) алкил, который может быть связан через гетероатом, например O, N (H) и S, предпочтительно низший (2-4C) алкил; R₂ обозначает оксадиазол или тиадиазол, возможно защищенный возможно замещенным низшим (1-4C) алкилом, например метил, трифенилметил, метоксиметил, ацетоксиметил, метоксикарбони