Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме

Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения и предупреждения воспалительных процессов и расстройств центральной нервной системы. Сущность изобретения: продукты - гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения ф-лы I, где y - (CH₂)_n - группа, где n = 2,3 или 4, m = 0-6, R¹ - водород, С₁-С₆-алкил, R² - водород, метил, трет-бутил, С₅-С₆-циклоалкил, бензил, бензгидрил, нафтил, тиенил, фуранил, инданил, фенил, R³ - незамещенный или замещенный фенил, R⁴ - водород, метил, метокси, галоген, R⁵ - водород, R⁶ - водород, фенил, гидроксил, фенокси, амино, циано, карбокси, карбоэтокси, ацетамидо, бензамидо, 4,4¹-дифторбензгидрил, карбоксамидо, R⁷ - водород, R⁸ - водород или гидроксилэ. Промежуточные соединения ф-лы II где R¹-R⁵ и R⁷ определены выше. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическое действие в отношении вещества Р и содержащая в качестве активного начала вещество формулы I в эффективном количестве. 6 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл., 2 ил.

Изобретение относится к новым производным 3-аминопиперидина и родственным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к использованию таких соединений при лечении и предупреждении воспалительных процессов и расстройств центральной нервной системы, а также некоторых других нарушений. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами вещества Р. Настоящее изобретение относится также к новым интермедиатам, используемым при синтезе таких антагонистов вещества Р.

Вещество P является встречающимся в природе ундекапептидам, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, причем последние называются так из-за их быстрого стимулирующего действия на ткани гладкой мышцы. Точнее, вещество P является фармакологически активным нейропептидом, который получается у млекопитающих (первоначально было выделено из кишки) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показывается Вебером и др. (D. F. Vever et al.) в патенте США N 4680283. Широкое вовлечение вещества P и других тахикининов в патофизиологию разнообразных заболеваний продемонстрировано в достаточной степени в данной области. Например, вещество P, как было недавно показано, вовлекается в передачу боли или мигрени (Сэндберг и др. B.E. Sandberg et al. Journal of Medicinal Chemistry25, 1009 (1982)), а также при расстройствах центральной нервной системы, таких как тревога и шизофрения, при распираторных и воспалительных заболеваниях, таких как астма и ревматоидный артрит, при ревматических заболеваниях, таких как фиброз, и при желудочно-кишечных нарушениях и заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как неспецифический язвенный колит и болезнь Кроуна, и так далее (Д. Реголи в "Общие направления в "гистаминовой" головной боли (мигрени)", изданном под ред. Сикутери и др. D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" edited by F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, p. p. 85-95, 1987.

B недалеком прошлом были приняты некоторые попытки выработать антагонисты для вещества P и других тахикининовых пептидов для того, чтобы более эффективно вылечивать разнообразные нарушения и болезни, перечисленные выше. Несколько таких антагонистов, до сих пор описанных, являются в большинстве случаев пептидо-подобными по природе и поэтому являются слишком лабильными (неустойчивыми) с точки зрения метаболизма, чтобы быть полезными в качестве практически используемых терапевтических средств при лечении болезни. С другой стороны, не пептидные антагонисты настоящего изобретения не обладают таким недостатком, являясь намного более стабильными с точки зрения метаболизма, чем упомянутые выше средства.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (l): в которой Y представляет собой группу (CH₂)_n, где n является целым числом от 2 до 4 и где любой из атомов углерода в указанном (CH₂)_n необязательно может быть замещен радикалом R⁴; m представляет собой целое число от 0 до 6, и любая углерод- углеродная простая связь группы (CH₂)_m необязательно может быть заменена на углерод-углеродную двойную связь или углерод-углеродную тройную связь, и любой один из углеродных атомов группы (CH₂)_m необязательно может быть замещен радикалом R^8; R¹ представляет собой водород или (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный гидрокси-, алкокси-группой или фтором, R² представляет собой радикал, выбранный из водорода, метила, трет-бутила, (C₅-C₆)-циклоалкила, бензила, бензгидрила, нафтила, тиенила, фуранила, индонила или фенила, который необязательно может быть замещен трифторметилом, одним или двумя атомами галогена, алкоксигруппой, (C₁-C₃)-гидроксиалкилом, фенилом или -NH(C₁-C₃) алкилом; R³ представляет собой фенил, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, метила, (C₁-C₄)-алкокси-, трифторметила и диалкиламина; тиенил или 2-метоксинафтил; R⁴ представляет водород, метил, метокси, галоген; R⁵ представляет водород; или R² и R⁵ вместе с атомом углерода кольца могут образовывать спиро-кольцо где p равно 1 или 2; R⁶ представляет собой водород, фенил, гидрокси, фенокси, амино, циано, карбокси, карбоэтокси, ацетамидо, бензамидо, бензоил, 4-фторбензил, -оксибензил, a -окси-4-фторбензил, оксиминобензил, 4,4¹-дифторбензгидрил, карбоксамидо, N-метилкарбоксамидо, n-толилсульфонамидо, тиофенил, 2-нафтамидо- или нафтил-2-метиламино; R⁷ представляет водород, R⁸ представляет водород или гидроксил.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.

Кислоты, которые используются, чтобы получить фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения, являются такими, которые образуют нетоксичные соли при присоединении кислот, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлористоводородные, бромистоводородные, иодистоводородные, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бенолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты и памоаты (т. е. 1,1^'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатная соль).

Настоящее изобретение относится также к производным пиперидина формулы VII; в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ являются такими, как определено для соединений формулы I. Соединения формулы VII являются новыми промежуточными, используемыми при синтезе соединений формулы I.

Настоящее изобретение относится также к соединению 3-амино-2- фенилпиперидина.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное кишечное заболевание), страха (тревоги), депрессивных или дистимических расстройств, колита, психоза, боли, аллергий, таких как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических (повышенной чувствительности) нарушений, таких как вызванных ядовитым растением poison ivy, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейнауда, фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторно-симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, хронических (наркотических) нарушений, таких как алкоголизм, соматических расстройств, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических расстройств, таких как болезнь Алцгеймера, слабоумие, связанное со СПИДом, диабетическая невропатия и множественный склероз, нарушений, связанных с иммунным усилением или угнетением (супрессией), таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающей количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемую соль его, эффективное при лечении или предупреждении такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное кишечное заболевание), страха (тревоги), депрессивных или дистимических расстройств, колита, психоза, боли, аллергий, таких как экзема и ринит, хронического обструктивного заболеваний дыхательных путей, аллергических (повышенной чувствительности) нарушений, таких как ядовитый плющ, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейнауда, фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторно-симпатическиой дистрофии, такой как плечевой синдром, хронических нарушений, таких как алкоголизм, соматических расстройств, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических расстройств, таких как болезнь Алцгеймера, слабоумие, связанное со СПИДом, диабетическая невропатия и множественный склероз, нарушений, связанных с иммунным усилением или угнетением (супрессией), таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его, эффективного при лечении или предупреждении такого состояния.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для антагонизирования действий вещества P у млекопитающих, включая человека, включающей антагонизирующее для вещества P количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу антагонизирования действий вещества P у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему антагонизирующее вещество P количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, происходящего в результате действия избытка вещества P, включающей антагонизирующее вещество P количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, происходящего в результате действия избытка вещества P, включающему введение указанному млекопитающему антагонизирующее вещество P количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрита, псориаза, астмы и воспалительного кишечного заболеваний), страха (тревоги), депрессивных или дистимических расстройств, колита, психоза, боли, аллергий, таких как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких как ядовитый плющ, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейнауда, фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторно-симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, хронических нарушений, таких как алкоголизм, соматических расстройств, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических расстройств, таких как болезнь Алцгеймера, слабоумие, связанное со СПИДом, диабетическая невропатия и множественный склероз, нарушений, связанных с иммунным усилением или угнетением (супрессией), таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающей количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его, эффективное при антагонизировании действия вещества P на его клеточный рецептор, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрита, псириаза, астмы и воспалительного кишечного заболевания), страха (тревоги), депрессивных или дистимических расстройств, колита, психоза, боли, аллергий, таких как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких как ядовитый плющ, вазоспастических заболеваний, таких как ангина, мигрень и болезнь Рейнауда, фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и эазинофильный фасциолез, рефлекторно-симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, хронических нарушений, таких как алкоголизм, соматических расстройств, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических расстройств, таких как болезнь Алцгеймера, слабоумие, связанное со СПИДом, диабетическая невралгия и множественный склероз, нарушений, связанных с иммунным усилением или угнетением (супрессией), таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброз у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли его, эффективного при антагонизировании действия вещества P на его клеточный рецептор.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается уменьшением нейротрансмиссии, связанной с веществом P, включающей количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли его, эффективное при антагонизировании действия вещества P на его клеточный рецептор, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается уменьшением нейротрансмиссии, связанной с веществом P, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли его, эффективного при антагонизировании действия вещества P на его клеточный рецептор.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения которых осуществляется или облегчается уменьшением нейротрансмиссии, связанной с веществом P, включающей количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли его, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которых осуществляется или облегчается уменьшением нейротрансмиссии, связанной с веществом P, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли его, эффективного при лечении или предупреждении такого расстройства.

Соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому существуют в различных энзитиомерных формах. Настоящее изобретением относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I, и смесям их.

Формулы I и VII, представленные выше, включают соединения, идентичные описанным соединениям, но в которых один или более атомов водорода или углерода заменяются на их радиоактивные изотопы. Такие соединения, меченые радиоактивными атомами, являются полезными в качестве исследовательских и диагностических инструментов (средств) при фармокинетических исследованиях метаболизма и при анализах связывания. Специфические применения при исследовании включают испытания связывания с использованием радиоактивного лиганда, исследования ауторадиографии и исследования ин виво связывания, тогда как специфические применения в диагностической области включают исследования рецептора вещества P в мозге при ин виво связывании в соответствующих тканях для воспаления, например, клетки иммунного типа или клетках, которые непосредственно вовлекаются в воспалительные кишечные расстройства и тому подобные. Включенными среди радиоактивно меченых форм соединений формул I и VII являются их соединения с тритием и изотопами C¹⁴.

Соединения формулы I могут быть получены как это описано в следующих схемах реакций и в обсуждении. Каждая из формул, обозначенных IA, IB, IC и ID представляет различную группу соединений, имеющих общую формулу I. Если не оговорено особо, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Y, n и m в схемах реакций и в обсуждении, которое следует за ними, определяются так, как это описано выше.

Схема 1 показывает получение соединений формул IA, IB и IC. Формула IA представляет соединения формулы I, в которой каждый из R¹ и R⁶ является водородом, m является 0, а n является 3, при условии, что R² не является бензгидрилом, и ни R⁴, ни R⁷ не присоединяются к положению "6" пиперидинового цикла. Формула IB представляет соединения формулы I, в которой R¹ является водородом, а n является 3, при условии, что R² не является бензгидрилом и ни R⁴, ни R⁷ не присоединяются в положение "6" пиперидинового цикла. Формула IC представляет соединения формулы I, в которой ни R⁴, ни R⁷ не присоединяются к положению "6" пиперидинового цикла.

Ссылаясь на схему 1, соединение формулы II подвергается реакции с соединением формулы R⁵-CO-R² в присутствии ацетата аммония, в полярном растворителе, таком как этанол, уксусная кислота или диметилсульфоксид. Этанол является предпочтительным растворителем. Температуры примерно от комнатной температуры до примерно 150^oC являются пригодными, причем температура кипения растворителя с обратным холодильником является предпочтительной. Эта реакция дает, по реакции межмолекулярной конденсации, соединение формулы III (Vol. M. Mahlstadt and B. Schulze. J. Prakt. Chem. 317, 919 (1975)).

Продукт реакции конденсации формулы III превращается затем, по реакции Нефа, в оксим формулы IV. Эта реакция может быть проведена, используя реагенты, такие как водный хлористый Ti(III), перманганат калия, пиридин- гексаметилфосфороамидный комплекс пятиокиси молибдена, трибутилфосфин-дифенилдисульфид или озон в присутствии основания. Подходящие температуры варьируют в пределах примерно от -100^oC до около 0^oC. Предпочтительно, реакция осуществляется пробулькиванием озона через реакционную смесь в присутствии трет-бутоксида калия примерно при -78^oC, а затем гашением реакционной смеси солянокислым гидроксиламином при температуре окружающей среды.

Оксим формулы IV восстанавливают затем, чтобы получить как цис-, так и транс-изомеры соединения формулы V. Подходящие восстанавливающие агенты включают никель Ренея/водород, 10% палладия на угле водород, и амальгаму алюминия. Предпочтительно, восстановление проводится с использованием никеля Ренея в этаноле под давлением водорода (газа) примерно 3 атм и при температуре примерно 25^oC. Температуры примерно от 10^oC до около 60^oC и давления примерно от 1 до около 10 атмосфер также являются подходящими.

Восстановительное аминирование смеси цис- и транс-изомеров соединения формулы V из вышеуказанной стадии с помощью цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия вместе с соединением формулы R³CHO дает смесь цис- и транс-изомеров соединения формулы VI. Эта реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или низший алкиловый спирт, при температуре примерно от 0^oC до около 50^oC. Метанол является предпочтительным растворителем и примерно 25^oC является предпочтительной температурой. Предпочитается также, чтобы pH реакционной смеси составлял примерно от 4 до около 5. Цис- и транс-изомеры соединения формулы VI, образуемые таким образом, могут быть легко разделены путем использования флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3%-ного метанола в хлористом метилене.

Восстановление либо цис-, либо транс-изомера соединения формулы VI или смеси их, дает соединение формулы IA, имеющее ту же самую стереохимию. Подходящие восстанавливающие агенты включают боран- диметилсульфидный комплекс с тетрагидрофуране ("ТГФ"), литийалюминийгидрид, боран в ТГФ и боргидрид натрия хлористый титан (IV). Лучшие результаты получаются при использовании боран- диметилсульфидного комплекса в ТГФ. Реакция может быть проведена при температуре примерно от комнатной температуры до около 150^oC, и предпочтительно проводится при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Соединение формулы IA, образующееся таким образом, может быть превращено в соединение формулы IB, имеющее ту же самую стереохимию, как это показывается в схеме 1, путем взаимодействия его с соединением формулы R⁶-(CH₂)_m-X, в которой X является галогеном, в которой одна из углерод-углеродных простых связей указанного (CH₂)_m необязательно может быть заменена на углерод-углеродную двойную связь и в которой один из углеродов указанного (CH₂)_m необязательно может быть замещен радикалом R⁸. Эта реакция обычно проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или трет-бутилат калия, и полярном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, и при температуре примерно от комнатной температуры до около 150^oC. Предпочтительно, реакция проводится при температуре кипения с обратным холодильником в хлористом метилене в присутствии триэтиламина.

Соединения формулы IC могут быть получены так, как это показано в схеме 1 и описано ниже. Соединение формулы VI подвергается реакции с соединением формулы R¹X, в которой X является галогеном, чтобы получить соединение формулы VII, имеющее ту же самую стереохимию (например, цис-, транс- или их смесь). Эта реакция обычно проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или трет-бутилат калия в полярном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре примерно от комнатной температуры до около 150^oC. Предпочтительно, реакция проводится примерно при температуре кипения с обратным холодильником в хлористом метилене в присутствии триэтиламина.

Восстановление соединения формулы VII, образующегося таким образом, дает соединение формулы IC, имеющее ту же самую стереохимию. Примерами подходящих восстанавливающих агентов являются литийалюминийгидрид, боран- диметилсульфидный комплекс в ТГФ, боран в ТГФ и боргидрид натрия хлористый титан (IV). Лучшие результаты получаются при использовании боран-диметилсульфидного комплекса в ТГФ. Реакция может быть проведена при температурах примерно от комнатной температуры до около 150^oC, и предпочтительно проводится при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Схема 2 показывает альтернативный метод получения соединений формулы IB. Исходным соединением для этого метода является соединение формулы VI, которое показывается в схеме 1. В первой стадии этого метода, основный азот исходного соединения защищается группой, такой как трет- бутоксикарбонил (Boc), трифторацетил, карбобензилокси или карбоэтокси, путем взаимодействия его, соответственно, с ди-трет- бутилдикарбонатом, ангидридом трифторуксусной кислоты, бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Предпочтительная защитная группа, трет-бутоксикарбонил, показывается в схеме 2. Реакция исходного соединения с ди-трет-бутилдикарбонатом (ди- трет-бутиловым эфиром угольной кислоты) обычно проводится в полярном растворителе, таком как ТГФ, хлористый метилен или хлороформ, при температуре примерно от 0^oC до около 100^oC. Предпочтительным растворителем является хлористый метилен, а предпочтительной температурой является комнатная температура. Реакция в большинстве случаев проводится в течение примерно от 0,5 до 72 часов. Эта реакция дает соединение формулы VIII, имеющее ту же стереохимию, что и исходное соединение.

Соединение формулы VIII, образуемое таким образом, подвергается затем реакции с соединением формулы X-(CH₂)_m-R⁶, в которой X является галогеном, или CH₃SO₂-O-(CH₂)_m-R⁶, чтобы образовать соединение формулы IX, имеющее ту же самую стереохимию. В каждом из X-(CH₂)_m-R⁶ и CH₃SO₂-O-(CH₂)_m-R⁶, один из углеродов указанного радикала (CH₂)_m необязательно может быть замещенным радикалом R⁸ и одна из углерод-углеродных простых связей указанного (CH₂)_m необязательно может быть заменена углерод-углеродной двойной связью или углерод-углеродной тройной связью. Эта реакция в большинстве случаев проводится в присутствии основания, такого как гидроокись калия, трет-бутилат калия, диизопропиламин-литий или метилат натрия, в полярном растворителе, таком как трет-бутанол или ДМФА, в течение примерно от 0,5 до около 24 часов. Предпочтительным основанием является трет-бутилат калия, а предпочтительным растворителем является трет-бутанол. Температуры реакции в большинстве случаев варьируют от -25^oC до около 150^oC. Предпочтительной температурой в большинстве случаев является температура кипения растворителя с обратным холодильником.

Защитная группа удаляется затем из соединения формулы IX путем взаимодействием его с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота или хлорная кислота, чтобы получить соединение формулы X, имеющее ту же самую стереохимию. Соответствующими растворителями для этой реакции являются полярные растворители, такие как хлористый метилен, диоксан, простой эфир или ТГФ, предпочтительно диоксан. Реакция обычно проводится при температуре примерно от -10^oC до около 50^oC, предпочтительно примерно при 25^oC, в течение примерно от 0,5 до около 24 ч.

Восстановление соединения формулы X, образующегося таким образом, дает соединение формулы IB, имеющее ту же самую стереохимию. Эта реакция проводится таким же образом, что и описанная выше при обсуждении схемы 1 для получения соединений формулы IA из соединений формулы IV, и для получения соединений формулы IC из соединений формулы VII.

Схема 3 показывает метод получения соединений формулы ID. Формула ID представляет соединения формулы I, в которой каждый из R¹ и R⁶ является водородом, m является 0, а n является 2, 3 или 4. Эта группа соединений включает соединения формулы IA. Метод схемы 3 может быть использован для получения чистого 2S,3S-энантиомера, чистого 2R, ЗR-энантиомера или рацемической смеси соединения формулы ID, в зависимости от того, является ли исходное соединение, соответственно, R-энантиомером, S-энантиомером или рацемической смесью исходного соединения формулы XI. Кроме того, так как формула ID включает соединения формулы IA, метод схемы 3 может быть использован для получения соединений формулы IA, в которой R⁴ присоединяется к положению "6" азотсодержащего цикла. Метод схемы 3 может быть использован также для получения соединений формулы ID, в которой R² является бензгидрилом.

Ссылаясь на схему 3, соединения формулы ID могут быть получены следующим образом. Чистый R-этантиомер, S-энантиомер или рацемическая смесь соединения формулы XI подвергается реакции с азотсодержащим реагентом, таким как хлористый трет-бутилдиметилсилил (TBDMS-C1), трифлат (трифторацетат) трет-бутилдиметилсилила (TBDMS-OTf) или бензилбромид/ трет-бутоксид, предпочтительно TBDMS-C1, чтобы получить соединение формулы XII. Эта реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как ДМФА или триэтиламин, предпочтительно в триэтиламине, при температуре примерно от 0^oC до около 140^oC. Комнатная температура является предпочтительной.

Вышеуказанная реакция осуществляется путем стереоспецифического алкилирования соединения XII, чтобы образовать транс-стереоизомер соединения формулы XIII. Сначала соединение формулы XII подвергается реакции с диэтиламидом лития в полярном растворителе, таком как простой эфир или ТГФ, предпочтительно ТГФ, при температуре примерно от -100^oC до около комнатной температуры, предпочтительно примерно при -78^oC. Затем соединение формулы добавляется к реакционной смеси, чтобы получить транс-изомер соединения формулы XIII. Одновременное удаление TBDMS группы и расщепление -лактама, используя концентрированную серную или хлорную кислоту, предпочтительно серную кислоту, в полярном растворителе, таком как метанол или этанол, предпочтительно метаноле, дает соединение формулы XIV. Эта реакция обычно проводится при температуре примерно от комнатной температуры до около 150^oC, предпочтительно примерно при температуре кипения растворителя с обратным холодильником, в течение примерно от 0,5 до около 16 часов.

Циклизация соединения формулы XIV, чтобы получить соединение формулы XV, выполняется нагреванием сырого продукта формулы XIV из вышеприведенной реакции при температуре примерно от 80^oC до около 140^oC, предпочтительно примерно при 100^oC, в течение примерно от 5 минут до около 2 дней, предпочтительно в течение примерно 15 минут, в высококипящем растворителе, таком как ДМФА или толуол, предпочтительно в ДМФА. В большинстве случаев эта реакция проводится в присутствии йодистого натрия и бикарбоната натрия. В соединении формулы XV, получаемом по этой реакции, R² и -COCH₃ находятся в цис-положениях относительно друг друга.

Соединение формулы XV обрабатывается затем бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в полярном растворителе, таком как вода, вода/ацетон, хлороформ, дихлорэтан или этилацетат, в присутствии основания, такого как триэтиламин или бикарбонат натрия, чтобы получить N-карбобензилоксипиперидин (N-Cbz пиперидин) формулы XVI, имеющий ту же самую стереохимию (т. е. в котором R² и -COOCH₃ находятся в цис-конфигурации). Эта реакция может быть проведена при температурах примерно от 0^oC до 100^oC, предпочтительно примерно при 25^oC, и в течение примерно от 5 минут до 18 часов. Обработка соединения формулы XVI, образуемого таким образом, с примерно 5 эквивалентами каждого триметилалюминия и хлористого аммония в неполярном растворителе, таком как бензол или толуол, в течение примерно от 0,5 до около 16 часов дает соединение формулы XVII, имеющее ту же самую стереохимию. Температуры реакции могут варьировать в пределах примерно от комнатной температуры до около 100^oC, причем примерно 50^oC является предпочтительной температурой.

Превращение карбоксамидной группы соединения формулы XVII для образования соединения формулы XVIII, имеющего ту же самую стереохимию, может быть осуществлено по реакции деградации Гофмана, используя реагенты, такие как бром/метилат натрия в метаноле, тетраацетат свинца в трет- бутиловом спирте, хлористое олово (IV), бис-(трифторацетат)йодобензола в водном ацетонитриле, бромистый натрий или трехбромистый бензилтриметиламмоний. Предпочтительно, соединение формулы XVII обрабатывается тетраацетатом свинца в трет-бутаноле. Эта реакция обычно проводится при температуре примерно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение примерно от 15 минут до около 10 часов, предпочтительно в течение примерно от 3 до около 5 часов. Реакция соединения формулы XVIII с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота или хлорная кислота, дает соединение формулы XIX, имеющее ту же самую стереохимию. Растворителем обычно является полярный растворитель, такой как хлористый метилен, диоксан, простой эфир или ТГФ, предпочтительно диоксан. Эта реакция обычно проводится при температуре примерно от -10^oC до около 50^oC, предпочтительно примерно при 25^oC, в течение примерно от 0,5 до около 24 часов.

Восстановительное аминирование соединения формулы XIX из вышеуказанной стадии с помощью цианоборогидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия вместе с соединением формулы R³-CHO дает соединение формулы XX, имеющее ту же самую стереохимию. Эта реакция в большинстве случаев проводится в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или низший алкиловый спирт, при температуре примерно от 0^oC до около 50^oC. Метанол является предпочтительным растворителем и примерно 25^oC является предпочтительной, pH реакционной смеси предпочтительна примерно от 4 до около 5.

Соединение формулы XX превращают в соединение формулы ID, в которой R² и аминогруппа находятся в цис-положении друг к другу, путем взаимодействия его с муравьинокислым аммонием в присутствии палладия на древесном угле (например, 10% палладия на древесном угле). Обычно, полярный растворитель, такой как этилацетат или низший алкиловый спирт, используется, а реакция проводится при температуре примерно от комнатной температуры до около 150^oC в течение примерно от 0,5 до около 24 часов. Предпочтительно, реакция проводится в этаноле при комнатной температуре в течение примерно от 3 до около 24 часов.

Транс-изомер соединения формулы ID (т. е. соединение, в котором аминогруппа и R² находятся в транс-положении относительно друг друга) может быть получен по той же методике, что и описанная выше для получения цис-изомера, со следующей модификацией. Чтобы получить транс-изомер или соединение формулы XV, или соединение формулы XVI, после его образования, как это описано выше, обрабатывается трет-бутоксидом калия или диалкиламидом лития. Растворителем для этой реакции является в большинстве случаев полярный растворитель, такой как ТГФ или простой эфир, а реакцию проводят в большинстве случаев при температуре примерно от -78^oC до комнатной температуры, предпочтительно примерно при 0^oC, в течение примерно от 5 минут до около 10 часов.

Альтернативный метод получения соединений формулы ID, где R² является бензгидрилом, описывается в примерах 21-26.

Схема 4 показывает предпочтительный метод получения соединений формулы ID, в которой n является 2. Согласно этому методу, соединение формулы XXI обрабатывают газообразным водородом в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на древесном угле, платина на древесном угле или двуокись платины, предпочтительно палладий на древерном угле, и в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, чтобы получить соединение формулы XXII. В большинстве случаев используют полярный инертный растворитель. Предпочтительным растворителем является этанол. Эта реакция обычно проводится примерно от 1,5 атм до примерно 5 атм, предпочтительно примерно при 3,0 атм, при температуре примерно 0^oC-60^oC, предпочтительно примерно при 25^oC. Соединение формулы XXII, образуемое таким образом, превращают затем в соединение формулы ID по методике, показанной в схеме 3 и описанной выше.

Энантиомерно чистые соединения формулы IC (т. е. соединения формулы ID), в которой R¹ является (C₁-C₆)-алкилом, а не водородом) могут быть получены следующим образом. Соединение формулы XX, полученное как это описано выше, алкилируется путем взаимодействия его с соединением формулы R¹X, в которой X является галогеном. Эта реакция обычно проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или трет-бутилат калия, в полярном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, и при температуре примерно от комнатной температуры до около 200^oC. Предпо