Производное оксазолидинона или его фармацевтически приемлемая соль, способ лечения микробных инфекций у теплокровных животных

Производное оксазолидинона или его фармацевтически приемлемая соль, способ лечения микробных инфекций у теплокровных животных

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, проявляющих противомикробную активность. Сущность изобретения: производное оксазолидинона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где n = 1; A - пиперазиновое кольцо; Y представляет собой: - C_1-6-алкил; -C(O)-C_1-6-алкил; -C(O)-)-C_1-6-алкил; бензоил; 2-бензилоксиэтоксикарбонил, 1,4-диоксопентил; N(C_1-4)₂, пиперидил, морфолинил, группа формулы X и Z независимо представляют собой C_1-6-алкил или водород; причем в каждом случае указанный C_1-6-алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, CN или OR¹, где R¹ представляет водород или C_1-4-алкил; U, V и W независимо представляют собой F или водород; R - низший алкил; q равно 0-4 включительно. Предложен также способ лечения микробных инфекций у теплокровных животных путем введения 0,1-100 мг/кг веса тела в день (лучше 3,0-50 мг/кг веса в день) соединения формулы I. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к оксазолидиноновым производным, имеющим замещенную диазиновую часть, связанную с N-арильным кольцом. Эти соединения обладают противомикробной активностью и являются эффективными против ряда патогенов человека и животных, включая полирезистентные стафилококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и клостридии, и кислотоустойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium. Эти соединения являются особенно эффективными против последних из указанных микроорганизмов, которые, как известно, ответственны за инфицирование индивидуумов СПИДом.

В заявке РСТ/US 89/03548 раскрываются 5'индолинил-5-амидометилоксазолидиноны; 3-(замещенный у конденсированного ядра) фенил-5-амидометилоксазолидиноны; и 3-(азотзамещенный)фенил-5-амидометилоксазолидиноны, которые могут быть использованы в качестве антибактериальных агентов.

Различные оксазолидиноны описаны также и в других работах, включая, патент США N 5801600, патент США N 4921869, Gregoty W.A. И др. J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Wang C., и др. Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); и Brittelli и др. J. Med. Chem., 35 (1992).

В публикации Европатента N 352781 раскрываются фенил- и пиридил-замещенные фенилоксазолидиноны.

В публикации Европатента N 316594 раскрываются 3-замещенные стирилоксазолидиноны.

В публикации Европатента N312000 раскрываются фенилметил- и пиридинилметил-замещенные фенилоксазолидиноны.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению структурной Формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, где Y представляет собой: a) водород; b) -C_1-6-алкил или -арил; c) -OH, -O-C_1-6-алкил, -O-винил, -O-фенил, -O-C(O)-C_1-6-алкил, -O-C(O)-фенил (фенил может быть замещен 1-3 группами, выбранными из F, Cl, -OCH₃, -OH, NH₂ или C_1-4-алкила); или -O-C(O)-O-CH₃; d) -S-C_1-6-алкил; e) -SO₂-C_1-6-алкил, -SO₂-N(R³)₂ (где R³ независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, или фенил, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из F, Cl, OCH₃, OH, NH₂, или -C_1-4-алкила); f) -C(O)-C_1-6-алкил, -C(O)-O-C_1-6-алкил, -C(O)-N(R³)₂, -C(O)-CH(R⁴)N(R³)₂, или -C(O)-CH(R⁴)NH-C(NH)-NH₂ (где R⁴ представляет собой боковую цепь аминокислоты); g) -N(R³)₂, -N(CH₂)_m (где m = 2-6 и образует циклическую структуру вместе с атомом азота и один или несколько атомов углерода могут быть замещены S, O, или NR³), или , (где R⁵ представляет собой OH, OCH₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, CO₂CH₃ или CO₂C₂H₅); h) -C(CH₃)=N-OR; i) (где R⁶ является CH₃ или водородом); j) (где R⁷ является CH₂ или C(O), а R⁸ является -H или = O); k) ; l) (где p=1 или 2) m) ; n) (где R⁷ представляет собой O, S, S(O), SO₂, CH₂, NH, NCH₃, NC₂H₅, NCHO, NCOCH₃ или NCO₂CH₃); причем, в каждом случае указанные C_1-6-алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, OR¹, CO₂R¹, CN, SR¹ или R¹ (где R¹ представляет собой водород или C_1-4-алкил); X и Z независимо представляют собой C_1-6-алкил, C_3-12-циклоалкил или водород; либо X и Z, взятые вместе образуют мостиковую C_0-3-группу; однако предпочтительно, если X и Z являются водородом; U, V и W независимо представляют собой C_1-6-алкил, F, Cl, Br, водород или C_1-6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами F, Cl, Br или I, а предпочтительно, если U и V являются фтором, а W является водородом; R представляет собой водород; C_1-12-алкил; C_3-12-циклоалкил; C_1-6-алкокси; C_1-6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I или OH; q равно 0-4 включительно.

В формуле I предпочтительно, если U и V являются фтором, а W является водородом; либо U является фтором, а V и W - водородом. Y предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя: H, метил, этил, изопропил, трет-бутил, бензил, фенил, пиридил, ацетил, дифтороацетил, гидроксиацетил, бензоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2-хлороэтоксикарбонил, 2-хлороэтоксикарбонил, 2-гидроксиэтоксикарбонил, 2-бензолоксиэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2,2,2-трифтороэтоксикарбонил, цианометил, 2-цианоэтил, карбометоксиметил, 2-карбометоксиэтил, 2-фтороэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилсульфонил, фенилсульфонил или паратолуолсульфонил; а более предпочтительно, если Y является метоксикарбонилом или цианометилом. Предпочтительно также, если R является метилом, H, метокси или CHCl₂, а n=1. Кроме того, предпочтительно, чтобы соединения формулы I представляли собой оптически чистые энантиомеры, имеющие S-конфигурацию у C5 оксазолидинонового кольца.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие: (a) Метиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты; (b) Этиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2- фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты; (c) Метиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)фенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты; (d) N-((2-оксо-3-(4-(4-(фенилкарбонил)-1-пиперазинил)фенил)-5-оксазолидинил)метил) ацетамид; (e) N-((3-(4-(3-фторо-4-(4-(2-цианоэтил)-1-пиперазинил))-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил) метил)-ацетамид; (f) N-((3-(4-(3-фторо-4-(4-(2-гидроксиэтил)карбонил-1-пиперазинил))фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил)-ацетамид; (g) N-((3-(4-(3-фторо-4-((фенилкарбонил)-1-пиперазинил))-фенил)2-оксо-5-оксазолидинил)метил)-ацетамид; (h) 2-метоксиэтиловый сложный эфир 4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолинидинил]-2-фторофенил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты; (i) 4-[4-[5(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил]-2-фторофенил]-1-пиперазинацетонитрил; (j) (+/-)-N-[[3-[4-[4-] 4-(1,4-Дизоксопентил)-1-пиперазинил]-3-фторофенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил)-ацетамид; (k) (S)-N-[[3-[3-фторо-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (l) (S)-N-[[3-[3,5-дифторо-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

Более предпочтительными являются соединения: (a) 4-[4-[5-(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2-фторофенил]-1-пиперазининкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир; (i) 4-[4-[5-(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2-фторофенил]-1-пиперазинацетонирил.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к способу лечения микробных инфекций у теплокровных животных путем введения теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I, описанного выше. Предпочтительно, если указанное соединение вводят в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг веса тела в день, а более предпочтительно от около 3,0 до около 50 мг/кг веса тела в день.

Изобретение относится к диазинилоксазолидинонам структурной формулы I, представленной выше. Указанные соединения обладают противомикробной активностью и являются эффективными против ряда патогенов человека и животных, включая полирезистентные стафилококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и клостридии, и кислотоустойчивые организмы, такие как Micobacterium tuberculosis и Micobacterium avium.

Используемое в настоящем описании определение "C_1-6 или C_1-12-алкил" означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п., а также из изомерные формы.

"Циклоалкил" означает C_3-12-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклогексил, и т.п., а также их изомерные формы.

"Алкокси" означает такие группы, как метокси, этилокси, бутилокси, и т. п. , в которых 1-6 атомов углерода связаны с атомом кислорода, а также их изомерные формы. Кроме того, в некоторых случаях группы, определенные в настоящем описании как "алкоксикарбонил", в номенклатуре химических соединений обозначаются сложными алкилэфирами (например метоксикарбонил и метиловый сложный эфир).

"Арил" означает фенильную, пиридильную или нафтильную часть, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, OR¹, CO₂R¹, CN, SR¹, или R¹ (где R¹ является водородом или C_1-4 алкилом).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые могут быть использованы для введения соединений настоящего изобретения и которые представляют собой гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2-гидроксиэтилсульфонат, фумарат, и т.п. Эти соли могут присутствовать в виде гидратов.

Кольцо A может иметь 6-8 атомов, а более крупные кольца могут содержать два или три атома углерода между атомами азота, например: В случае кольца более крупных размеров это кольцо может иметь внутренний мостик и образовывать бициклическую систему, как, например, показано ниже: Если размер кольца составляет 6 атомов, то это кольцо может быть необязательно замещенным в положениях X и Z алкильными группами, циклоалкильными группами, фторо-группами или мостиковыми алкильными группами, как, например, показано ниже: В дополнение к вышеуказанным примерам ниже приводится пример альтернативной бициклической системы: Кольцо B может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, например фтором, хлором, или бромом. Так, например, группы U, V, и W на кольце B могут в различных моделях замещения независимо представлять собой либо атомы водорода, либо атомы галогена.

Группа Y у атома азота кольца A может быть введена стандартными методами (описанными ниже) с использованием коммерчески доступных реагентов. Предпочтительно, если Y выбирают из группы, включающей в себя H, метил, этил, изопропил, т-бутил, бензил, фенил, пиридил, ацетил, дифтороацетил, гидроксиацетил, бензоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2-хлороэтоксикарбонил, 2-гидроксиэтоксикарбонил, 2-бензолоксиэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2,2,2-трифтороэтоксикарбонил, цианометил, 2-цианоэтил, карбометоксиметил, 2-карбометоксиэтил, 2-фтороэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил, метилсульфонил, фенилсульфонил или паратолуолсульфонил; а более предпочтительно, если Y представляет собой метоксикарбонил или цианометил.

R-заместитель является предпочтительно метилом, но он может также представлять собой H, метокси или CHCl₂.

Наиболее предпочтительные соединения могут быть получены в виде оптически чистых энантиомеров, имеющих (S)-конфигурацию у C5 оксазолидинового кольца.

Оптически чистый материал может быть получен одним из методов асимметрического синтеза либо альтернативным методом разделения рацемической смеси путем селективной кристаллизации солевой формы соединения; например, оптически чистый амин может быть получен исходя из промежуточного амина 12 (как описано в примере 1 и показано на схеме 1) с использованием соответствующей оптически активной кислоты, такой как дибензоилтартрат или 10-камфосульфоновая кислота, с последующей обработкой основанием.

Оптически чистый материал может быть получен и другим способом (например как описано в схемах). Путем обработки коммерчески доступного 3-фторофенилизоцианата коммерчески доступным (R)-глицидилбутиратом в условиях Herweh и Kauffmann (Tetrahedron Letters, 1871, 809) может быть получен соответствующий оптически чистый оксазолидинон с требуемой (S)-конфигурацией в 5-положении оксазолидинонового кольца. После удаления бутиратной группы путем обработки карбонатом калия в метаноле или метоксидом натрия в метаноле получают соответствующий спирт, который может быть затем дериватизирован стандартными методами, например, путем мезилирования с последующим замещением с использованием азида натрия, в результате получают азидометилоксазолидинон. После восстановления азида путем гидрогенизации с последующим ацилированием полученного амина посредством обработки уксусным ангидридом и пиридином получают целевой оптически активный ацетиламинометилоксазолидинон. Что касается указанного ацетиламинометилоксазолидинона, то в данном случае необходимо образование пиперазиновой части. Нитрование фторооксазолидинонового производного дает преимущественно нитро-группу в пара-положении у атома азота оксазолидинонового кольца и в орто-положении кольцевого атома фтора. В результате восстановления нитро-группы путем гидрогенизации получают соответствующее анилиновое производное и после его обработки гидрохлоридом бис-(2-хлороэтил)амина в присутствии карбоната калия в кипящем диглиме получают оптически активное пиперазиновое производное N-[3-[4-[3-фторо-4-(1-пиперазинил)]фенил-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид (22), которое может быть затем использовано для получения некоторых соединений, примеры которого раскрываются в настоящем описании.

Эти соединения могут быть использованы для лечения микробных инфекций у человека и других теплокровных животных путем парентерального и перорального введения указанных соединений человеку или животным. Из соединений формулы I наиболее активными, а поэтому наиболее активными и предпочтительными являются метиловый сложный эфир 4-[4-[5-(ацетиламино)метил-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторофенил] -1-пиперазинкарбоновой кислоты (23) и 4-[4-[5-(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2-фторофенил]-1- пиперазинацетонитрил. В указанных соединениях общей формулы I кольцо A является пиперазиновой частью.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены путем смешивания соединений aормулы I настоящего изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с фармацевтически приемлемыми адъювантами и наполнителями при помощи обычно используемых стандартных методик. примерами твердых композиций являются порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердый носитель представляет собой по крайней мере одно вещество, которое может также служить в качестве разбавителя, ароматизирующего агента, растворителя, смазывающего агента, суспендирующего агента, связующего вещества, дезинтегрирующего агента и инкапсулирующего агента. примерами инертных твердых носителей являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло-какао и т. п. Примерами жидких композиций являются растворы, суспензии, и эмульсии. Эти композиции могут быть, например, получены в виде растворов соединений настоящего изобретения в воде или в системах растворителей, таких как вода-пропиленгликоль и вода-полиэтиленгликоль, необязательно содержащих обычно используемые окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, стабилизаторы и загустители.

Фармацевтические композиции изготавливаются предпочтительно с использованием стандартных методик в виде единичной дозированной формы, содержащей эффективное или подходящие количества активного ингредиента, т. е. соединения настоящего изобретения формулы I.

Количество активного ингредиента, т. е. соединения настоящего изобретения формулы I, в фармацевтической композиции или ее унифицированной форме может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от конкретного применения данного соединения, его эффективности и нужной концентрации. В основном количество активного ингредиента составляет от 0,5 до 90% по весу композиции.

При терапевтическом использовании в целях лечения или борьбы против бактериальных инфекций у теплокровных животных соединения настоящего изобретения или их фармацевтические композиции могут быть введены перорально и/или парентерально в дозе, обеспечивающей получение и поддержание соответствующих концентраций (т.е., количества) или уровней активного соединения в крови теплокровного животного, подвергаемого лечению, которые являются эффективными против бактериальной инфекции. В основном такие антибактериально эффективные дозы активного ингредиента составляют от около 0,1 до около 100, а более предпочтительно от около 3,0 до 50 мг на 1 кг веса тела в день. При этом следует отметить, что указанные дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациента, тяжести бактериальной инфекции и конкретно используемого соединения. Следует также отметить, что для более быстрого достижения желаемого уровня активного ингредиента в крови пациента первоначально вводимая доза может превышать верхний предел вышеуказанного диапазона; либо эта первоначально вводимая доза может быть меньше оптимального значения, но при этом суточная доза может постепенно возрастать в течение курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. Если требуется, суточная доза может быть разделена на несколько доз, например, для введения 2-4 раза в день.

Соединения настоящего изобретения формулы I могут быть введены парентерально, т.е., путем инъекций, например путем внутривенных инъекций, или каким-либо другим способом парентерального введения. Фармацевтические композиции для парентерального введения содержат в основном фармацевтически приемлемое количество соединения формулы I в виде растворимой соли (кислотноаддитивной соли или основной соли), растворенной в фармацевтически приемлемом жидком носителе, например, таком, как вода для инъекций, и буфер для получения соответствующим образом забуференного изотонического раствора, имеющего, например, pH около 3,5-6. Подходящими забуферивающими агентами являются, например, тринатрийортофосфат, бикарбонат натрия, цитрат натрия, N-метилглюкамин, L(+)-лизин и L(+)-аргинин и некоторые другие известные забуферивающие агенты. Обычно соединения формулы I растворяют в соответствующем носителе в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтически приемлемой для инъекции концентрации в диапазоне от около 1 мг/мл до около 400 мг/мл раствора. Полученную жидкую фармацевтическую композицию вводят в таком количестве, чтобы в результате получить нужную антибактериально эффективную дозу. Соединения настоящего изобретения формулы I вводят преимущественно перорально в виде твердой или жидкой дозированной формы.

Противомикробную активность соединений настоящего изобретения испытывали in vivo с использованием мышиной модели. Группе мышей-самок (шесть мышей по 18-20 г каждая) вводили внутрибрюшинную инъекцию бактерий, которые перед их использованием размораживали в экстракте "мозгового" сердца, содержащем 4% пивных дрожжей (Staphylococcus aureus) или в экстракте "мозгового" сердца (стрептококки). Через 1 ч и через 5 ч после инъекции бактерий (т.е. после инфицирования) проводили обработку антибиотиками в шести различных дозах либо путем пероральной интубации, либо путем подкожного введения. Ежедневно в течение шести дней регистрировали число выживших животных. Затем, исходя из относительного количества погибших животных и с использованием пробит-анализа, вычисляли значение ED₅₀. В качестве контроля и для проведения сравнения с соединениями настоящего изобретения использовали хорошо известные противомикробные средства. Результаты представлены в таблице.

В таблице каждый из примеров относится к следующим соединениям: Пример 1. 9-(4-(5-(Ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир (23); Пример 3. 4-(4-(5-Ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир; Пример 5. N-((3-(4-(3-фторо-4-(4-(2-цианоэтил)-1-пиперазинил))фенил-2-оксо-5- оксазолидинил)метил)-ацетамид; Пример 6. 4-(4-(5((Ацетиламино)метил-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты 2-гидроксиэтиловый сложный эфир; Пример 7. N-((3-(4-(3-фторо-4-((фенилкарбонил)-1-пиперазинил))фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил)-ацетамид; Пример 10. (+/-)-N-[[3-[4-[4-(1,4-диоксопентил)-1-пиперазинил]-3-фторофенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил)-ацетамид; Пример 36. (S)-N-[[3-[3-фторо-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинил]фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; Пример 37. (S)-N-[[3-[3,5-дифторо-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

Общий метод синтеза метилового сложного эфира 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты, метилового эфира (23) и этилового сложного эфира 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (24) описан в примерах 1 и 2, а также на структурных схемах 1 и 2 (для простоты используемые в этих схемах соединения имеют цифровые обозначения, соответствующие конкретным химическим названиям). В соответствии с этими схемами, коммерчески доступный дифторонитробензол (2) обрабатывают избыточным количеством пиперазина, в результате чего получают продукт замещения 3. После реакции защиты с образованием трет-бутоксикарбонильного (ВОС) производного 4 проводят реакцию восстановления нитрогруппы с использованием системы реагентов, содержащей формат аммония и Pd/C, в результате чего получают анилиновое производное 5. После реакции защиты полученного соединения 5 получают бензилоксикарбонильное (CBZ) производное 6, которое затем подвергают аллилированию с образованием соединения 7. В результате осмилирования соединения 7 по методу Kelly и Van Rheenen (Tetrahedron Letters, 1973 (1976) получают диол 8, который после обработки карбонатом калия в кипящем ацетонитриле циклизуют с образованием оксазолидинона 9. После мезилирования оксазолидинона 9 в классических условиях получают мезилат 10, который затем подвергают мягкой реакции замещения с использованием азида натрия, в результате чего получают азид 11. Этот азид 11 подвергают реакции восстановления путем гидрогенизации в присутствии Pd/C и получают амин 12, который затем подвергают ацилированию in situ с использованием уксусного ангидрида и пиридина, в результате чего получают ВОС-защищенное оксазолидиноновое промежуточное соединение, а именно 1,1-диметилэтиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты.

После реакции снятия защиты с использованием трифтороуксусной кислоты получают ключевое промежуточное соединение N-((3-(4-(3-фторо-4-(1-пиперазинил))фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил) -ацетамид (22), который затем используют для получения аналогов. После обработки соединения 22 либо метилхлороформатом, либо этилхлороформатом, предпочтительно в условиях Schotten-Baumann (NaHCO₃/ацетон-вода), получают метиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты 23 и этиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (24) соответственно.

Хотя описанный выше способ, который раскрывается в примере 1, может быть использован для получения всех целевых соединений, однако существует и другой способ (хотя и менее эффективный), который заключается в получении промежуточных соединений для получения целевых соединений таких, как N-((2-оксо-3-(4-(4-((фенилкарбонил)-1-пиперазинил)фенил)-5-оксазолидинил)метил)ацетамид (20) и метиловый сложный эфир 4-(4-(5((ацетиламино)метил-2-оксо-3-оксазолидинил)фенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (19). Например, диол 13, полученный исходя из пиперазина и п-фторонитробензола способом, аналогичным способу, описанному для получения диола 8 (см.схему 1), обрабатывают одним эквивалентом мезилхлорида или тозилхлорида, в результате чего получают моно-дериватизированное соединение 14 вместе с неизменным исходным материалом и бисдериватизированным материалом. После хроматографического выделения мезилата 14a или тозилата 14b и обработки любого из этих материалов азидом натрия получают азидоспирт 15. После обработки этого азидоспирта 15 основанием (для осуществления циклизации) получали оксазолидинон 16, который может быть затем превращен в ацетамидное производное 17 в соответствии с методикой восстановления-ацилирования (проводимой в одном резервуаре), описанной в примере 1. Как показано на схеме, после сольволитического снятия защиты у соединения 17 получают N-((2-оксо-3-(4-(1-пиперазинил)-фенил)-5-оксазолидинил)-метил)-ацетамид (18), который затем подвергают ацилированию с получением двух нефторированных аналогов, а именно: метиловый сложный эфир 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-4-оксазолидинил)фенил-1-пиперазинкарбоновой кислоты (19) и N-((2-оксо-3-(4-(фенилкарбонил)-1-пиперазинил)фенил)-5-оксазолидинил)метил)- ацетамид (20).

Получение аналогов метилового сложного эфира 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2- фторофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (23) и этилового сложного эфира 4-(4-(5-((ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторо-фенил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты (24) может быть легко осуществлено путем простой замены пиперазина другими циклическими аминами, и соединения 2 другими нитробензоловыми производными; либо путем обработки N-((3-(4-(3-фторо-4-(1-пиперазинил))фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил)-ацетамида (22) (или их аналогов) другими ацилирующими или алкилирующими агентами.

Пример 1. 4-(4-(5-(Ацетиламино)метил)-2-оксо-3-оксазолидинил)-2-фторофенил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир (23).

(a) Получение 1-(2-фторо-4-нитрофенил)пиперазина (3): Раствор 12,0 г (75,42 мМ) 3,4-дифторонитробензола (2) в 150 мл ацетонитрила обрабатывали 16,24 г (188,6 мМ) пиперазина, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разводили 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). После этого объединенные органические слои экстрагировали водой (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), а затем осушали сульфатом натрия. Полученный раствор концентрировали в вакууме, в результате чего образовывалось оранжевое маслообразное вещество, которое хроматографировали на 450 г силикагеля (230-400 меш), элюируя сначала дихлорметаном до тех пор, пока не были проэлюированы наименее полярные фракции. Затем продолжали элюирование 2%-ным (об. /об.) метанолом/хлороформом и 10%-ным (об./об.) метанолом/хлороформом. В результате этих стадий получали 13,83 г (81%) нужного пиперазинового производного (3), т.пл. 68,5-71^oC.

(b) Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторо-4-нитрофенил)пиперазина (4): Раствор 12,0 г (53,29 мМ) нитропроизводного (3) в 110 мл тетрагидрофурана по капле обрабатывали раствором 14,53 г (66,61 мМ) ди-третбутилдикарбоната в 110 мл тетрагидрофурана. После добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого раствор концентрировали в вакууме, и остаток хроматографировали на 450 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 20%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане, 30%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане, а затем 50%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане. В результате получали 16,6 г (96%) ВОС-производного (4) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 151-153,5^oC.

(c) Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторо-4-аминофенил) пиперазина (5): Раствор 1,73 г (5,32 мМ) нитросоединения (4) в 30 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл ацетата обрабатывали 1,68 г (26,59 мМ) формата аммония и 200 мг 10%-ного палладированного угля. Сразу после обработки наблюдалось выделение газа, которое приблизительно через 30 мин прекращалось. После этого смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали через целит, и образовавшийся осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, растворяли в 50 мл этилацетата и экстрагировали водой (2х30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл). После осушки сульфатом натрия и концентрирования в вакууме получали 1,6 г (прибл. 100%) амина (5) в виде коричневого твердого вещества, которое очищали для использования в последующей стадии.

(d) Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторо-4-бензилоксикарбониламино)пиперазина (6): Раствор 1,57 г (5,32 мМ) амина 5 и 806 мг (0,84 мл, 6,65 мМ) диметиланилина в 25 мл тетрагидрофурана при -20^oC по капле обрабатывали бензилхлороформатом (1,0 г, 0,84 мл, 5,85 мМ). После этого раствор перемешивали при -20^oC в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Образовавшуюся смесь разводили 125 мл этилацетата и экстрагировали водой (2х50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). После осушки сульфатом натрия и концентрирования в вакууме образовывался негомогенный материал. Этот материал адсорбировали на слое силикагеля и хроматографировали на 115 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 18%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане, затем 25%-ным (об. /об. ) этилацетатом в гексане и наконец 30%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане. В результате получали 1,15 г (50%) CBZ-производного (6) в виде белого твердого вещества, т.пл. 150-153^oC.

(e) Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторо-4-бензилоксикарбонилаллиламино)пиперазина (7): Раствор 1,15 г (2,68 мМ) CBZ-производного 6 в 10,2 мл диметилформамида порциями обрабатывали 77 мг (129 мг 60%-ного раствора в масле, 3,21 мМ) гидрида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого раствор обрабатывали 356 мг (0,26 мл, 2,95 мМ) аллилбромида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор осторожно обрабатывали 75 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х100 мл). Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и осушали сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали негомогенный материал, который растворяли в дихлорметане и осушали сульфатом натрия. Остаток концентрировали в вакууме и получали маслообразное вещество янтарного цвета, которое хроматографировали на 60 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 25%-ным (об./об.) этилацетатом в гексане. В результате получали 1,12 г (90%) аллилового производного (7) в виде маслообразного вещества.

(f) Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-фторо-4-бензилоксикарбонил(2,3-дигидроксипроп-1-ил)аминофенил]пиперазина (8): Раствор 2,18 г (4,64 мМ) аллилового соединения 7 и 3,26 г (27,86 мМ) N-оксида N-метилморфолина в 21 мл ацетона и 6,4 мл воды обрабатывали 5 мл 2,5%-ного (по массе) раствора тетроксида осмия в трет-бутиловом спирте. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого раствор охлаждали до 0^oC и добавляли 25 мл насыщенного раствора NaHSO₃, после чего перемешивали при 0^oC в течение 15 мин и нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Полученную смесь разводили 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом (5х100 мл). Объединенные органические слои осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением коричневого маслообразного вещества. Это вещество хроматографировали на 150 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 10%-ным (об./об.) метанолом в хлороформе. В результате получали 2,0 г (86%) диола (8) в виде беловатой гигроскопичной жесткой пены.

(g) Получение 3-[3-фторо-4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил] -5-гидроксиметил-2-оксазолидинона (9): Раствор 2,0 г (4,01 мМ) диола 8 в 20 мл ацетонитрила обрабатывали карбонатом калия (1,1 г, 8,02 мМ), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор экстрагировали водой (2х50 мл), а затем насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). После осушки сульфатом натрия и концентрирования в вакууме образовывалось маслообразное вещество, которое хроматографировали на 80 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 20%-ным (об./об.) ацетоном в дихлорметане. В результате получали 1,6 г (100%) оксазолидинона 9 в виде белого твердого вещества, т.пл. 144-146,5^oC.

(h) Получение 3-[3-фторо-4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил] -5-метансульфонилоксиметил-2-оксазолидинона (10): В раствор 375 мг (0,95 мМ) оксазолидинона 9 и 144 мг (0,20 мл, 1,42 мМ) триэтиламина в 3,8 мл дихлорметана при 0^oC по капле добавляли 130 мг (0,09 мл, 1,14 мМ) метансульфонихлорида, а затем перемешивали при 0^oC в течение часа. Полученный раствор разводили 30 мл дихлорметана, после чего экстрагировали водой (2х25 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (25 мл). Образовавшийся остаток осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 440 мг (98%) мезилата 10 в виде белого твердого вещества, которое было достаточно чистым, чтобы можно было использовать это соединение в следующей стадии.

(i) Получение 3-[3-фторо-4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил] -5-азидометил-2-оксазолидинона (11): Раствор 440 мг (0,93 мМ) мезилата 10 в 22 мл ацетона обрабатывали раствором азида натрия (604 мг, 9,29 мМ) в 6,4 мл воды. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали, добавляли раствор 600 мг азида натрия в 6 мл воды, а затем нагревали с обратным холодильником еще 18 ч. После этого смесь снова охлаждали, добавляли раствор 1,2 г азида натрия в 12 мл воды, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения смесь разводили 60 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3х75 мМ). Объединенные органические слои экстрагировали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего осушали сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 358 мг (92%) азида 11 в виде белого твердого вещества (т.пл. 130,5-132,5^oC), которое было достаточно чистым для использования его в последующей стадии.

(j) Получение 3-[3-фторо-4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил] -5-аминометил-2-оксазолидинона (12) и 3-[3-фторо-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-5- ацетиламино-метил-2-оксазолидинона (21).

Раствор 1,42 г (3,38 мМ) азида 11 в 200 мл этилацетата обрабатывали 400 мг 10%-ного палладированного угля, а затем гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 48 ч. Полученный этилацетатный раствор (12) обрабатывали 1,34 г (1,37 мл, 16,9 мМ) пиридина и 870 мг (0,80 мл, 8,5 мМ) уксусного ангидрида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого раствор обрабатывали 1,37 мл пиридина и 0,8 мл уксусного ангидрида, а затем перемешивали при комнатной температуре еще 48 ч. Этот раствор фильтровали через целит, а образовавшийся осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (4х50 мл), 1,0М раствором сульфата меди (50 мл) и снова водой (50 мл). После осушки сульфатом натрия и концентрирования в вакууме получали пенообразное вещество, которое растворяли в дихлорметане и перемешивали в течение часа с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия.

Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, в результате чего образовывалось маслообразное вещество янтарного цвета. Это вещество хроматографировали на 74 г силикагеля (230-400 меш), элюируя 2%-ным (об./об. )метанолом в дихлорметане, а затем 5%-ным (об./об.) метанолом в дихлорметане. В результате получали 1,19 г (81%) 3-(3-фторо-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил)-5-ацетиламинометил-2-оксазолидинона (21) в виде беловатого жесткого пенопласта (т.пл. 162-164^oC).

(k) Получение N-((3-(4-(3-фторо-4-(1-пиперазин))фенил)-2-оксо-5-оксазолидинон)метил)ацетамида (22).

Раствор 1,19 г (2,73 мМ) ВОС-производного [3-(3-фторо-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил)-5-ацетиламинометил-2-оксазолидинона (21)] в 40 мл дихлорметана при 0^oC обрабатывали 15 мл трифтороуксусной кислоты. Этот раствор перемешивали 30 мин при 0^oC, а затем нагревал