Производные 4-бензоилизоксазола, способы их получения, гербицидная композиция, способ борьбы с ростом сорняков

Производные 4-бензоилизоксазола, способы их получения, гербицидная композиция, способ борьбы с ростом сорняков

Реферат

 

Предложены производные 4-бензоилизоксазола формулы способы их получения, гербицидная композиция на их основе, способ борьбы с ростом сорняков, включающий внесение в локус гербицидно-эффективного количества производного 4-бензоилизоксазола формулы (I). 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к новым производным 4-бензоилизоксазола, составам, их содержащим, и их применению в качестве гербицидов. Гербицидно активные 4-бензоилизоксазолы описаны в Европейской патентной публикации N 0418175. Изобретение предлагает производные 4-бензоилизоксазола общей формулы в которой R представляет собой атом водорода или группу -CO₂R⁵; R¹ представляет собой метил, изопропил, циклопропил или 1-метил-циклопропил; R² представляет собой S(O)_nR⁵¹; R³ представляет собой атом хлора, брома или фтора; алкильную или алкоксильную группу с прямой и разветвленной цепью, содержащую до четырех атомов углерода, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена; алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до шести атомов углерода, или группу -CO₂R⁵²; R⁴ представляет собой атом хлора, брома или фтора; алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до четырех атомов углерода, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена; алкоксильную группу, содержащую до четырех атомов углерода, замещенную одним или несколькими атомами галогена; -S(O)_pR⁵³ или циано; R⁵ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до шести атомов углерода, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена; R⁵¹ и R⁵³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую до четырех атомов углерода; R⁵² представляет собой метил или этил; n представляет собой ноль, 1 или 2; p представляет собой ноль, 1 или 2.

В определенных случаях заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁵¹ и R⁵³ сообщают соединениям оптическую или стереоизомерию. Все такие формы охватываются настоящим изобретением.

Соединения согласно изобретению проявляют неожиданную и замечательную высокую гербицидную активность в сравнении с известными соединениями против важных видов сорняков, включая щетинник (Setaria viridis и Setaria faberii), просо петушье (Echinochloa crus-galli), росичку кровяную (Digitaria sanguinalis), сорго (Sorghum bicolor).

Когда R представляет собой -CO₂R⁵, R⁵ предпочтительно является метилом или этилом.

Предпочтительно R¹ представляет собой циклопропильную группу.

Когда R³ представляет собой алкенильную группу, алкенильная группа предпочтительно содержит от двух до четырех атомов углерода, предпочтительнее два или три атома углерода. Когда R³ представляет собой галогензамещенную алкильную группу, предпочтительно R³ не является трифторметилом; предпочтительные галогензамещенные алкильные группы включают, например дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил и дихлорметил. Предпочтительные соединения включают такие, в которых R³ представляют собой возможно галогензамещенную, алкоксильную группу, содержащую один или два атома углерода, предпочтительнее этокси и наиболее предпочтительно метокси.

Когда R⁴ представляет собой -S(O)_pR⁵³, предпочтительно p есть ноли и/или R⁵³ является этилом или наиболее предпочтительно метилом.

Соединения, в которых R⁵¹ представляет собой этил или метил, также предпочтительны, причем особенно предпочтителен метил.

Предпочтительным классом соединений общей формулы (I) являются такие соединения, в которых R³ представляет собой атом фтора, хлора или брома; метильную или этильную группу; алкоксильную группу, содержащую один или два атома углерода, возможно замещенную одним или несколькими атомами галогена; алкенильную группу, содержащую от двух до четырех атомов углерода; -CO₂R⁵²; R⁴ представляет собой атом фтора, хлора или брома; алкильную группу, содержащую один или два атома углерода, замещенную одним или несколькими атомами галогена; алкоксильную группу, содержащую один или два атома углерода, замещенную одним или несколькими атомами галогена; или -S(O)_pR⁵³, где p представляет собой 0, а R⁵³ метильную или этильную группу; R⁵¹ представляет собой метильную или этильную группу.

Более предпочтительным классом соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых R³ представляет собой атом фтора, хлора или брома; метильную, метоксильную или этоксильную группу; алкенильную группу, содержащую два или три атома углерода; или -CO₂R⁵², где R⁵² является метилом; R⁴ представляет собой атом фтора, хлора или брома или группу, выбранную из трифторметила, трифторметокси и -S(O)_pMe, где p 0; R⁵ представляет собой метильную или этильную группу; R⁵¹ представляет собой метильную или этильную группу.

Еще более предпочтительным классом соединений общей формулы (I) являются те соединения, в которых R³ означает фтор, хлор, бром, метил или метокси; R⁴ означает фтор, хлор, бром или трифторметил; R⁵ означает метил или этил.

Еще более предпочтительным классом соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых R³ означает фтор, хлор, бром или метокси; R⁴ означает фтор, хлор, бром или трифторметил; R⁵ означает метил или этил; R⁵¹ означает метил.

Еще более предпочтительным классом соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых R³ представляет собой атом хлора, брома или фтора; R⁴ представляет собой фтор, хлор, бром или трифторметил; R⁵ представляет собой метил или этил; R⁵¹ представляет собой метил.

Соединения, представляющие особый интерес с точки зрения их гербицидной активности, следующие: 1. 5-циклопропил-4-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил)бензоил/- изоксазол; 2. 5-циклопропил-4-/3,4-дихлоро-2-(метилсульфенил)бензоил/- изоксазол; 3. 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-(метилсульфинил)бензоил/- изоксазол; 4. 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-(метилсульфонил)бензоил/- изоксазол; 5. 5-циклопропил-4-/4-бром-3-метокси-2-(метилсульфенил)- бензоил/изоксазол; 6. 5-циклопропил-4-/4-бром-3-метокси-2-(метилсульфонил)- бензоил/изоксазол; 7. 5-циклопропил-4-/4-бром-3-метокси-2-(метилсульфинил)- бензоил/изоксазол; 8. этиловый эфир 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-метилсульфенил) бензоил/изоксазол-3-карбоновой кислоты; 9. этиловый эфир 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-(метил-нил) бензоил/изоксазол-3-карбоновой кислоты; 10. 4-/4-хлор-3-метокси-2-(метилсульфенил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 11. этиловый эфир 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-(метилсульфонил) бензоил/изоксазол-3-карбоновой кислоты; 12. 4-/4-хлор-3-метокси-2-(метилсульфинил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 13. 4-/4-хлор-3-метокси-2-(метилсульфонил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 14. 4-/4-хлор-3-метил-2-(метилсульфенил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 15. 4-/4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфенил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 16.4-/4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфинил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 17. 4-/4-хлор-3-фтор-2-(метилсульфонил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 18. 4-/4-хлор-3-метил-2-(метилсульфинил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 19. 4-/хлор-3-метил-2-(метилсульфонил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 20. 5-циклопропил-4-/3-метоксикарбонил-2-(метилсульфенил)- 4-трифторметилбензоил/изоксазол; 21. 4-/4-хлор-3-метоксикарбонил-2-(метилсульфенил)бензоил/- 5-циклопропилизоксазол; 22. 4-/4-бром-3-хлор-2-(метилсульфенил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 23. 4-/4-бром-3-хлор-2-(метилсульфинил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 24. 4-/4-бром-3-хлор-2-(метилсульфонил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 25. 4-/4-хлор-3-метоксикрабонил-2-(метилсульфинил)бензоил/- 5-циклопропилизоксазол; 26. 4-/4-хлор-3-метоксикарбонил-2-(метилсульфонил)бензоил/- 5-циклопропилизоксазол; 27. 4-/3-хлор-2-(метилсульфенил)-4-трифторметилбензоил/-5- циклопропилизоксазол; 28. 4-/3-хлор-2-(метилсульфонил)-4-трифторметилбензоил/-5- циклопропилизоксазол; 29. 4-/4-бром-3-фтор-2-(метилсульфенил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 30. 4-/4-бром-3-фтор-2-(метилсульфинил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 31. 4-/4-бром-3-фтор-2-(метилсульфонил)бензоил/-5-цикло- пропилизоксазол; 32. 4-/4-хлор-3-изопропенил-2-(метилсульфенил)бензоил/-5- циклопропилизоксазол; 33. 5-циклопропил-4-/3-метил-2,4-бис(метилсульфенил)- бензоил/изоксазол; 34. 4-/4-хлор-3-изопропенил-2-(метилсульфинил)-бензоил/-5- циклопропилизоксазол; 35. 4-/4-хлор-3-изопропенил-2-(метилсульфонил)бензоил/-5- циклопропилизоксазол.

Номера с 1 по 35 приписаны этим соединениям для ссылки на них и идентификации ниже в тексте.

Из вышеприведенных соединений особенно предпочтительны соединения 3, 4, 6, 8, 13, 16, 17, 22, 23 и 24.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены применением или приспособлением известных способов (т.е. способов, используемых для этой цели или описанных в литературе), например способов, описываемых ниже.

В последующем описании там, где символы, появляющиеся в формулах, специально не определены, следует понимать, что они имеют значение "как определено выше" в соответствии с первым определением каждого символа в описании.

Следует понимать, что в описаниях последующих процессов последовательности операций могут быть выполнены в различном порядке и что для получения искомых соединений могут понадобиться подходящие защитные группы.

В соответствии с признаком настоящего изобретения соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода, могут быть получены реакцией соединения общей формулы где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, а L является уходящей группой с солью гидроксиламина. В общем предпочтителен гидрохлорид гидроксиламина. В общем L представляет собой алкокси, например этокси, или N,N-диалкиламино, например диметиламиногруппу. Реакцию, как правило, проводят в растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, возможно в присутствии акцептора основания или кислоты, такого как триэтиламин или ацетат натрия.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения общей формулы (I), в которой R² представляет собой группу 0SR⁵¹, R водород, а R⁴ группу R⁴¹, которая имеет значение, определенное выше для R⁴, при условии, что p есть 0, могут быть получены реакцией соединения общей формулы в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы в которой R³ и R⁴¹ имеют вышеуказанное значение, а R² представляет собой -SR⁵¹. Реакция проводится, как правило, в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора такого, как хлорид алюминия, при температуре между комнатной температурой и 100^oC.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой водород, могут быть получены реакцией соединения общей формулы в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, а Y представляет собой карбоксигруппу или ее реакционноспособное производное (такое как хлорангидрид карбоновой кислоты или эфир карбоновой кислоты) или цианогруппу с подходящим металлорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра или литийорганический реагент. Реакция, как правило, проводится в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, при температуре смеси от 0^oC до температуры рефлюкса.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения соединения формулы (I), в которой R представляет собой группу -CO₂R⁵, n 0 или 2, а R⁴ представляет собой группу R⁴², имеющее значение, определенное выше для R⁴, при условии, что p 0 или 2, могут быть приготовлены реакцией соединения общей формулы в которой R¹, R², R³ и R⁴² имеют вышеуказанные значения, n представляет собой 0 или 2, а p уходящую группу, такую как N,N-диалкиламиногруппа, с соединением общей формулы R⁵O₂CC(X)=NOH, в которой R⁵ имеет вышеуказанное значение, а X является атомом галогена. В общем случае X является хлором или бромом. Реакция проводится, как правило, в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, либо в присутствии основания, такого как триэтилмеамин, или катализатора, такого как молекулярное сито в 4 ангстрема, или иона фторида.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой группу -CO₂R⁵, n ноль или 2, а R⁴ группу R⁴², имеющую вышеуказанное значение, могут быть приготовлены реакцией соединения общей формулы в которой R¹, R², R³ и R⁴² имеют значения, указанные выше, а n представляет собой 0 или 2, с соединением общем формулы R⁵O₂CC(X)=NOH, в которой R⁵ и X имеют вышеуказанные значения. Реакция проводится, как правило, в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин, или катализатора, такого как молекулярное сито в 4 ангстрема, или иона фторида. Реакция может быть проведена при температуре смеси между комнатной температурой и температурой флегмы.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой -CO₂R⁵, n 0 или 2, а R⁴ группу, имеющую вышеуказанное значение, могут быть приготовлены взаимодействия соли соединения общей формулы в которой R¹, R², R³ и R⁴² имеют вышеуказанные значения, а n представляет собой 0 или 2, с соединением общей формулы R⁵O₂CC(X)=NOH, в которой R⁵ и X имеют вышеуказанные значения. Предпочтительными солями являются соли натрия или магния. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, при температуре смеси между комнатной и температурой флегмы.

Промежуточные соединения при получении соединений общей формулы (I) могут быть приготовлены применением или приспособлением известных способов.

Соединения общей формулы (II) могут быть приготовлены реакцией соединений общей формулы (VIII) либо с триалкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, таким как триэтиловый эфир ортомуравьиной кислоты, или диметилформамиддиалкилацеталем, таким как диметилформамиддиметилацеталь.

Реакция с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, как правило, проводится в присутствии уксусного ангидрида при температуре смеси, равной температуре флегмы, а реакция с диметилформамиддиалкилацеталем проводится по выбору в присутствии инертного растворителя, при температуре смеси от комнатной до температуры флегмы.

Соединения общей формулы VI) могут быть получены реакцией соединения общей формулы (IX), в которой R¹ и p имеют вышеуказанные значения, с бензоилхлоридом общей формулы (X), в которой R², R³ и R⁴² имеют вышеуказанные значения: Реакция проводится, как правило, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температуре между -20^oC и комнатной температурой.

Соединения общей формулы (VII) могут быть получены металлированием подходящего ацетилена общей формулы R¹-C CH, (XI) в которой R¹ имеют вышеуказанное значение, с последующей реакцией соли металла, полученной таким образом, с бензоилхлоридом общей формулы X). Металлирование проводят обычно с использованием н-бутиллития в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, при температуре от -78^oC до 0^oC. Последующая реакция с бензохлоридом проводится в том же растворителе при температуре между -78^oC и комнатной температурой.

Специалисты в данной области поймут, что некоторые соединения общей формулы (I) могут быть приготовлены взаимным превращением других соединений общей формулы (I), и такие взаимные превращения также составляют признаки настоящего изобретения. Примеры таких взаимопревращений описываются ниже.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения, в которых n представляет собой 1 и 2 и/или p представляет собой 1 или 2, могут быть приготовлены окислением атома серы соединений, в которых n представляет собой 0 или 1 и/или p есть 0 или 1. Окисление атома серы проводится, как правило, с использованием, например. 3-хлорнадбензойной кислоты в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -40^oC до комнатной температуры, или перекиси водорода в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида или концентрированной серной кислоты.

Бензойные кислоты, необходимые в качестве промежуточных соединений при получении соединений общей формулы (I), могут быть приготовлены в соответствии с целым рядом способов, описываемых ниже.

Бензойные кислоты или сложные эфиры общей формулы (XII) могут быть получены диазотированием соединений общей формулы (XII) с последующей обработкой диалкилдисульфидом, R⁵¹S-SR⁵¹: в которых R³, R⁴ и R⁵¹ имеют вышеуказанные значения, а X¹ представляет собой водород, метил или этил. Диазотирование может проводиться с использованием алкилнитрата, такого как трет.-бутилнитрит, в присутствии диалкилдисульфида в инертном растворителе, таком как хлороформ, при температуре смеси от комнатной до температуры флегмы. Альтернативно диазотирование может проводиться с использованием нитрата натрия с последующей обработкой диалкилдисульфидом в присутствии катализатора, такого как медь.

Альтернативно бензойные кислоты или сложные эфиры общей формулы (XII) могут быть получены из соединений общей формулы (XIV): в которой R³, R⁴ и X¹ имеют вышеуказанное значение, а Y представляет собой атом галогена (например, хлор, фтор или бром) или нитрогруппу, реакцией с алкилмеркаптаном формулы R⁵¹-SH, в которой R⁵¹ имеет вышеуказанное значение, в присутствии основания. Типичными основаниями, используемыми в вышеупомянутой реакции, являются гидроокись лития и карбонат калия, а реакция может проводится в растворителе, таком как диметилформамид или ацетон, при температуре смеси от комнатной до температуры флегмы.

Альтернативно бензойные кислоты общей формулы (XII), в которой R³ представляет собой атом галогена, могут быть получены литированием соединения общей формулы (XV), при котором получается литийсодержащее промежуточное соединение XVa): в котором R⁴ имеет вышеуказанное значение, а R³ представляет собой атом галогена, которое обрабатывают диалкилдисульфидом R⁵¹S-SR⁵¹, в котором R⁵¹ имеет вышеуказанное значение. Литирование, как правило, проводится с использованием алкиллитиевых соединений, таких как н-бутиллитий или литийдиизопропиламид в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -70^oC до -40^oC. Предпочтительно реакцию проводят в инертной атмосфере. Эта реакция, дающая литированное промежуточное соединение (XVa), является новой, и как таковая составляет еще один признак настоящего изобретения.

Бензойные кислоты общей формулы (XII) можно также получить из бензойных кислот общей формулы (XV), защищая сначала кислотную функцию бензойной кислоты через 4,4-диметилоксазолин, дающий соединение общей формулы (XVI): в которой R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, которой затем литируют с использованием, например, н-бутиллития или литийдиизопропиламида с последующей обработкой диалкилдисульфидом формулы R⁵¹S-SR⁵¹, в которой R⁵¹ имеет вышеуказанное значение. Соединения формулы (XVI) описываются, например, Метикяном и др. в Eur. J. Med. Chem 25 (1990) 267 270. Оксазолин общей формулы (XVII) затем превращают в бензойную кислоту, как описано, например, Мейерсом в J. Org. Chem. 40 (1975) 3158 3159.

Промежуточные соединения общей формулы (III), (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV) известны и могут быть получены применением или приспособлением известных способов.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений общей формулы I), а ссылочные примеры получение промежуточных продуктов в соответствии с изобретением. В настоящем описании т. к. обозначает температуру кипения, т.пл. точку плавления, тогда как NMR указывает на характеристику протонного ЯМР-спектра, в котором следующие сокращения соответственно обозначают: m - мультиплет, s синглет, d дублет, t триплет, g квадруплет, b - уширенный сигнал, dd дублетдублетов.

Пример 1. К смеси 3-циклопропил-1-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил) фенил/-2-этоксиметиленопропан-1,3-диона (1,1 г) и гидрохлорида гидроксиламина (0,26 г) в этаноле добавляли при перемешивании ацетат натрия (0,31 г). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь выпаривали досуха, остаток суспендировали в этилацетате, промывали водой, высушивали (безводным MgSO₄) и отфильтровали. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растирали в порошок с н-гексаном и фильтровали, получая 5-циклопропил-4-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил) бензоил/изоксазол (соединение I) (0,59 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета, т. пл. 115 118^oC.

Аналогичным образом готовили следующие соединения общей формулы (I) из соответствующего замещенного исходного материала (см. табл.1).

Пример 2. Смесь магния (0,17 г) и метанола, содержащую около 0,1 мл четыреххлористого углерода, нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охлаждали и добавляли 3-циклопропил-1-3,4-дихлор-2-(метилсульфенил)фенил/пропан/1,3-дион (2 г). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали и выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли раствор этилового эфира хлороксимида уксусной кислоты (1,37 г) в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли соляную кислоту (2 М) и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили (безводный Na₂SO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали с помощью сухой испарительной хроматографии на колонках с элюированием этилацетатом и н-гексаном (1 9), получая этиловый эфир 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-(метилсульфенил) бензоил/изоксазол-3-карбоновой кислоты (соединение 8) (2,19 г) в виде масла оранжевого цвета, ЯМР (CDCl₃): 1,15 1,3 (m, 5H), 1,4 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 4,1 (g, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).

Пример 3. К раствору 5-циклопропил-4-/3,4-дихлор-2-метилсульфенил-бензоил/изоксазол/ (1,86 г) в дихлорметане добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (2,0 г), поддерживая температуру около -15^oC. Смесь перемешивали при -15^oC и фильтровали. Фильтрат испаряли досуха, а остаток очищали с помощью сухой испарительной хроматографии на колонках с элюированием смесью этилацетата и н-гексана. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, получая 2-цйиклопропил-4-/3,4-дихлор-2-/метилсульфинил)бензоил/изоксазол (соединение 3) (0.3 г) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 110 112^oC.

Аналогичным способом получали следующие соединения из соответствующих замещенных исходных материалов (см. табл. 2).

Пример 4. К раствору 4-/4-бром-3-фтор-2-(метилсульфенил)бензоил/ -5-циклопропилизоксазола (1,2 г) в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида по каплям добавляли перекись водорода (30% 1,3 мл). Полученную смесь нагревали до 70^oC и поддерживали при этой температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водным раствором бисульфита натрия, водным раствором сульфата железа (2) и водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток растирали в порошок с эфиром и фильтровали, получая 4/4-бром-3-фтор-2-(метилсульфонил)бензоил/- 5-циклопропилизоксазол (соединение 31, 0,85 г) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 144 145^oC.

Ссылочный пример 1. Смесь 3-циклопропил-1-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил) фенил-пропан-1,3-диона (0,85 г) и триэтилортоформиата (1,04 г) в уксусном ангидриде перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем выпаривали досуха и остаток обрабатывали толуолом и снова выпаривали, получая 3-циклопропил-1-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил) фенил/-2-этоксиметиленопропан-1,3-дион (1,13 г) в виде коричневого масла, которое дальше не очищали.

Аналогичным образом получали следующие соединения из соответствующих замещенных исходных материалов (см. табл. 3) Ссылочный пример 2. Магний (0,17 г) суспендировали в метаноле, содержащем четыреххлористый углерод (приблизительно 0,1 мл), и смесь нагревали для инициирования реакции. Добавляли трет.бутиловый эфир 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты (1,32 г) и перемешивали 1 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в толуоле и снова выпаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле и добавляли 3,4-дифтор-2-(метилсульфонил)бензоилхлорид (1,83 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляли стоять на ночь. Смесь выпаривали досуха и остаток разделяли между толуолом и соляной кислотой (2 М). Слои разделяли и органический слой промывали водой, а затем сушили, удаляя воду путем азеотропной отгонки. Добавляли 4-толуолсульфокислоту (0,5 г) к смеси, которую нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения ее промывали водой, сушили (безводным MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, получая 3-циклопропил-1-/3,4-дифтор-2-(метилсульфонил)фенил/ пропан-1,3-дион (0,86 г) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое дальше не очищали.

Аналогичным образом получали следующие соединения из соответствующих замещенных исходных материалов (см. табл. 4). Во всех случаях ацетонитрил заменяли на толуол.

Ссылочный пример 3. Смесь метилового эфира 4-хлор-3-метил-2-(метилсульфенил)бензойной кислоты (19,5 г) и циклопропилметилкетона (13,4 г) в сухом тетрагидрофуране добавляли к перемешанной нагретой суспензии гидрида натрия (80% -ная масляная дисперсия, 4,8 г) в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждали и добавляли соляную кислоту (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, насыщали водным раствором бикарбоната натрия, водой, сушили (Ma₂SO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, получая 1-/4-хлор-3-метил-2-(метилсульфенил)фенил/3-циклопропилпропан-1,3- дион (20,19 г) в виде масла желтого цвета. ЯМР (CDCl₃): 0,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 15,7 16,0 (bs, 1H).

Аналогичным образом получаются следующие соединения из соответствующих замещенных исходных материалов (см. табл. 5): Бензоилхлориды готовились нагреванием соответствующим образом замещенных бензойных кислот с обратным холодильником с тионилхлоридом в течение 3 ч. Избыточный тионилхлорид удаляли выпариванием, а бензоилхлорид использовался непосредственно без дальнейшей очистки.

Сравнительный пример 4ю К охлажденному раствору 3,4-дифтор-2-(метилсульфенил)бензойной кислоты (3 г) и уксусному ангидриду (2,1 мл) в уксусной кислоте добавляли при перемешивании перекись водорода (11 мл), поддерживали температуру ниже 5^oC. Смесь перемешивали при 0^oC в течение 5 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Еще добавляли уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и при 65^oC в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. промывали водой, водным раствором сульфата железа (2) и водой, сушили (безводным MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и осадок перекристаллизовывали из смеси циклогексана и эфира, получая 3,4-дифтор-2-метилсульфонил бензойную кислоту (2 г) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 194^oC.

Ссылочный пример 5. К раствору 3,4-дифторбензойной кислоты (5,5 г) в сухом тетрагидрофуране добавляли при охлаждении н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 35 мл), поддерживая температуру ниже -70^oC. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -70^oC. Добавляли раствор диметилдисульфида (19,8 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при -70^oC в течение 1,5 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли эфиром и промывали водой. Водный слой подкисляли до pH 1 и экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (безводным MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток перекристаллизовывали из смеси циклогексана и эфира, получая 3,4-дифтор-2-метилсульфенил)бензойную кислоту (5,9 г) в виде твердого вещества, т. пл. 149,2 149,6^oC.

Аналогичным образом получали следующие соединения из соответствующих замещенных исходных материалов (см. табл. 6) Ссылочный пример 6. К перемешиваемой суспензии 3,4-дихлорантраниловой кислоты (15 г) в уксусной кислоте и концентрированной соляной кислоте добавляли раствор нитрита натрия (4,53 г) в воде, поддерживая температуру ниже 5^oC. Смесь перемешивали при температуре ниже 5^oC в течение 2 ч, затем выливали в раствор диметилсульфида (8,4 г) и медного порошка (0,1 г) в уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выливали в воду. Твердые вещества отфильтровали, сушили и перекристаллизовывали из циклогексана, получая 3,4-дихлор-2-метилсульфенил бензойную кислоту (12,02 г) в виде твердого вещества бледно желтого цвета, ЯМР (DMSO-D₆): 2,4 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H)<13,5 (bs, 1H).

Ссылочный пример 7. К раствору этилового эфира 4-бром-3-метокси-2-(метилсульфенил) бензойной кислоты (4,5 г) в этаноле добавляли раствор гидроокиси калия (2 г) в воде. Получившийся раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в воде и промывали этилацетатом. Водный раствор подкисляли до pH 1 и экстрагировали этилацетатом, сушили (безводным MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, получая 4-бром-3-метокси-2-(метилсульфенил)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества, ЯМР (CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,4 (s, 2H), 10,9 (bs, 1H).

Аналогичным образом получали следующие соединения из соответствующего замещенного исходного материала: 4-бром-3-метокси-2-(метилсульфонил)бензойная кислота, ЯМР (CDCl₃): 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (bs, 1H).

Ссылочный пример 8. К смеси этилового эфира 2,4-дибром-3-метоксибензойной кислоты (105 г) и карбоната калия (131 г) в диметилформамиде добавляли раствор метантиола (47 мл) в диметилформамиде и полученную суспензию а перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью этилацетата и циклогексана, получая в качестве меньшего компонента этиловый эфир 4-бром-3-метокси-2-метилсульфенил-бензойной кислоты (4,5 г) в виде белого твердого вещества, ЯМР (CDCl₃): 1,5 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,5 (g, 2H), 7,35 (m, 2H).

Ссылочный пример 9. К охлажденному раствору этилового эфира 4-бром-3-метокси-2-(метилсульфенил)бензойной кислоты (3,7 г) и уксусного ангидрида (2 г) в уксусной кислоте при 0^oC добавляли перекись водорода (11,3 мл). Смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 ч, а затем нагревали до комнатной температуры и до 85^oC и при этой температуре поддерживали ее в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, водным раствором сульфата железа (2), водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, получая этиловый эфир 4-бром-3-метокси-2-(метилсульфонил)бензойной кислоты (3,6 г) в виде масла желтого цвета, ЯМР (CDCl₃): 1,6 (t, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3(s, 3H), 4,55 (g, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).

Ссылочный пример 10. Смесь 2-/4-хлор-3-метокси-2-(метилсульфенил)фенил/-4,4-диметилоксазолина (9 г) и соляной кислоты (5 М) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем ее сушили (MgSO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха, получая 4-хлор-3-метокси-2-метилсульфенил бензойную кислоту в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 98 99^oC.

Ссылочный пример 11. К раствору 2-(4-хлор-3-метоксифенил)-4,4- диметилоксазолина (27 г) в тетрагидрофуране добавляли при охлаждении и перемешивании н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 54 мл), поддерживая температуру ниже -40^oC. Смесь перемешивали при -78^oC в течение ночи. Добавляли по каплям раствор диметилдисульфида (26,5 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при -40^oC в течение ночи. После того как смеси дали нагреться до комнатной температуры, ее обрабатывали соляной кислотой (2 М). Органический слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, остаток очищали сухой испарительной хроматографией в колонках с элюированием смесью этилацетата и н-гексана, получая 2-/4-хлор-3-метокси-2-(метилсульфенил)фенил/-4,4-диметилоксазолин (11,1 г) в виде белого твердого вещества, т. пл. 50 52^oC.

Ссылочный пример 12. К раствору диизопропиламина в сухом тетрагирофуране добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 63 мл), поддерживая температуру 0^oC. После окончания прибавления охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Полученный раствор диизопропиламида лития (ДАЛ) добавляли к раствору 4-бром-3-фторбензойной кислоты (14,6 г) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру -50^oC. Смесь затем перемешивали 5 ч при -30^oC. После этого добавляли раствор диметилдисульфида (21 г) в тетрагидрофуране, охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Смесь разбавляли эфиром и промывали водой. Водный слой подкисляли до pH 1 2 М-ной соляной кислотой и экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток растирали в порошок с лаковым бензином (т. кип. 60 80^oC), получая 4-бром-3-фтор-2-(метилсульфенил)-бензойную кислоту (14 г) в виде твердого белого цвета вещества, т. пл. 152 154^oC.

Аналогичным образом получали из соответствующего замещенного исходного материала 4-бром-3-хлор-2-(метилсульфенил)бензойную кислоту, т. пл. 126 - 129^oC.

Ссылочный пример 13. Раствор 4-бром-3-фтортолуола (35 г) и гидроокиси натрия (7,7 г) в пиридине и воде перемешивали и нагревали с обратным холодильником. В течение более 2 ч добавляли перманганат калия (123 г) к смеси. Образовавшуюся суспензию нагревали с обратным холодильником более 3 ч. Смесь фильтровали в горячем состоянии через материал хайфлоу. Хайфлоу промывали кипящей водой, а затем этилацетатом. Охлажденный водный слой подкисляли до pH 1 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток растирали в порошок с лаковым бензином (т. кип. 60 80^oC), получая 4-бром-3-фтор-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (21,25 г), т. пл. 213 215^oC.

Ссылочный пример 14. Моногидрат гидроокиси лития (1,87 г) добавляли к раствору метилового эфира 3-метоксикарбонил-2-(метилсульфенил)-4-трифторметилбензойной кислоты (13,71 г) в метаноле и воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и метанол удаляли испарением. Остаточный водный раствор подкисляли до pH 1 и экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, получая 3-метоксикарбонил-2-(метилсульфенил)-4- трифторметилбензойную кислоту (10,85 г) в виде твердого вещества беловатого цвета, ЯМР (CDCl₃): 2,45 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,45 6,1 (bs, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).

Аналогичным образом получали следующее соединение из соответствующего замещенного исходного материала: 4-хлор-3-метоксикарбонил-2-(метилсульфенил)бензойную кислоту, ЯМР (CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,0 (d, 1H).

Ссылочный пример 15. К раствору метилового эфира 2-фтор-3-метоксикарбонил-4-трифторметилбензойной кислоты (24,85 г) в ксилоле добавляли тиометилат натрия (6,83 г). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли моногидрат гидроокиси лития (4,10 г) и смесь перемешивали 48 ч. Добавляли соляную кислоту (2 М). Экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривал