Фармацевтический состав, способ его получения и способ увеличения биологической доступности активного вещества с использованием данного состава

Фармацевтический состав, способ его получения и способ увеличения биологической доступности активного вещества с использованием данного состава

Реферат

 

Использование: в медицине, для увеличения биологической доступности активных веществ. Сущность изобретения: фармацевтический состав содержит гидрофильную и липофильную фазы. Гидрофильная фаза содержит воду и биологически активное вещество, связанное в нековалентный комплекс с летицином или соединением, способным служить предшественником лецитина in vivo. Липофильная фаза содержит соединение, образующее матрицу хиломикрона, лецитин или фосфолипид, и липофильное поверхностно-активное вещество. Объемное соотношение гидрофильной и липофильной фаз находится в пределах от 0,2:1 до 5:1. Фармацевтический состав является нелипосомным. Биологически активное вещество является белковым веществом, выбранным из группы, включающей инсулин, эритропоэтин, соматотропин свиньи, гормон роста человека и кальцитонин лосося. Способ получения фармацевтического состава включает приготовление гидрофильной и липофильной фаз, которые тщательно смешивают с получением нелипосомного состава. 3 с. и 22 з. п. ф-лы, 13 табл., 10 ил.

Изобретение относится к фармацевтическим составам. Более конкретно, это изобретение относится к орально или ректально вводимым составам биологически активного вещества, в частности белковых веществ (веществ, напоминающих белок).

В медицинской практике на протяжении многих лет прописывают или советуют принимать множество биологически активных веществ для лечения или профилактики широкого спектра заболеваний или состояний. Одним из наиболее известных, но не единственным, назначаемым биологически активным веществом белковой природы является инсулин, который используется при контроле различных форм диабета.

Возможно наиболее легким способом приема любого лекарственного средства является пероральный прием. Такой способ приема лекарственного средства, которое может быть в виде сиропа, эликсира, таблеток, капсул, гранул, порошков или любых других удобных составов, обычно прост, и с точки зрения пациента такой способ введения является наиболее удобным и приятным. К сожалению, с точки зрения медикаментозного лечения и профилактики предпочтительный путь приема белковоподобных препаратов и других биологически активных веществ включает прохождение вещества через желудок, среда которого вредна для многих веществ, включая белки. Поскольку кислотная, гидролитическая и протеолитическая среда желудка эффективно воздействует на переваривание белковоподобных веществ и превращение их в аминокислоты и олигопептиды с последующей их ассимиляцией, то не удивительно, что только очень незначительная часть любого из широкого множества биолонически активных веществ при пероральном приеме остается жизнеспособной после прохождения через желудок для того, чтобы быть воспринятой организмом в тонком кишечнике.

В результате, как это могут подтвердить многие диабетики, многие белковые медикаменты должны вводиться парентерально, часто подкожно, внутримышечно или внутривенно путем инъекций, что влечет за собой массу неудобств, дискомфорта и трудностей для больного.

Этот случай не является частным, поскольку число заболеваний, нуждающихся в контроле, осуществляемом путем введения белковоподобных веществ, может быть весьма расширено. Например, от сахарного диабета страдает множество людей во всем мире. В частности, из-за большого числа людей, страдающих сахарным диабетом в той или иной форме, существует необходимость создания пероральных форм инсулина, которые каким-то образом защищены от вредного воздействия среды желудка. Хотя предпринимались ранее различные попытки создания таких составов, заявители не уверены в том, что к настоящему моменту какой-либо из составов прототипа имеет какое-либо коммерческое значение. К имевшимся ранее предложениям, о которых осведомлены заявители, относятся следующие.

WO-A-8701035 относится к парентеральным составам жирорастворимых лекарственных препаратов и витаминов; составы содержат "псевдомицеллы".

WO-A-8705505 раскрывает композиции, которые можно принимать перорально, а именно композиции инсулина, нанесенные на твердые частицы из водного препарата; частицы с нанесенным на них инсулином затем покрыты жиром.

Патент США N 4849405 раскрывает композиции инсулина для перорального приема; по описанию композиции представляют собой двухфазные препараты, и очевидно, что обе фазы являются водными, с фазами, которые для эффективного хранения разделены коацерватной системой.

Патент EP-A-0140085 описывает препараты, содержащие лекарственное средство в пузырьке жира.

Shichiri et al. (Acta diabet. lat., 15, 175-183 (1978)) раскрывает мицеллы инсулина вода-масло-вода.

Патенты США NN 4784845 и 4816247 раскрывают эмульсионные композиции для парентерального введения гидрофобных лекарственных препаратов.

Патент Японии JP-A-55017328 раскрывает эмульсии вода-масло-вода, содержащие инсулин, для перорального приема.

Патент EP-A-0366277, опубликованный 2 мая 1990 года, относится к усовершенствованным фармацевтическим составам, которые можно вводить перорально или ректально. Более конкретно, EP-A-0366277 раскрывает фармацевтический состав, содержащий микроэмульсию, состоящую из гидрофильной фазы и гидрофобной фазы, в которой (A) гидрофильная фаза диспергирована в гидрофобной фазе, (B) гидрофильная фаза содержит биологически активное вещество и (C) гидрофобная фаза содержит хиломикрон или материал, из которого хиломикрон образуется in vivo.

Гидрофильная фаза может содержать физиологически приемлемый растворитель для биологически активного вещества, такой как вода. Полагают, что при введении биологически активного вещества, ассоциированного с хиломикронами или с веществами, образующими хиломикроны, оно захватывается ворсинками и микроворсинками стенки кишечника, откуда секретируется в хилезные сосуды тонкого кишечника и кишечную лимфу и затем дренируется в лимфатические протоки и, в конечном итоге, в циркулирующий поток крови.

Как известно, хиломикроны содержат липид-холестериновое ядро или матрицу, окруженную мембраной, содержащую фосфолипидный монослой, усеянный протеинами (Redgrave in Gastrointestinal Physiology IV, International Review of Physiology, Volume 28, 103-130. Young, J.A., Ed., University Park Press. Baltimore, 1983). Таким образом, очевидно, что Европейская патентная заявка обеспечивает биологически активное вещество в гидрофобном ядре.

Это изобретение относится к отличному подходу к разрешению проблемы перорального (или ректального) введения биологически активного соединения(ий), в частности белков (протеинов). Установлено, что белковоподобные соединения, включающие, но не ограничивающиеся инсулином (бычьим, свиным, человека или другим), гормон роста (человека или какой-либо другой), кальцитонин (лосося или других), эритропоэтин (человека или другой), могут быть введены перорально, будучи ассоциированными с одним или более фосфолипидами или другим соединениями, включенными в образование лецитина (предшественниками лецитина). Ассоциация может быть отнесена к типу "фосфолипо-протеиновой" (такой как "фосфолипо-инсулиновая") в тех случаях, когда биологически активное соединение представляет собой белок (является белковоподобным).

Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая белковоподобное или другое биологически активное соединение и лецитин или предшественник лецитина.

Белковоподобное соединение может быть замещено (или дополнено) другим биологически активным соединением: механизм действия в этих случаях, как полагают, аналогичен механизму, изложенному выше. Биологически активное соединение и лецитиновый предшественник могут, как правило, находиться в форме какого-либо ассоциата друг с другом.

Лецитин может интегрироваться в хиломикроны, в частности в их мембраны. Использование других соединений или их предшественников, которые могут аналогичным путем интегрироваться, также находится в рамках настоящего изобретения. Дискуссия в этой спецификации, относящаяся к лецитину или его предшественникам, может быть применима к этому более общему классу соединений mutatis mutandis.

Предшественник лецитина может образовывать лецитин в кишечном эпителии человека или животных, и, следовательно, белковоподобное соединение может быть ассоциировано с лецитином с образованием лецитин-протеинового комплекса (такого, как лецитин-инсулиновый комплекс). Лецитин, образующийся таким путем в кишечном эпителии, может образовывать поверхностную мембрану хиломикронов, а также покрывать до 80% поверхности аполипопротеинов, таких как апопротеин-A, -B, -C и -E. Таким образом, возможно используя подходящие усилители адсорбции для фосфолипо-протеиновых комплексов, можно добиться абсорбции комплекса в кишечном эпителии, лецитин при этом синтезируется (и комплекс превращается в лецитин-протеиновый комплекс), а затем лецитин может покрывать хиломикроновые ядра так же, как и ядра тех апопротеинов, которые прикреплены к хиломикронам. Затем лецитин может выделяться в лимфатических сосудах, дренироваться в лимфатические протоки (а те лецитин-протеиновые комплексы, которые еще остаются прикрепленными к хиломикронам, могут формировать часть рудимента хиломикрона), направляется по каналам в печень и из печени выделяется в циркулирующую кровь. Как полагают, лецитин посредством такой системы (такого механизма) эффективно переносит протеин в общую систему циркуляции.

In vivo лецитин может образовываться различными путями. Некоторые из них состоят в следующем. Во-первых, может быть использован -глицериновый путь метаболизма, в этом случае в качестве предшественника используют sn-глицерин-3-фосфат так же, как и фосфатидаты и диглицериды. Во-вторых, лецитин может быть синтезирован под действием холинфосфотрансферазы, в этом случае в качестве предшественников используют холин, фосфохолин, цитидин, дифосфохолин и диглицериды. В-третьих, лецитин может быть синтезирован из других фосфатидов, таких как фосфатидилэтаноламин. В-четвертых, лецитин может быть синтезирован из триглицерида и, как полагают, продуктов распада лецитина или в процессах трансэтерификации.

Термин "биологически активное вещество" включает, в частности, фармацевтически активные белковоподобные вещества. Белковоподобным веществом может быть чистый белок (протеин), или оно может содержать белок, например, как гликопротеин, содержащий и протеиновый, и сахарный остатки. Вещество может быть полезно при лечении человека и в ветеринарии как при лечении, так и для профилактики заболеваний или симптомов или может быть полезно в косметических целях или при диагностике. Примеры белковоподобных биологических веществ, которые могут обеспечивать составы для перорального или ректального введения согласно настоящему изобретению, включают белковые гормоны, такие как инсулин, кальцигонин и гормон роста, выделенные из человека или животных или полученные полусинтетическим путем или полностью синтезированные, эритропоэтин или гематопоэтин, активаторы профибринолизина и их предшественники, такие как t-РА, урокиназа, проурокиназа и стрептокиназа, интерфероны, включая человеческий интерферон-альфа, интерферон-бета, интерлейкины, включая ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-5, колониестимулирующие факторы, включая G-КСФ и GM-КСФ, и факторы крови, включая фактор VIII.

Следует, однако, подчеркнуть, что изобретение не ограничивается составами на основе белковоподобных соединений, многие небелковые фармацевтические средства могут быть с успехом составлены при использовании настоящего изобретения. Например, противовоспалительные препараты нестероидной природы (NSAIDs), такие как индометацин и другие средства, включая гентамицин, могут быть приготовлены согласно настоящему изобретению.

Однако, что касается соединения в составе биологически активного вещества с, например, фосфолипидами в данном изобретении, то желательно, чтобы активное вещество не относилось к веществам, которые образуют необратимые ковалентные связи с фосфолипидами или, как полагают, и с любыми другими компонентами состава, поскольку это может в определенных обстоятельствах уменьшить биологическую активность и/или пригодность. Говоря об этом, не имеют в виду, что существует какая-то проблема при приготовлении состава согласно настоящему изобретению из каких-либо активных молекул, о которых шла речь выше. Ассоциация активного соединения с лецитином или предшественником лецитина может происходить в природе за счет образования нековалентного комплекса. Такой комплекс может включать водородные связи, образовываться за счет ван-дер-Ваальсовского взаимодействия, ионных взаимодействий и/или липид-липидных взаимодействий.

Хотя и не делается предположение о том, что существует какой-либо конкретный ограниченный размер молекулы биологически активных веществ, которые могут быть включены в состав согласно настоящему изобретению, очевидно из примерного, но не ограничивающего выбора биологически активного вещества, приведенного выше, что изобретение, в частности, подходит для включения в состав макромолекул. Молекулярная масса таких макромолекул может составлять примерно 1 кДа или примерно 5 кДа, примерно 10 кДа или выше, или даже примерно 15 кДа или выше. Кроме того, хотя и не предполагается, что гидрофильность или гидрофобность (липофильность) биологически активного вещества представляет особо критичный параметр, согласно изобретению легко получают составы гидрофильных молекул, таких как инсулин, кальцитонин (в особенности кальцитонин лосося), гормоны роста или соматотропин (в особенности соматотропин свиньи), каждый из которых (в особенности кальцитонин лосося) настолько гидрофилен, что становится гигроскопичным.

Количество биологически активного вещества, присутствующего в составе, может зависеть от природы вещества и должно соответствовать такому количеству, которое используется для приготовления лекарственного средства согласно рецептуре применяемых на практике, удобных для введения количеств. Принимая во внимание эти рассуждения, составы согласно настоящему изобретению могут содержать от 1 г, 10 г, 0,1 мг или 1 мг на литр до 1, 10 или 100 г на литр.

Настоящее изобретение включает производные или составные части, или группы фосфолипидов или других соединений, способных действовать как предшественники для синтеза in vivo лецитина в кишечном эпителии человека или животного, лецитин, в свою очередь, образует, по крайней мере, часть мембраны на ядре хиломикрона. Полагают, что в зависимости от условий введения интегрированные в мембрану соединения вызывают интеграцию ассоциированного биологически активного вещества с лецитиновой мембраной, покрывающей, например, ядро хиломикрона, первичной основой мембраны, как обсуждалось выше, служит фосфолипид. Поскольку хиломикронные мембраны богаты фосфолипидом, то фосфолипиды представляют собой весьма подходящий материал для приготовления составов с биологически активными веществами согласно настоящему изобретению.

Предшественники лецитина не должны служить причиной загрязнения биологически активного вещества; например, сообщалось о том, что некоторые жирные кислоты, такие как олеиновая и стеариновая, могут оказывать вредное воздействие на свиной соматотропин, так что некая, но определенная степень внимания должна быть проявлена при выборе фосфолипидов, производных фосфолипидов или других мембранно-интегрирующих веществ или предшественников, которые будут использоваться в составах. Этот выбор, однако, может быть легко осуществлен специалистом в данной области.

Фосфолипиды - это предшественники лецитина. Фосфолипиды - это триглицериды, в которых одну из эфирных групп возможно образует замещенная фосфорная кислота. Для использования в настоящем изобретении предпочтительны фосфолипиды, имеющие следующую общую формулу: в которой каждый R¹ и R² независимо друг от друга представляет ацильную группу, содержащую, например, 10, 12 или от 14 до 26 атомов углерода, которая возможно моно- или полиненасыщена, а X представляет атом водорода или фосфолипидную головную группу.

Головной фосфолипидной группой может быть любая группа, способная образовывать физиологически приемлемый фосфолипид. Примеры фосфолипидов включают диацил фосфатидил глицериды, такие как димиристоил фосфатидил глицерид (DPMG), дипальмитоил фосфатидил глицерид (DPPG) и дистеароил фосфатидил глицерид (DSPG), диацил фосфатидил холины, такие как димиристоил фосфатидилхолин (DPMC), дипальмитоил фосфатидилхолин (DPPC) и дистеароил фосфатидилхолин (DSPC), диацил фосфатидиновая кислота, такая как димиристоил фосфатидиновая кислота (DPMA), дипальмитоил фосфатидиновая кислота (DPPA) и дистеароил фосфатидиновая кислота (DSPA), и диацил фосфатидилэтаноламины, такие как димиристоил фосфатидил этаноламин (DPME), дипальмитоил фосфатидил этаноламин (DPPE) и дистеароил фосфатидил этаноламин (DSPE).

Другие примеры включают, но ими не ограничиваются, производные этаноламина (такие как упомянутый выше фосфатидил этаноламин или цефалин), серин (такое как фосфатидил серин) и 3'-О-лизилглицерид (такое как 3'-О-лизил-фосфатидил глицерид).

К одной фосфолипидной головной группе может быть прикреплено более одной фосфатидильной группы: например, две фосфатидильные группировки могут быть прикреплены к одному остатку глицерина, как в дифосфатидилглицериде или кардиолипине. В тех случаях, когда X представляет атом водорода, фосфолипид - это фосфатидиновая кислота, такая как бимиристоил L--фосфатидиновая кислота.

Фосфолипиды, пригодные в настоящем изобретении, включают синтетические и природные фосфолипиды как в виде отдельных компонентов, так и в виде смеси двух или более компонентов. Получение видимо чистых природных фосфолипидов трудно достижимо, если даже они фактически представляют один вид фосфолипидов, но этот фактор, как полагают, не является критическим параметром для целей настоящего изобретения.

К особенно предпочтительным фосфолипидам относятся 1,2-димиристоил-sn-глице рин-3-фосфохолин, который может быть в виде моногидрата, и L--фосфатидиновой кислоты бимиристоил, который может быть в форме натриевой соли.

Вместо или в добавление могут быть использованы другие предшественники лецитина.

В композициях настоящего изобретения биологически активное вещество может быть ассоциировано с предшественником лецитина. Хотя точная природа этого ассоциата не представляется существенной для целей настоящего изобретения, полагают, что такая ассоциация обусловлена нековалентными взаимодействиями, в частности они возникают за счет образования водородных связей и гидрофобного взаимодействия, большинство за счет липопротеинов, традифионно присутствующих в хиломикроне или других фосфолипидных мембранах.

В присутствии одного или более поверхностно-активных веществ с высоким гидрофил-липофильным балансом (HLB), таких как те, которые имеют значение HLB выше 10 или даже выше 14, биологически активное вещество, ассоциированное с предшественником лецитина, может образовывать гидрофильный комплекс, который легко переходит в энтероциты (клетки эпителиальной стенки кишок). В энтероцитах предшественник лецитина используется для синтеза лецитина. На этом этапе предшественник и ассоциированное с ним биологически активное вещество по-видимому обходит лизосому и превращается в комплекс биологически активного вещества и мембранно-интегрированного соединения (такого как лецитин). Такого типа комплекс может замещать или дополнять лецитин, который образует внешний слой мембраны, покрывающей примерно 80% или более поверхности хиломикронного ядра.

В циркулирующей крови белки и фосфолипиды могут обмениваться на другие липопротеины. Так, по крайней мере, часть белка, введенного согласно настоящему изобретению, может проциркулировать в кровь в качестве фосфолипо-протеина, отделившегося от хиломикрона, с которым он был ранее или первоначально ассоциирован. Некоторые фосфолипо-протеины могут выделяться в циркулирующую кровь в свободном виде, а часть из них может проходить через печень, будучи прикрепленными к рудиментам хиломикрона. Скорость и степень обмена фосфолипид - протеин может подвергаться воздействию различных факторов, включая такой, как изменение длины фосфолипидной цепи.

Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут, как правило, также содержать гидрофильную жидкость, которая должна быть водосодержащей и может быть водой, вполне можно использовать физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер. Может присутствовать смешивающийся с водой растворитель, например, для облегчения формирования состава. Для этих целей можно использовать этанол или другие подходящие растворители. Природа растворителя, который используется, зависит от активного вещества. Гидрофильная жидкость может быть представлена смесью вода:растворитель, например, в объемных соотношениях от 0,5:1 до 2:1, хотя присутствие неводного растворителя не обязательно, но предпочтительно.

Широкий и предпочтительный процентный состав (который, как правило, весо/весовой процентный состав, но может быть также весо/объемным процентным составом или объем/объемным процентным составом) компонентов дан в табл. 1 при условии, что общее содержание никогда не превышает 100%.

Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать гидрофильное поверхностно-активное вещество (например, со значением НLВ, большим 10). Они могут оказывать промотирующее воздействие на образование комплекса между биологически активным веществом и лецитиновым предшественником (в особенности при синтезе ими лецитиновых предшественников в эпителии кишок человека и некоторых животных, таких как свинья) и/или на придание гидрофильного характера такому комплексу. Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в количестве до 10% (весо/объемных или объем/объемных), предпочтительно от 1 до 5%, как правило, от 1,5 до 4%, например, они могут присутствовать в количестве примерно 2,4-2,5%.

Еще один компонент, присутствие которого очень часто бывает желательным, -это ингибитор протеазы, который может находиться в виде одного или больше индивидуальных ингибиторов протеазы. Ингибиторы протеазы, пригодные для использования в настоящем изобретении, можно разделить на две категории. Первая категория - это ингибиторы протеазы, которые пригодны при лимитировании или предотвращении деструкции биологически активного вещества в тех случаях, когда оно является белковоподобным соединением. Такими ингибиторами протеазы должны быть вещества, оказывающие ингибирующее действие на протеолитические ферменты, обнаруживаемые в желудочно-кишечном тракте, такие как трипсин, химотрипсин и карбоксипептидаза. В случае инсулина ингибиторами протеазы должны быть, как правило, ингибиторы класса ферментов, известные под названием инсулиназы, которые включают фермент транс-сульфатазу. Подходящими источниками ингибиторов трипсина могут служить вытяжки из соевых бобов или яичного белка (овомукоид-яйцевая слизь). Во-вторых, если в составах, соответствующих настоящему изобретению, присутствует апопротеин, то желательно добавлять ингибиторы протеазы для уменьшения степени деструкции апопротеина до его достижения слизистой кишечника. В общем говоря, подобные ингибиторы протеазы могут быть использованы как для защиты белковоподобных биологически активных веществ, так и как ингибитор протеазы, выполняя обе функции. Ингибиторы протеазы могут быть добавлены к ассоциату или комплексу, образованному биологически активным веществом и мембранным интегратором или предшественником (например, фосфолипидами); для удобства их можно добавлять в гидрофильную фазу, в которой присутствуют две фазы. Выбор количества ингибитора протеазы, которое добавляют, легко может быть осуществлен специалистом в данной области, но, как правило, он должен находиться в количестве примерно 0,1% весо/объемный или даже 0,5% весо/объемных. Апротинин может быть добавлен в количестве, составляющем до 10 миллионов IU (IU - международная единица), предпочтительно от 0,5 до 5 миллионов IU, например 3 миллиона IU, но точное количество, которое используют, может зависеть от фактической активности биологически активного вещества.

Во многих случаях может оказаться предпочтительнее вводить комплекс биологически активного вещества с мембранным интегратором или предшественником (в предпочтительном варианте - это фосфолипо-протеиновый комплекс) вместе с необязательным, но предпочтительным гидрофильным поверхностно-активным веществом и ингибитором протеазы, суспендированными или приготовленными в виде эмульсии или микроэмульсии, содержащей липофильное вещество, включающее поверхностно-активное вещество с низким значением HLB (например, имеющее значение HLB менее 4). Липофильное вещество может (но не обязательно) включать те вещества, которые, как известно, образуют хиломикроны in vivo, к таким веществам относятся, но ими не ограничиваются, холестерин, эфиры холестерина, лецитин и/или другие фосфолипиды, или насыщенные, или моно- или полиненасыщенные жирные кислоты (например, содержащие от 16 до 24 атомов углерода), возможно этерифицированные в глицериновый эфир с образованием моно-, ди- или триглицеридов. В альтернативном варианте в основном гидрофильный фосфолипо-протеиновый (или другой) комплекс может быть просто смешан с подходящими маслами, в частности с растительными маслами, такими как жирное масло со средней цепочкой (МСТ) или любое другое подходящее масло, плюс одно или более подходящее поверхностно-активное вещество, имеющее низкое значение HLB (например, менее 4). Подходящие поверхностно-активные вещества включают лизолецитин, производные лизолецитина и другие, в основном, липофильные вещества.

Гидрофильный фосфолипо-протеин (или другие комплексы) может быть покрыт соответствующей энтеросолюбильной оболочкой и может приниматься внутрь перорально. Однако на основании экспериментов предполагают, что предпочтительнее смешать комплекс с подходящим маслом или предшественниками так, чтобы доставить активное вещество к ворсинкам тонкого кишечника, откуда оно адсорбируется и дренируется в лимфатическую систему.

Широкий и предпочтительный процентный состав (который, как правило, весо/весовой процентный состав, но может быть весо/объемным или даже объем/объемным) липофильного вещества для общих целей дан в табл. 2 при условии, что общее количество никогда не превышает 100%.

Может присутствовать в композициях смешивающийся в некоторой степени с липофильной фазой органический растворитель для облегчения образования состава. Природа такого растворителя будет зависеть от других присутствующих веществ. Очень часто подходит этанол. Количество растворителя может составлять от 5 до 50% объем/объемных в расчете на объем липофильной фазы.

Когда фосфолипо-протеиновый комплекс или другой комплекс получают в виде эмульсии или микроэмульсии с липофильной фазой, как это обсуждалось выше (обычно, как эмульсия вода в масле), не существенно присутствуют или нет любые другие ингредиенты, хотя на практике обычно бывает очень удобно, когда добавлены другие ингредиенты. Возможным ингредиентом является стабилизатор для биологически активного вещества. Точная природа этого стабилизатора, если он присутствует в составе, будет, конечно, зависеть от природы самого биологически активного вещества. Например, имеется ряд хорошо известных стабилизаторов инсулина, которые можно успешно включать в составы, содержащие инсулин, соответствующие настоящему изобретению. К ним относятся гидроксипропилцеллюлоза (HPC), соли кальция и лимонная кислота и ее соли. Соли кальция, как известно, не только стабилизируют инсулин, но также оказывают дополнительное положительное действие, связанное с увеличением пористости клеточных мембран, ускоряя тем самым посадку активного вещества на клетки стенки кишечника. Поскольку биологически активное вещество добавляют в гидрофильную фазу, то предпочтительно стабилизатор также добавлять в эту фазу. Количество стабилизатора также должно зависеть от его природы и природы биологически активного вещества, выбор концентрации стабилизатора может быть легко осуществлен специалистом в данной области, но чаще всего она составляет 1 или 2% весо/объемных.

В некоторых случаях бывает желательным включение эмульгирующих добавок, представляющих традиционные эмульгирующие добавки, которые используют при приготовлении эмульсий. Некоторые эмульгирующие добавки являются поверхностно-активными веществами, а поверхностно-активные вещества, которые пригодны для использования в этих целях, не ограничиваются какими-либо конкретными значениями HLB. К полезным эмульгирующим добавкам относятся холестерин, стеариновая кислота, стеарат натрия, пальмитиновая кислота, пальмитат натрия, олеат натрия, моноолеат глицерина, полиоксиэтилена 50 стеарат, полиоксиэтилена 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропилен гликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат.

Эмульгирующие добавки могут присутствовать как в липофильной, так и в гидрофильной фазе. Количество присутствующей эмульгирующей добавки, если в ней есть необходимость, должно быть просто достаточно для поддержания адекватного получения стабильного состава. Точное количество может быть установлено специалистом в данной области. Вообще говоря, они могут быть использованы в количестве от 0 до 15% весо/объемных, например от 0,1 до 5% в/о в расчете на весь состав. Она может быть использована для обеспечения ее содержания в гидрофильной фазе от 1 до 5%. Обнаружено, что, в частности, уместно добавлять полисорбат 80 к липофильной фазе, а полиоксиэтилена 40 стеарат к гидрофильной фазе.

Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать различные консерванты. Антиоксиданты и противомикробные средства представляют две особенно пригодные категории консервантов. Антиоксиданты, в частности, пригодны потому, что некоторые соединения, полезные для создания составов настоящего изобретения, склонны к автоокислительной деструкции. Хотя эта проблема может быть разрешена путем приготовления составов, соответствующих настоящему изобретению, в атмосфере инертного газа, такого как азот, но это неудобно и дорого, и поэтому зачастую предпочитают добавлять химические антиоксиданты. К подходящим фармацевтически приемлемым антиоксидантам относятся пропилгаллат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновая кислота или аскорбат натрия, DL- или D--токоферол и DL- или D--токоферола ацетат. Антиоксидант, если он присутствует, можно добавлять в составы, соответствующие настоящему изобретению, в количестве до, например, 0,1% весо/объемного, предпочтительно от 0,0001 до 0,3%. Фаза, соответствующая антиоксиданту, зависит от природы антиоксиданта. Как правило, такие антиоксиданты, как -токоферол, могут быть соответственно включены в гидрофобную фазу, в то время как гидрофильные антиоксиданты типа аскорбиновой кислоты можно включать в гидрофильную фазу. Кунжутное масло предпочтительно в виде рафинированного химически масла может быть добавлено к составам настоящего изобретения, поскольку оно обладает антиоксидантной активностью. Кунжутное масло имеет еще одно преимущество, связанное с тем, что оно улучшает запах составов, повышая тем самым восприимчивость больного. Кунжутное масло может присутствовать в количестве от 0,1 до 3% весо/объемных, предпочтительно от 5 до 20% весо/объемных, в конечном жидком составе. Его следует добавлять в липофильную фазу.

К антимикробным консервантам, которые могут быть использованы, как правило, в количестве до примерно 3 % весо/объемных, предпочтительно от примерно 0,5 до 2,5%, от общего количества, относятся метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, фенол, дегидроуксусная кислота, фенилэтиловый спирт, бензоат натрия, сорбиновая кислота, тимол, натрия дегидроацетат, бензиловый спирт, крезол, пара-хлоро-мета-крезол, хлоробутанол, ртутьфенилацетат, ртутьфенилборат, ртутьфенилнитрат, бензалкония хлорид и антимикробные средства могут быть добавлены в любую из фаз, когда это требуется или удобно.

Хотя это и не существенно, но может быть практичным или удобным для улучшения транс-лимфатической абсорбции фосфолипо-протеина или других комплексов у человека или некоторых других видов, чтобы составы настоящего изобретения были в двухфазной форме. Двухфазные системы, соответствующие настоящему изобретению, включают системы вода-в масле (т.е. гидрофильная фаза в липофильной), вода-в масле-в воде и масло-в воде-в масле.

Двухфазные системы можно получать, как правило, при тщательном смешении гидрофильной и липофильной фаз. Двухфазные системы, соответствующие настоящему изобретение, могут представлять эмульсии или микроэмульсии. Объем: объемное соотношение гидрофильной фазы и липофильной фазы может, как правило, находиться в пределах от 0,2:1 до 5:1, обычно от 0,5:1 до 2:1.

Для получения эмульсий или микроэмульсий временами необходимо использовать два различных поверхностно-активных вещества (сурфактанта): одно - гидрофильное с высоким значением гидрофильно-липофильного баланса HLB и второе - более липофильное (как описано выше) с низким значением HLB. Гидрофильные сурфактанты, полезные для целей настоящего изобретения, в тех случаях, когда они присутствуют, имеют высокие значения HLB, равные по крайней мере 10, или очень высокие значения HLB, равные по крайней мере 17 и возможно достигающие 20. Липофильные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, имеют низкие значения HLB, например меньше 10. Предпочтительно, когда липофильный сурфактант имеет значение HLB меньше 7 или даже меньше 4. Общее правило, которым следует руководствоваться при выборе каждого из сурфактантов, используемых при получении составов настоящего изобретения, заключается в следующем: поверхностно-активные вещества следует выбирать среди сурфактантов, классифицируемых как анионные или неионные. Эти сурфактанты, в частности, пригодны для использования в фармацевтических системах благодаря их совместимости, стабильности и нетоксичности. К поверхностно-активным веществам, используемым в настоящем изобретении для различных целей, относятся следующие: жирные кислоты с длинной C₁₆-C₂₄-цепочкой, например пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; эфиры жирных кислот с длинной C₁₆-C₂₄-цепочкой, например натрия пальмитат, натрия стеарат и натрия олеат; натрия лаурилсульфат; эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, например моно- или ди-стеарат полиэтиленгликоля; пропиленгликоль и эфиры жирных кислот и пропиленгликоля, например пропиленгликоля моностеарат; глицерин и моно- или полиглицериды жирных кислот, например глицерина моностеарат; эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, простые эфиры и амины, например моно- и ди-стеарат полиоксиэтилена, и лауриловый эфир полиоксиэтилена; эфиры полиоксиэтилена и сорбитана, например монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитат, моностеарат или моноолеат; полиоксиэтиленалкилфенолы и алкилфениловые эфиры; полиоксиэтиленкасторовое масло; сорбитановые эфиры жирных кислот; полисорбаты; стеарилмин; триэтаноламинолеат; растительные масла, например кунжутное масло или кукурузное масло; холестерин и трагакант.

Поверхностно-активными веществами, составляющими предмет выбора, будут, конечно, те, которые пригодны в фармацевтических составах и которые имеют соответственно низкие значения ЛД₅₀. Далее следует перечень некоторых примерных сурфактантов со значениями HLB и ЛД₅₀ в тех случаях, когда они известны.

Примеры подходящих сурфактантов с высокими значениями HLB приведены в табл. 3.

Примеры подходящих сурфактантов с низкими значениями HLB приведены в табл. 4.

Следует отметить, что в настоящем изобретении зачастую можно использовать смеси поверхн