Гексагидронафталиновые сложноэфирные соединения и фармацевтическая композиция

Гексагидронафталиновые сложноэфирные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Предложены гексагидронафталиновые сложноэфирные соединения формулы (I), в которой R¹ представляет группу формулы (II) (III), R⁵ представляет атом водорода; R^a представляет гидроксигруппу; R^6a представляет атом водорода или гидроксизащитную группу; и или: (a) R² представляет этильную группу, R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; или (b) R² представляет пропильную группу, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет пропильную группу; или (c) R² представляет бутильную группу, R³ представляет метильную группу и R⁴ представляет метильную группу; и его фармацевтически приемлемые соли. Предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая биосинтез холестерина, включающая в качестве активного ингредиента соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 10 табл.

Изобретение касается ряда новых гексагидронафталиновых производных, относящихся к классу соединений, известному как класс "ML-236B", которые обладают способностью ингибировать синтез холестерина и могут использоваться для лечения и профилактики гиперхолестеринемии и различных сердечных расстройств. Изобретение также касается методов и композиций на основе этих соединений, а также способов их получения.

Чрезмерные уровни содержания холестерина в крови оказываются причиной возникновения многих жизненно угрожающих расстройств и, следовательно, ощущается потребность в лекарственных препаратах, которые воздействуют понижающим образом на уровни содержания холестерина в крови. Один возможный путь достижения этого посредством использования лекарственного препарата сводится к торможению биосинтеза холестерина.

Известен ряд соединений, которые в общем случае могут быть описаны как 7-[(замещенные)-1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафтил] -3,5-дигидрооксигептаноаты, и такие соединения раскрыты в Европейской патентной публикации N 314435, в которой также более подробно описывают разработка и предшественники этих типов соединений. Полагают, однако, что ближайшими соединениями к соединениям настоящего изобретения являются соединения, раскрытые в описании изобретения Великобритании N 2077264 и в Японской патентной заявке N 59-175450, которые могут быть представлены соответственно формулами (A) и (B): Эти известные соединения, как и соединения настоящего изобретения, обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина и тем самым могут быть использованы для лечения и профилактики различных заболеваний, вызванных гиперхолестеринемией, таких как атеросклероз и различные сердечные расстройства.

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении ряда новых гексагидронафталиновых производных.

Далее и точнее цель настоящего изобретения состоит в предоставлении соединений, которые обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания.

Таким образом, настоящее изобретение касается соединений формулы (I) в которой R¹ представляет собой группу формулы (II) или (III) R² представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенильную группу с числом атомов углерода от 2 до 6 или алкинильную группу с числом атомов углерода от 2 до 6; R³ и R⁴ независимо выбираются из группы, в которую входят атом водорода, алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6 и алкинильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6; R⁵ представляет собой атом водорода или карбоксизащищающую группу; R^a представляет собой атом водорода или группу формулы -OR⁶ R⁶, R^6a и R^6b независимо выбираются из группы, в которую входят атомы водорода, гидроксизащищающие группы, алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, алкансульфонильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, галоидированные алкансульфонильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6 и арилсульфонильные группы, у которых арильная часть представляет собой ароматическое углеводородное кольцо, которое содержит от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенным или замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, в которую входят заместителя , определенные ниже; упомянутые заместители выбраны из группы, в которую входят атомы галогена, алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6, карбоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, алкилендиоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 4, ациламиногруппы, алкоксикарбонильные группы с числом атомов углерода от 2 до 7 и арильные группы; При условии, что, когда R² представляет собой этильную группу и R³ представляет собой атом водорода, R⁴ не является метильной группой, и, когда R² представляет собой этильную группу и R³ представляет собой алкильную группу, R⁴ также не является алкильной группой; и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также представляет фармацевтическую композицию (состав), включающую агент, ингибирующий биосинтез холестерина в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, при этом упомянутый агент выбирается из группы, в которую входят соединения формулы (I), определенные выше, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Изобретение также касается способа лечения млекопитающего, страдающего расстройством, обусловленным дисбалансом холестерина в крови, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективно действующего количества вещества, ингибирующего биосинтез холестерина и выбранного из группы, в которую входят соединения формулы (I), определенные выше, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Изобретение также касается способов получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые более подробно описаны ниже.

К соединениям настоящего изобретения относятся соединения формул (Ia) и (Ib) следующего вида: в которых группы R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные ранее. Для устранения всяких сомнений в приведенных выше двух формулах показана также система частичной нумерации гексагидронафталиновых колец, как она используется в этом описании.

В случае соединений настоящего изобретения, в которых R², R³, R⁴, R⁶, R^6a или R^6b представляет собой алкильную группу, эта группа может представлять собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода; желательно, чтобы число атомов углерода составляло от 1 до 4. Примерами таких групп являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, гексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, и 2-этилбутильная группы, из которых предпочтение следует отдавать метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной и трет-бутильной группам. В случае группы R² более предпочтительными являются метильная и этильная группы, причем этильная группа является самой предпочтительной. В случае группы R³ более предпочтительными группами являются метильная, этильная пропильная и изопропильная группы, причем самыми предпочтительными группами являются этильная и изопропильная группы. В случае группы R⁴ более предпочтительными группами являются этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и трет-бутильная группы, причем самыми предпочтительными являются этильная и изопропильная группы.

Когда R², R³ или R⁴ представляет собой алкенильную группу, то она может представлять собой алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода; желательно, чтобы она содержала от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются винильная, 1-пропенильная, аллильная (т.е. 2-пропенильная), 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 2-этил-2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 1-метил-2-бутенильная, 2-метил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-этил-2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-3-бутенильная, 2-метил-3-бутенильная, 1-этил-3-бутенильная, 1-пентильная, 2-пентенильная, 1-метил-2-пентенильная, 2-метил-2-пентенильная, 3-пентенильная, 1-метил-3-пентенильная, 2-метил-3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-метил-4-пентенильная, 2-метил-4-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых предпочтительными являются винильная, аллильная и 3-бутенильная группы, причем самой предпочтительной является аллильная группа.

Если группы R², R³ или R⁴ представляют собой алкинильную группу, то тогда она может представлять собой алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, причем желательно, чтобы она содержала от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются этильная, 2-пропильная, 1-метил-2-пропинильная, 2-метил-2-пропинильная, 2-этил-2-пропинильная, 2-бутилильная, 1-метил-2-бутинильная, 2-метил-2-бутинильная, 1-этил-2-бутинильная, 3-бутинильная, 1-метил-3-бутинильная, 2-метил-3-бутинильная, 1-этил-3-бутинильная, 2-пентинильная, 1-метил-2-пентинильная, 3-пентенильная, 1-метил-3-пентинильная, 2-метил-3-пентинильная, 4-пентинильная, 1-метил-4-пентинильная, 2-метил-4-пентинильная, 2-гексинильная, 3-гексинильная, 4-гексинильная и 5-гексинильная группы, из которых предпочтительной является 2-пропинильная группа.

Термин "карбоксизащищающая группа", как он используется в определении группы R⁵, распространяется на защищающую группу, которая может быть удалена химическими способами (такими как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз) с образованием свободной карбоксигруппы, или распространяется на защищающую группу, которая может быть удалена ин виво биологическими способами, такими как гидролиз.

Примерами карбоксизащищающих групп, которые могут быть удалены химическими способами, являются сложноэфирные и другие группы, такие как алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20, причем желательно, чтобы число атомов углерода составляло от 1 до 6, такие как группы, приведенные в качестве примеров выше в связи с рассмотрением группы R², и т.д., и высшие алкильные группы, такие как группы, хорошо известные в этой области техники, например гептильная, октильная, нонильная, децильная, додецильная, тридецильная, пентадецильная, октадецильная, нонадецильная и икосильная группы, но при этом наиболее предпочтительными являются метильная, этильная и трет-бутильная группы; галоидированные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, желательно, чтобы число атомов углерода было от 1 до 4, в которых алкильная часть является такой, как определена и проиллюстрирована примерами в связи с проведением выше рассмотрения алкильных групп, и в которых атомом галогена является хлор, фтор, бром или иод, такие как 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галоэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная группы), 2,2-дибромэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы; циклоалкильные группы с числом атомов углерода от 3 до 7, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы; аралкильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 3 атомов углерода, и арильная или арильная часть представляет собой карбоциклическую ароматическую группу с числом атомов углерода от 6 до 14, которая может быть замещенной или незамещенной и, если она является замещенной, содержит, по крайней мере, один из заместителей , определенных и проиллюстрированных примерами ниже; на алкильной группе может находиться 1, 2 или 3 таких арильных заместителя; примерами таких аралкильных групп являются бензильная, фенэтильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, 2-фенилпропильная, -нафтилметильная, -нафтилметильная, 2-(-нафтил)этильная, 2-(2-нафтил)этильная, бензгидрильная (т.е. дифенилметильная), трифенилметильная (т. е. тритильная), -нафтилдифенилметильная, 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 3-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианофенилдифенилметильная, бис-(о-нитрофенил)метильная, 9-антрилметильная и пиперонильная группы; алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, такие как винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная, и 5-гексенильная группы, из которых предпочтительными являются винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная и бутенильная группы, причем наиболее предпочтительными являются аллильная и 2-метилаллильная группы; замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет значения, определенные и проиллюстрированные примерами ранее, и силильная группа содержит до трех заместителей, выбранных из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 и фенильных групп, которые являются незамещенными или содержат, по крайней мере, один заместитель, выбранный из заместителей , определенных и проиллюстрированных примерами ниже, например 2-триметилсилилэтильная группа; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14 и необязательно замещенные одним или несколькими заместителями , определенными и проиллюстрированными примерами ниже, например фенильная, -нафтильная, -нафтильная, инданильная и антренильная группы, желательно, чтобы ими были фенильная или инданильная группа, и более желательно, чтобы ею была фенильная группа; любые из этих арильных групп могут быть незамещенными или замещенными и, если они являются замещенными, то желательно, чтобы присутствовала, по крайней мере, одна алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4 или ациламиногруппа; примерами замещенных групп являются толильная и бензамидофенильная группы; фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или могут содержать один из заместителей , определенных и проиллюстрированных примерами ниже, например сама фенацильная группа или п-бромфенацильная группа; и циклические и ациклические терпенильные группы, например геранильная, нерильная, линалильная, фитильная, ментильная (особенно м- и п-ментильная), туйильная, карильная, пинанильная, борнильная, норкарильная, норпинанильная, норборнильная, ментенильная, камфенильная и норборненильная группы.

Примерами карбоксизащищающих групп, которые могут быть удалены ин виво биологическими способами, такими как гидролиз, являются сложноэфирные и другие группы, такие как алкоксиалкильные группы, у которых алкокси и алкильная части каждая содержит от 1 до 5 атомов углерода, причем желательно, чтобы содержалось от 1 до 4 атомов углерода, особенно алкоксиметильные группы и такие группы, которые содержат, по крайней мере, один заместитель, желательно от одного до пяти заместителей, а лучше - от одного до трех заместителей, но самое лучшее - один заместитель, выбранный, желательно, из низших алкоксиметильных групп и иных алкоксиалкильных групп (таких как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и трет-бутоксиметильная групп); низших алкоксизамещенных низших алкоксиметильных групп (таких как 2-метоксиэтоксиметильная группа), галогенированных низших алкоксиметильных групп (таких как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис-(2-хлорэтокси)метильная группы) и низших алкоксизамещенных этильных и высших алкильных групп (таких как 1-этоксиэтильная, 1-метил-1-метоксиэтильная и 1-изопропоксиэтильная группы); другие замещенные этильные группы, желательно выбранные из галоидированных этильных групп (таких как 2,2,2-трихлорэтильная группа), и арилселенилзамещенные этильные группы, у которых арильная составляющая является такой, какой она определена ранее, желательно, чтобы ею была фенильная группа (такая как 2-(фенилселенил)этильная группа); алифатические ацилоксиалкильные группы, у которых ацильная группа преимущественно является алканоильной группой (которая может быть замещенной или может иметь, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, в которую входят аминогруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы) и, что более желательно, алканоильной группой с числом атомов углерода от 2 до 6 и у которых алкильная составляющая характеризуется наличием от 1 до 6 атомов углерода, желательно от 1 до 4 атомов углерода, такие как ацетооксиметильная, диметиламиноацетооксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, 1-пивалоилоксиэтильная, 1-ацетоксиэтильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-пивалоилоксипропильная, 2-метил-1-пивалоилоксипропильная, 2-пивалоилоксипропильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-изобутирилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-ацетокси-2-метилпропильная, 1-пропионилоксиэтильная, 1-пропионилоксипропильная, 2-ацетоксипропильная и 1-бутирилоксиэтильная группы; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, у которых алкоксисоставляющая содержит от 1 до 10, желательно от 1 до 6 и, еще лучше от 1 до 4 атомов углерода и у которых алкильная составляющая содержит от 1 до 6, желательно от 1 до 4, атомов углерода, такие как метоксикарбонилоксиметильная, этоксикарбонилоксиметильная, пропоксикарбонилоксиметильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, бутоксикарбонилоксиметильная, изобутоксикарбонилоксиметильная, 1-метоксикарбонилоксиэтильная, 1-этоксикарбонилоксиэтильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 1-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этильная и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этильная группы, и другие алкоксикарбонилалкильные группы, у которых как алкоксигруппа, так и алкильная группа содержат от 1 до 6, желательно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, трет-бутоксикарбонилоксиметильная, метоксикарбонилоксиметильная и этоксикарбонилоксиметильная группы; циклоалкилкарбонилоксиалкильная и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группы, у которых циклоалкильная группа содержит от 3 до 10, желательно от 3 до 7, атомов углерода, является моно- или полициклической и является произвольно замещенной, по крайней мере, одним (а желательно только одним) заместителем в виде алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4 (например, группа, выбранная из тех алкильных групп, которые в качестве примера назывались ранее) и у которых алкильная составляющая содержит от 1 до 6, но более желательно от 1 до 4, атомов углерода (например, группа, выбранная из тех алкильных групп, которые в качестве примера назывались ранее) и, что наиболее желательно, представляла собой метильную, этильную или пропильную группу, например, ими могут быть циклогексилоксикарбонилоксиметильная, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильная, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилкарбонилоксиметильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклогексилкарбонилоксиэтильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклопентилкарбонилоксиэтильная, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклогептилкарбонилоксиэтильная, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметильная, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметильная, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(циклопентилкарбонилокси)-пропильная, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, адамантилоксикарбонилоксиметильная, адамантилкарбонилоксиметильная, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтильная, 1-адамантилкарбонилоксиэтильная и циклогексилоксикарбонилокси)циклогексил)метильная группы; циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, у которых ацильная группа предпочтительно являет алканоильной группой и, что более желательно, алканоильной группой с числом атомов углерода от 2 до 6, циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода и алкильная составляющая содержит от 1 до 6, желательно от 1 до 4, атомов углерода, такие как (циклогексилацетокси)метильная, 1-(циклогексилацетокси)этильная, 1-(циклогексилацетокси)пропильная, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропильная, (циклопентилацетокси)метильная, 1-(циклопентилацетокси)этильная, 1-(циклопентилацетокси)пропильная и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропильная группы; циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, у которых алкоксигруппа содержит единственный циклоалкильный заместитель, причем циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 10, желательно от 3 до 7, атомов углерода и является моно- или полициклическим, например, ими могут быть циклопропилметоксикарбонилоксиметильная, циклобутилметоксикарбонилоксиметильная, циклопентилметоксикарбонилоксиметильная, циклогексилметоксикарбонилоксиметильная, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этильная, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этильная, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этильная и 1-(циклогексилметоксикарбонилокси)этильная группы; терпенилкарбонилоксиалкильная и терпенилоксикарбонилоксиалкильная группы, у которых терпенильная группа является такой, какие в качестве примера приводили ранее, и желательно, чтобы ею являлась циклическая терпенильная группа, например, такая, как 1-(метилкоксикарбонилокси)этильная, 1-(метилкарбонилокси)этильная, ментилоксикарбонилоксиметильная, ментилкарбонилоксиметильная, 1-(3-пинанилоксикарбонилокси)этильная, 1-(3-пинанилкарбонилокси)этильная, 3-пинанилоксикарбонилоксиметильная и 3-пинанилкарбонилоксиметильная группы; 5-алкильная и 5-фенильная (которые могут быть замещенными, по крайней мере, одним заместителем , определенным и проиллюстрированным примерами ниже) (2-оксо-1-,3-диоксолен-4-ил)алкильная группы, у которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или различными) обладают от 1 до 6, желательно от 1 до 4, атомов углерода, например, такие, как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная и 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этильная группы; и фталидильные группы, которые могут быть незамещенными или могут быть замещенными, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, в которую входят заместители , определенные и проиллюстрированные примерами ниже, причем желательно, чтобы ими была алкильная группа или алкоксигруппа, например, такая, как фталидильная, диметилфталидильная и диметоксифталидильная группы; любая из алкильных групп, проиллюстрированных примерами ранее; карбоксиалкильные группы с числом атомов углерода от 2 до 7, такие как карбоксиметильная группа; и амидообразующие остатки аминокислот, такие как фенилаланин.

Примерами заместителей , о которых говорилось выше, являются атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, такие как группы, приведенные в качестве примера ранее, особенно метильная, этильная и трет-бутильная группы; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, причем желательно, чтобы ими были метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппы, и наиболее предпочтительной является метоксигруппа; карбоксигруппы, нитрогруппы и цианогруппы; алкилендиоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 4, такие как метилендиоксигруппа; ациламиногруппы, содержащие ациламиногруппы, соответствующие алифатическим и ароматическим ацильным группам, примеры которых будут приведены ниже в связи с рассмотрением гидроксизащищающих групп, причем желательно, чтобы ими была ацетамидогруппа или бензамидогруппа; алкоксикарбонильные группы с числом атомов углерода от 2 до 7, желательно от 2 до 5, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная и трет-бутоксикарбонильная группы; и арильные группы, такие как приведенные в качестве примера ранее, с условием, что любая такая арильная группа, которая содержится в заместителях , не является дополнительно замещенной арильной группой.

Для выявления возможности отщепления защищающей группы биологическими способами соединение, содержащее такую группу или его фармацевтически приемлемую соль, вводят посредством внутривенного впрыскивания тестируемому животному, такому как крыса или мышь, и продукты метаболизма, извлеченные впоследствии из жидкостей организма использованного животного, анализируют на наличие отщепленной группы. Из описанных выше защищающих групп предпочтение следует отдавать тем группам, которые могут быть отщеплены ин виво биологическими способами, такими как гидролиз. Следует, разумеется, понимать, что, по крайней мере, некоторые из этих групп, которые способны отщепляться ин виво биологическими способами, могут быть также отщеплены и химическими способами.

Термин "гидроксизащищающая группа", как он используется в определениях групп R⁶, R^6a и R^6b, распространяется на защищающую группу, способную отщепляться при воздействии химическими методами (такими как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз) с образованием свободной гидроксигруппы, или на защищающую группу, способную отщепляться ин виво при воздействии биологическими методами, такими как гидролиз.

Примерами гидроксизащищающих групп, которые могут быть отщеплены химическими способами, являются алифатические ацильные группы, предпочтительно алканоильные группы с числом атомов углерода от 1 до 25, более предпочтительно, чтобы они были с числом атомов углерода от 1 до 20, еще более предпочтительно, чтобы они были с числом атомов углерода от 1 до 6, и лучше всего, чтобы они были с числом атомов углерода от 1 до 4 (такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, гексаноильная, гептаноильная, октаноильная, лауроильная, миристоильная, тридеканоильная, пальмитоильная, и стеароильная группы, из которых ацетильная группа является наиболее предпочтительной); галогенированные алканоильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, особенно галогенированные ацетильные группы (такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы); низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксичасть содержит от 1 до 6, желательно от 1 до 3, атомов углерода и алканоильная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода и, желательно, представляет собой ацетильную группу (такую как метоксиацетильная группа); и ненасыщенные аналоги таких групп, особенно алкеноильные или алкиноильные группы с числом атомов углерода от 3 до 6 (такие как акрилоильная, метакрилоильная, пропиолоильная, кротоноильная, изокротоноильная и (E)-2-метил-2-бутеноильная группы); ароматические ацильные группы, желательно арилкарбонильные группы, у которых арильная составляющая содержит от 6 до 14, более желательно от 6 до 10, еще более желательно 6 или 10 и наиболее желательно 6, кольцевых атомов углерода и представляет собой карбоциклическую группу, которая является незамещенной или содержит от 1 до 5, желательно от 1 до 3, заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей , определенных и проиллюстрированных примерами ранее, например такие, как незамещенные группы (такие как бензоильная, -нафтоильная и -нафтоильная группы); галоидированные арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы); низшие алкилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкильный или каждый алкильный заместитель содержит от 1 до 6, желательно от 1 до 4, атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы); низшие алкоксизамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкокси- или каждый алкоксизаместитель преимущественно содержит от 1 до 6, а еще лучше от 1 до 4, атомов углерода (такие как 4-анизоильная группа); карбоксизамещенные арилкарбонильные группы (такие как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная и 4-карбоксибензоильная группы); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы); низшие алкоксикарбонилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкоксикарбонильный или каждый алкоксикарбонильный заместитель преимущественно содержит от 2 до 6 атомов углерода (такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа); и арилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель является таким, каким он был определен ранее, исключая лишь то, что, если он является замещенным дополнительной арильной группой, то такая арильная группа не является сама замещенной арильной группой (такая как 4-фенилбензоильная группа); гетероциклические группы с числом кольцевых атомов 5 или 6, из которых 1 или 2, атома представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, желательно из атомов кислорода или серы, причем такие группы могут быть незамещенными или могут содержать, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, в которую входят заместители и атомы кислорода, желательно атомы халькогена и алкоксигруппы; примерами являются тетрагидропиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная и 4-метокситетрагидропиран-4-ильная группы; тетрагидротиопиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиопиран-2-ильная и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы; тетрагидрофуранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидрофуран-2-ильная группа; и тетрагидротиенильная группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиен-2-ильная группа; тризамещенные силильные группы, в которых все три или два, или один из заместителей представляют собой алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, и ни один или один, или два из заместителей являются арильными группами, определенными выше, предпочтительно фенильная или замещенная фенильная группы, предпочтительно три(низший алкил) силильные группы, такие как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы; и три(низший алкил)силильные группы, в которых одна или две из алкильных групп замещены арильными группами, такие как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенил-трет-бутилсилильная, дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы; алкоксиалкильные группы, в которых алкокси и алкильная части содержат каждая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, особенно алкоксиметильные группы и такие группы, которые содержат, по крайней мере, один, предпочтительно от 1 до 6, еще предпочтительнее от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1, заместитель, предпочтительно низшие алкоксиметильные группы и иные алкоксиалкильные группы (такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и трет-бутоксиметильная группы); низшие алкоксизамещенные низшие алкоксиметильные группы (такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа); галоидированные низшие алкоксиметильные группы (такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис-(2-хлорэтокси)метильная группы) и низшие алкоксизамещенные этильные группы (такие как 1-этоксиэтильная, 1-метил-1-метоксиэтильная и 1-изопропоксиэтильная группы); другие замещенные этильные группы, предпочтительно галоидированные этильные группы (такие как 2,2,2-трихлорэтильная группа); и арилселенилзамещенные этильные группы, в которых арильная часть является такой, какой определена ранее (такая как 2-(фенилселенил)этильная группа); аралкильные группы, предпочтительно алкильные группы, содержащие от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1 или 2, атомов углерода, которые являются замещенными одной-тремя арильными группами, определенными и проиллюстрированными примерами ранее, которые могут быть незамещенными (такими как бензильная, фенэтильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, -нафтилметильная, -нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, -нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы) или замещенными в арильной части низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, атомом галогена, цианогруппой или алкилендиоксигруппой с числом атомов углерода от 1 до 3, предпочтительно метилендиоксигруппой, такой как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензоильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианобензилдифенилметильная, бис-(2-нитрофенил)метильная и пиперонильная группы; алкоксикарбонильные группы, особенно такие группы, которые содержат от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5, атомов углерода и которые могут быть незамещенными (такими как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы) или замещенными атомом галогена или тризамещенной силильной группой, например, три(низшей алкилсилильной) группой (такой как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы); алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6, желательно от 2 до 4, атомов углерода (такие как винилоксикарбонильная и аллилоксикарбонильная группы); сульфогруппы и аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть является такой, какой определена и проиллюстрирована примерами ранее, и в которых арильное кольцо, если оно является замещенным, замещено, по крайней мере, одним заместителем, выбранным