, диарилалканы и способ их получения

, диарилалканы и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов рецептора серотин-2. Сущность изобретения: продукты - диарилалканы общей формулы (I), где R¹ - арил, R² - H, R³ - группа - B-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ - H, алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и В представляет алкиленовую группу C₂ - C₆, или группу -D - R⁷, где D - представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, А - алкиленовая группа C₂ - C₈, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент I. Соединение формулы (II). Реагент 2. Соединение t-B-NR⁴R⁵, где Z - OH группа, или группа, способная отщепляться, B, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

соединение (I) ¹ соединение (II).

2 с. и 14 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных , -диарилалкана, которые являются антагонистами рецептора серотонин-2 и которые полезны, следовательно, для лечения и профилактики циркуляторных (сердечно-сосудистых заболеваний) болезней, протекающих с расстройством кровообращения, и психоза. Изобретение предоставляет также способы и композиции, использующие эти новые соединения, а также процессы их получения.

Классически серотонин классифицируется с физиологически активными веществами (автокоидами). Известный нейротрансмиттер, серотонин проявляет многие виды физиологического действия ин виво, промежуточными звеньями которых являются разнообразные рецепторы. Известно, что существует много дтипов серотониновых рецепторов. В циркуляторной системе рецепторы, классифицированные как серотонин-2 рецепторы, распределяются в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и тромбоцитах, и эти рецепторы в сильной степени вовлечены в вазоконстрикцию (сужение кровеносных сосудов), агглютинацию тромбоцитов (например, S. J. Peroutka и др., Fed. Proc. 42, 213 (1983)). Антагонисты этих рецепторов полезны при предотвращении вазоконстрикции и блокировании агглютинации тромбоцитов.

В недавних сообщениях предлагается использование MCI-9042, который представляет собой 2-/ -аминоалкокси(фенил)этил/бензол, для блокирования агглютинации тромбоцитов, на основе его антагонистического действия на серотонин-2 рецептор (серотониновый-2 рецептор) (например, J. Med. Chem., 35, 189 (1992)).

Хотя эти соединения не оказывают какого-либо антагонистического влияния на адреналин- ₁ , их антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы и/или их блокирующее действие на агглютинацию тромбоцитов также не достаточно сильны. Поэтому, для того, чтобы достичь результатов на клиническом уровне, испытывалась потребность в разработке лекарственных веществ, которые оказывали бы как сильное, так и селективное антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы.

Предлагался ряд соединений, имеющих в основном, , -диарилалкановую структуру, для лечения циркуляторных болезней на основе их действия на агглютинацию тромбоцитов. Примеры таких соединений раскрываются в европейских патентных публикациях N 1759, 72942 и 398326, а также в J. Med. Chem. 33, 1818 (1990) и упомянутой выше публикации J. Med. Chem. 35, 189 (1992).

Неожиданно мы обнаружили, что некоторые соединения данного типа, обладающие неожиданно улучшенной антагонистической активностью в отношении серотонина-2 рецептора, что ведет к их использованию в лечении и профилактике циркуляторных болезней, проявляют также неожиданную активность антагонистов допамин-2 рецептора, ведущую к их использованию при лечении и профилактике психиатрических болезней, а именно психозов.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных , -диарилалкана.

Следующей и более конкретной целью или объектом настоящего изобретения является предоставление таких соединений, которые являются антагонистами серотонин-2-рецептора.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными по мере дальнейшего основания.

Соединения настоящего изобретения представляют собой , -диарилалкановые соединения формулы (I): где R¹ представляет арильную группу; R² представляет атом водорода, алкильную группу, алкокси группу, атом галогена или циано группу; R³ представляет: группу формулы -B-NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп и замещенных алкильных групп, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых атомов, и B представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -CH₂CH(OR⁶)CH₂-, где R⁶ представляет атом водорода, алканоильную группу, замещенную алканоильную группу или арилкарбонильную группу, или группу формулы -D-R⁷, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁷ представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе; A представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода; и фармацевтически приемлемые соли и их сложные эфиры; при условии, что когда A представляет этиленовую группу, R³ представляет группу формулы -D-R⁷; указанный алкил, замещенный алкил и алкокси группы имеют от 1 до 6 атомов углерода; указанные замещенные алкильные группы замещены по крайней мере одним из заместителей , определенных ниже; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси групп, диалкиламиногрупп, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; указанные алканоильные и замещенные алканоильные группы имеют не более, чем 6 углеродных атомов, и в случае замещенных групп замещены по крайней мере одной карбокси группой; арильные группы имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; арильные части указанных арилкарбонильных групп имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из: алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, гидрокси групп, алкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, галоидалкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, циано групп, карбамоильных групп, моно- и ди-алкилкарбамоильных групп, в которых алкильные или каждая алкильная часть имеют от 1 до 6 атомов углерода, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и атомов галогена; указанные гетероциклические группы имеют, по крайней мере, один атом углерода и по крайней мере один гетеро-атом, выбранный из группы, состоящей из гетеро-атомов азота, кислорода и серы, и являются незамещенными или замещенными; в случае наличия заместителей у атома азота указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей ; в случае наличия заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символами R⁴ и R⁵ вместе, указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей ; в случае наличия заместителей у атома углерода гетероциклической группы, представленной символом R⁷, указанные заместители выбраны из группы, состоящей из заместителей ; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из: алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; гидрокси групп и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из: алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов; алкенильных групп, имеющих от 2 до 6 углеродных атомов; алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 углеродных атомов; гидрокси групп; алкокси групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксикарбонилокси групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода; алканоилокси групп, имеющих от 1 до 20 углеродных атомов; замещенных алканоилокси групп, которые имеют от 2 до 5 углеродных атомов и которые являются замещенными по крайней мере одной карбокси группой; карбамоилокси групп; моно- и ди-алкилкарбамоилокси групп, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; атомов галогена; циано групп, и арильных групп, которые имеют от 6 до 10 углеродных атомов в кольце и которые являются незамещенными или замещенными, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители .

Изобретение далее представляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир его в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем или растворителем.

Изобретение предоставляет также способ лечения или профилактики болезней, связанных с нарушением кровообращения у млекопитающих, путем назначения им эффективного количества активного соединения, при котором активное соединение представляет собой, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Изобретение далее предоставляет способ лечения или профилактики психозов у млекопитающих путем назначения указанным животным эффективного количества указанного соединения, при котором активное соединение представляет собой по крайней мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Изобретение далее предоставляет способ получения соединения настоящего изобретения, которые более подробно описаны ниже.

В соединениях настоящего изобретения R¹ представляет собой арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , упомянутых выше и проиллюстрированных примерами ниже. Мы особенно предпочитаем, чтобы арильная группа содержала 6 или 10 углеродных атомов в кольце, и фенильная, -нафтильная и -нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных арильных групп, причем, наиболее предпочтительной является фенильная группа. В случае замещенных арильных групп нет никаких особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением таких, которые могут диктоваться числом замещаемых атомов углерода в ароматическом кольце (5 в случае фенильной группы или 7 в случае нафтильных групп) и возможно стерическими или пространственными сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, и более предпочтительно 1 или 2. Примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители , являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутильная группы, из которых мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, причем, более предпочтительными являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, и еще более предпочтительными являются метильная и этильная группы; метильная группа является самой предпочтительной из таких алкильных групп; алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной целью, такие как винильная, 1-пропенильная, аллильная, 1-метил-1-пропенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 2-этил-2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 1-метил-1-бутенильная, 1-метил-2-бутенильная, 2-метил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-этил-2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-3-бутенильная, 2-метил-3-бутенильная, 1-этил-3-бутенильная, 2-пентенильная, 1-метил-2-пентенильная, 2-метил-2-пентенильная, 3-пентенильная, 1-метил-3-пентенильная, 2-метил-3- пентенильная, 4-пентенильная, 1-метил-4-пентенильная, 2-метил-4- пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4- гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых мы предпочитаем алкенильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода, причем, более предпочтительными являются аллильная, 1-пропенильная, 1-метил-2- пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная и 1-метил-1-бутенильная группы, и наиболее предпочтительной является аллильная группа; алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной целью, такие как этинил, 2- пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2- бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3- бутил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинип, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых мы предпочитаем алкинильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода, причем, более предпочтительны этинильная, 2-пропинильная и 1-метил-2-бутинильная группы, и наиболее предпочтительной является 2-пропинильная группа; гидрокси группы; алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1- этил-пропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метил-пентилокси, 2- метил-пентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2- диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1 3- диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси группы, из которых мы предпочитаем алкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, причем более предпочтительны метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси группы, и еще более предпочтительными являются метокси и этокси группы; метокси группа является самой предпочтительной из таких алкокси групп; галоидалкокси группы, имеющие от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 и наиболее предпочтительно, 1 или 2 атома углерода, в которых алкокси часть может быть такой, как определена и проиллюстрирована примерами выше, и является замещенной одним или более атомами галогена, примеры которых показаны ниже; примеры таких групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси и 6-фторгексилокси группы, из которых мы предпочитаем фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2-фторэтокси группы, причем, более предпочтительными являются фторметокси, дифторметокси и 2-фторэтокси группы, и наиболее предпочитается дифторметокси группа; атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно атом фтора, хлора или брома; циано группы; карбамоильные группы; моно- и диалкилкарбамоильные группы, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и является такой, как алкильные группы, примеры которых приведены выше; примеры таких моно- и диалкилкарбамоильных групп включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил. N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N, N-диизопропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил, N,N-диизобутилкарбамоил, N-метил-N- этилкарбамоил, N-этил-N-пропилкарбамоил, N-метил-N-пропилкарбамоил, N-метил-N-изопропилкарбамоил и N-метил-N-бутилкарбамоил, из которых предпочитаются моно- и ди-алкилкарбамоильные группы, в которых алкильная или каждая алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительными являются метилкарбамоильная, этилкарбамоильная, N,N- диметилкарбамоильная и N,N-диэтилкарбамоильная группы; и арильные группы, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ; мы особенно предпочитаем, чтобы данная группа содержала 6 или 10 кольцевых атомов углерода, из которых фенильная, -нафтильная и - нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных групп, причем самой предпочтительной является фенильная группа; в случае замещенных групп нет каких-либо особых ограничений в отклонении числа заместителей, за исключением таких, которые могут налагаться числом замещаемых атомов углерода (5 - в случае фенильной группы и 7 в случае нафтильных групп) и возможно стерическими сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, причем, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно наличие 1 заместителя; примеры групп и атомов, которые могут быть включены в заместители , включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и атомы галогена, все из которых являются такими, как определены и показаны примерами в отношении аналогичных групп и атомов, которые могут быть включены в заместители ; конкретными примерами замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть включены в заместители , являются фенильная, -нафтильная, - нафтильная, 3-метоксифенильная, 2-метилфенильная, 3-метилфенильная, 4- метилфенильная и 3-хлорфенильная группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем, наиболее предпочтительной является фенильная группа.

Из этих заместителей мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси группы, алкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, галоидалкокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, атомы галогена, циано группы и карбамоильные группы, причем более предпочтительными являются метильная, этильная, гидрокси, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси, 2- фторэтокси и циано группы и атомы фтора, хлора и брома.

Конкретные примеры предпочтительных замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть представлены символом R¹, включают фенил, -нафтил, -нафтил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-фторметоксифенил, 3-фторметоксифенил, 4-фторметоксифенил, 2-дифторметилоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 2-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 4-(2-фторэтокси)фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-карбамоилфенил, 3-карбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, бифенилил, 3,5-диметилфенил, 3-этокси-5-метоксифенил, 3-гидрокси-5-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-трихлорфенил и 2,4,6-трихлорфенильная группа.

Обычно из замещенных и незамещенных арильных групп мы предпочитаем незамещенные фенильные группы, замещенные фенильные группы и незамещенные нафтильные группы, причем наиболее предпочтительными являются незамещенные и замещенные фенильные группы.

Когда R² представляет алкильную группу, ею может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры их включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексильную и изогексильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор- бутильную, и трет-бутильную группы, более предпочтительно метильную и этильную группы и наиболее предпочтительно метильную группу.

Когда R² представляет алкокси группу, она может быть группой с прямой или разветвленной целью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры их включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор- бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилбутокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3- метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3- диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2- диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси группы, из которых мы предпочитаем те алкокси группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор.- бутокси и трет-бутокси группы, более предпочтительны метокси, этокси группы еще более предпочтительны; самой предпочтительной из таких алкокси групп является метокси группа. Там, где R² представляет собой атом галоида, это может быть фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны атомы фтора и хлора.

R² предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метокси группу, этокси группу, атом фтора или хлора.

Когда R³ является группой формулы -B-NR⁴R⁵, R⁴ и R⁵ могут быть сходными или отличными один от другого, и каждый может представлять собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, как R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 6 концевых атомов.

Когда R⁴ или R⁵ представляют собой алкильную группу, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.- бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2- метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.-бутильную и трет-бутильную группы, более предпочтительно метильную и этильную группы, и наиболее предпочтительно метильную группу.

Когда R⁴ или R⁵ является замещенной алкильной группой, ею может быть любая из незамещенных групп, перечисленных выше, но которая является замещенной, по крайней мере одним из заместителей , указанных выше и проиллюстрированных примерами ниже. Примерами групп, которые могут быть включены в заместители являются: гидрокси группы; диалкиламино группы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и является такой, как алкильные группы, подтвержденные примерами выше; примеры таких диалкиламино групп включают N,N-диметиламино, N,N-диэтилметил, N,N-дипропиламино, N,N- диизопропиламино, N,N-дибутиламино, N, N-диизобутиламино, N-метил- N-этиламино, N-этил-N-пропиламино, N-метил-N-пропил-амино, N- метил-N-изопропиламино и N-метил-N-бутиламино группы, из которых N,N - диметиламино и N,N-диэтиламино группы являются предпочтительными; и арильные группы, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители ; мы предпочитаем, чтобы данная группа содержала 6 или 10 кольцевых углеродных атомов, из которых фенильная, -нафтильная и -нафтильная группы являются более предпочтительными из незамещенных групп, причем наиболее предпочтительной является фенильная группа; в случае замещенных групп нет особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением ограничений, которые налагаются числом замещаемых атомов углерода (5 в случае фенильной группы или 7 в случае нафтильных групп), и, возможно, стерическими сдерживающими факторами. Обычно, однако, мы предпочитаем 1, 2 или 3 таких заместителя, причем 1 или 2 более предпочтительны и 1 наиболее предпочтителен; примерами групп и атомов, которые могут быть включены в заместители являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и атомы галогена, все из которых определены и показаны в виде примеров в отношении аналогичных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей ; конкретными примерами замещенных и незамещенных арильных групп, которые могут быть включены в заместители , являются фенильная, -нафтильная, -нафтильная, 3-метоксифенильная, 2-метилфенильная, 3-метилфенильная, 4-метилфенильная и 3-хлорфенильная группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем фенильная группа является наиболее предпочтительной.

Альтернативно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, имеющую от 8 до 6 кольцевых атомов. Из этих кольцевых атомов, по крайней мере, один является атомом углерода и по крайней мере один атом является гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. По крайней мере, один из кольцевых атомов является азотным атомом, представленным атомом азота, к которому присоединены R⁴ и R⁵. Более предпочтительно от 1 до 4 кольцевых атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. В случае групп, имеющих 4 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 3 или 4 из них были атомами азота, и 1 или 0 должны быть атомом кислорода или серы. В случае групп, имеющих 3 гетероатома в кольце, мы предпочитаем, чтобы 1, 2 или 3 были атомами азота и, следовательно 2, 1 или 0 должны быть атомами кислорода и/или серы. В случае групп, имеющих 1 или 2 гетероатома в кольцо, гетероатомы могут быть свободно выбраны из атомов азота, кислорода и серы. Группа может быть насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, но предпочтительно насыщенной. Группа может быть замещенной или незамещенной, и, если она замещена, заместители у атома азота выбираются из группы, состоящей из заместителей , определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже, а заместители у атомов углерода выбираются из группы, состоящей из заместителей , определенных выше и примеры которых приведены ниже.

Примеры незамещенных групп включают 1-азиридинил, 1-азетидинил, 1- пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, 4-тиоморфолинил, 1- имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1-триазинил и 1-тетразолидинил; предпочтительно 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 1-пиперазинильная, 4-морфолинильная, 4-тиоморфолинильная, 1- имидазолидинильная или 1-пиразолидинильная группы; более предпочтительно, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил или 1- имидазолидинильная группа. Один или более атомов углерода гетероциклического кольца или в случае групп, содержащих атом азота в дополнение к атому азота, к которому присоединены R⁴ и R⁵, данный дополнительный атом азота, например, атом азота в 4-положении пиперазинильной группы, могут иметь один или более заместителей. В случае заместителей у атома углерода заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей / , и примеры таких заместителей включают: гидрокси группы; алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, определенные и приведенные в качестве примера выше в отношении заместителей ; и арильные группы, такие как определены и приведены в качестве примера выше в отношении заместителей . В случае заместителей у атома азота, заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей , и примеры таких заместителей включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как определены и приведены в качестве примеров выше в отношении заместителей ; и арильные группы, такие как группы, определенные и производные в качестве примера выше в отношении заместителей .

Из этих заместителей мы предпочитаем гидрокси группы (у атома или атомов углерода гетероциклического кольца) и метильную, этильную и фенильную группы. Примеры замещенных гетероциклильных групп включают, например, 4-фенил-1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4- фенилпиперидино, 4-метил-пиперидино и 4-гидроксипиперидино группы.

Когда R³ представляет группу формулы -B-NR⁴R⁵, B может представлять алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -CH₂CH(OR⁶)CH₂-, где R⁶ представляет атом водорода, алканоильную группу, замещенную алканоильную группу или алкилкарбонильную группу.

Когда B представляет алкиленовую группу, она может содержать от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 5, атомов углерода и может быть группой с прямой или разветвленной цепью. В случае групп, в которых две "свободные" валентности присоединяются к одному и тому же атому углерода, эти группы иногда называют алкилиденовыми группами. Однако в настоящем изобретении мы предпочитаем, чтобы две "свободные" валентности примыкали к различным атомам углерода, и более предпочитаем те соединения, в которых группа является группой с прямой цепью, в которой две "свободные" валентности примыкают к различным атомам углерода. Предпочтительными алкиленовыми группами, представленными символом B, являются этиленовая, пропиленовая, триметиленовая, тетраметиленовая, пентаметиленовая и гексаметиленовая группы, из которых предпочтительными являются этиленовая, пропиленовая, триметиленовая, тетраметиленовая и пентаметиленовая группы, более предпочтительны этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, и наиболее предпочтительными являются этиленовая и триметиленовая группы.

Когда R⁶ представляет алканоильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 5 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы, из которых мы предпочитаем ацетил, пропионил, бутил, изобутирил, валерил и пивалоил, причем наиболее предпочтительными являются ацетильная и пропионильная группы.

Когда R⁶ представляет замещенную алканоильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода и может быть любой из алканоильных групп, примеры которых приведены выше (иных, чем формальная и ацетильная группы). Группа замещена по крайней мере одной и предпочтительно только одной, карбокси группой. Примеры таких групп включают сукцинил, глутарил, адипоил и пимелоильную группы, из которых мы предпочитаем сукцинильную и глутарильную группы.

Когда R⁶ представляет арилкарбонильную группу, арильная часть может быть такой, как определена и показана на примерах выше в отношении заместителей . Конкретные примеры таких групп включают бензоильную, -нафтоильную, -нафтоильную, 3-метоксибензоильную, 2-метилбензоильную, 3-метилбензоильную, 4-метилбензоильную и 3-хлорбензоильную группы, из которых предпочитаются незамещенные группы, причем наиболее предпочтительной является бензоильная группа.

Альтернативно R³ может представлять группу формулы -D-R⁷, где D представляет углерод-углеродную одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁷ представляет гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, связанную с D через атом углерода в гетероциклической группе; Когда D представляет алкиленовую группу, она может содержать от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, атома углерода, и может быть группой с прямой или разветвленной цепью. В настоящем изобретении мы предпочитаем, чтобы две "свободные" валентности присоединялись к различным атомам углерода, и более предпочитаем те соединения, в которых группа является группой с прямой цепью, в которой две "свободные" валентности присоединены к различным атомам углерода. Предпочтительными алкиленовыми группами, представленными символом D, являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, из которых предпочитаются метиленовая и этиленовая группы.

Когда R⁷ представляет гетероциклическую группу, она имеет 5 или 6 кольцевых атомов. Из этих кольцевых атомов по крайней мере один является атомом углерода и п