Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора

Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора

Реферат

 

Новые ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I где R₁ означает в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1 - 6 углеродными атомами, R₂ означает водород, хлор, бром, иод или CF₃ и R₃ означает C₁ - C₁₀ - алкил, С₃ - С₇-циклоалкил или бензил, и их фармацевтически переносимые соли и способ их получения. Фармацевтический состав, активнодействующим веществом которого являются ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты для понижения кровяного давления. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл., 12 ил.

Изобретение касается новых терапевтически ценных ацилатов производных имидазол-5-карбоновой кислоты и их солей, способа их получения и их применения в медикаментах с понижающим кровяное давление действием.

Уже известно большое число соединений, которые могут применяться для лечения высокого кровяного давления, вызванного ангиотензином II.

Известный антагонист рецептор ангиотензина II ДиР 753 /2-н-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-//2'-I-H-тетразол-5-ил/-бифинил-4-ил/метил/имидазол/ описывается, в [2] ДиР 753, однако при применении ин виво превращается в неконкурентный метаболит EXP 3174 /2-н-бутил-4-хлоро-1-//2'-/IH-тетразол-5-ил/бифенил-4-ил/метил/-имидазол-5- карбоновая кислота/, который по большей части ответственен за продолжительность действия ДиР 753. Недостаток неконкурентных антагонистов заключается в том, что они необратимо "связываются" с рецептором и вызывают там изменения клеточной структуры.

В [1] раскрыты среди прочего блокирующие рецептор ангиотензин II имидазолкарбоновые кислоты формулы I': в которой R₁ может означать в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и R₂ может означать водород, хлор, бром, иод и CF₃, которые /кислоты/ отличаются особенно сильным действием. Эти соединения показывают при внутривенном введении отличное понижающее кровяное давление действие. Их недостаток состоит в том, что при оральном применении они ресорбируются только в очень незначительной степени и достигают незначительной силы воздействия или же их дозировки должны быть повышены.

Цель изобретения состоит в том, чтобы найти чисто конкурентные антагонисты, которые при оральном применении обладают во много раз лучшей ресорбцией и в связи с этим более высокой эффективностью, чем карбоновые кислоты общей формулы /I'/ и уже при прохождении через кишечник присутствуют в крови снова в виде свободных карбоновых кислот. Эта задача может теперь неожиданным образом решиться при помощи предлагаемых согласно изобретению ацилалов и эфиров.

Предметом изобретения, таким образом, являются новые соединения формулы /I/: где R₁ в случае необходимости, ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, R₂ водород, хлор, бром, иод или CF₃ и R₃ C₁-C₁₀-алкил, С₃-С₇-циклоалкил или бензил, а также их фармацевтически переносимые соли.

Предпочтительный класс соединений составляют такие, в которых R₁ означает бутил, R₂ хлор и R₃ этил.

Другим предметом изобретения является способ получения новых соединений формулы /I/, в которых R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, который состоит в том, что на этапе а/ соединение формулы II: в которой R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III: в которой X означает хлор, бром или иод и - означает трифенилметильную защитную группу; полученное таким образом соединение формулы IV: в которой R₁, R₂, R₃ и имеют указанные значения, на этапе б/ нагревают с низшим алифатическим спиртом, и полученное таким образом соединение формулы /I/, которое из-за его аморфного характера обычно не кристаллизуется, переводят в случае необходимости при помощи неорганического или органического основания в фармацевтически переносимую кристаллическую соль.

Предлагаемая согласно изобретению реакция взаимодействия на этапе а/ проводится лучше всего следующим образом: раствор соединений общих форм II и III нагревают в реакционно-инертном, безводном, органическом растворителе таком, как, например, эфир, диоксан, ТГФ, ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии одного эквивалента твердого карбоната калия. Подходящая температура реакции лежит при этом в интервале 20 100^oC, время реакции составляет в зависимости от этого 0,5 20 с.

Следующее на этапе б/ отщепление трифенилметильной защитной группы из полученных соединений общей формулы IV осуществляется путем кипения в низшем алифатическом спирте таком, как например, метанол или этанол, время реакции при этом составляет от 5 мин до 10 ч. Полученные в результате реакции на этапе б/ соединения общей формулы /I/ могут обычным образом переводиться при помощи неорганических и органических оснований в их фармацевтически применяемые соли. Образование солей может к примеру осуществляться благодаря тому, что соединения формулы /I/ растворяют в пригодном растворителе, например воде, низшем алифатическом спирте, ТГФ, диоксане, бензоле, CH₂ Cl₂, CHCl₃, диэтиловом эфире, ДМФ или ДМСО, добавляют эквивалентное количество желаемого основания, проводят хорошее перемешивание и после окончания образования соли растворитель отгоняют в вакууме. В случае необходимости соли после выделения могут перекристаллизовываться.

Фармацевтически применяемые соли это, например, соли металлов, в частности соли щелочных и щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, магния или кальция. Другие фармацевтически приемлемые соли это, например, легко кристаллизующиеся соли аммония. Последние получаются из аммиака или органических аминов, например моно-, ди- или три-низших алкилов, циклоалкил или гидроксиалкил/-аминов, низших алкилен-диаминов или гидрокси-низших алкил- или арил-низших алкил-аммонийных оснований, например метиламина, диэтиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, триэтаноламина, этилендиамина, трис-/гидроксиметил/-аминометана, бензилтриметиламмонийгидроксида, и им подобных.

Соединения общей формулы /II/ могут быть получены исходя из соединений формулы /V/, в которой R₁ и R₂ имеют указанное значение, согласно следующей реакционной схеме, обычными и привычными специалисту химическими методами.

Соединения общих формул /III/ и /V/ известны в литературе /D.F.Carini et al. EP 0 324 377, 1989/.

Новые соединения общей формулы I и их соли эффективны орально, подавляют сосудосуживающее и повышающее кровяное давление действие ангиотензина II и проявляют в экспериментах с животными отличное понижающее кровяное давление действие.

На основании их фармакологических свойств новые соединения могут применяться самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в виде обычных лекарственных форм, как лекарство для лечения высокого кровяного давления и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение касается поэтому лекарственных средств, которые в качестве понижающего кровяное давление активного вещества содержат предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы /I/ или их соли, самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в форме обычных оральных составов. Предлагаемые согласно изобретению соединения могут применяться орально в форме таблеток или капсул, которые содержат стандартную дозировку соединения вместе с растворяющим средством, таким как маисовый /кукурузный/ крахмал, карбонат кальция, дикальцийфосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, примогель или тальк. Таблетки получаются обычным образом посредством гранулирования ингредиентов и прессования, капсулы посредством заполнения в капсулы из твердого желатина подходящего размера.

Для орального применения у человека ежедневная доза предлагаемого согласно изобретению соединения лежит в интервале 0,1 30 мг/кг в день для типичного взрослого пациента весом 70 кг. Поэтому таблетки или капсулы могут содержать обычно 0,1 50 мг активного соединения для орального применения до трех раз в день.

Врач в каждом случае устанавливает фактическую дозировку, которая является наиболее подходящей для индивидуального пациента, причем она может варьироваться в зависимости от возраста, веса и чувствительности пациента.

Пример 1. 1-Этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1//2^'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил-/1H- имидазол-5-карбоновой кислоты.

8,0 г/10,06 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2^'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-карбоновой кислоты в 175 мл метанола нагреваются 3 ч до кипения, растворитель отгоняется и полученный таким образом сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /Еt₂O; 400 г силикагель 60/.

Выход: 5,0 бесцветного аморфного вещества.

Вычислено, C 58,64; H 5,29; N 15,29.

Найдено, C₂₇H₂₉ClN₆O₅ (мол. N 553,02) C 58,3;H 5,4; N15,3 ¹H-ЯМР:/CDCl₃/: /ppm/: 7,91 /dd, 1H, Biph -H₃'/; 7,64-7,43 /м, 2 H/, Biph H₅'; 7,41 /dd, 1H, Biph -H₆'/; 7,10 /AA'; 2H, Biph -H₃, H₅/; 6,89 /BB', 2H, Biph -H₂, H₆/; 6,82 /q, 1H, CH-CH₃/; 5,48/ S, 2H, Biph -CH₂/; 4,15 /q, 2H, -CH₂-CH₃/; 2,66/t, 2H, BuI-CH₂-/; 1,63/m, 2H, Bu 2-CH₂-/; 1,54/d, 3H, CH-CH₃/; 1,32/m, 2H, Bu 3-CH₂-/; 1,21/t, 3H -CH₂-CH₃/; 0,86/t, 3Hm Bu 4-CH₃/.

¹³ C-ЯМР: /CDCl₃/: d /ppm/: 156,1; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21; 136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18; 127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80; 28,58; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50.

Пример 2. 2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновя кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, натриевая соль.

K 2,0 г /3,62 ммоль/1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана по каплям добавляются 0,41 г /3,62 ммоль/ триметилсиланолята натрия в 3 мл дихлорметана, 1 ч смесь перемешивается, растворитель отгоняется, и остаток кристаллизуется в диизопропиловом эфире, фильтруется и трижды дигерируется холодным диизопропиловым эфиром.

Выход: 1,3 г бесцветных кристаллов.

Т.пл. разложение при 138^oC.

Вычислено, C 54,69; H 5,10; N 14,17.

C₂₇H₂₈ClN₆O₅NaH₂O (мол.м. 593,02) Найдено, C 54,57; H 5,08; N 14,28.

¹H-ЯМР: /DMCO/: d /ppm/: 7,56/dd, 1H, Biph-H₃'/; 7,41-7,23 /м, 3H, Biph-H₄', H₅', H₆'/; 7,10 /AA', 2H, Bihp-H₃, H₅/; 6,86 /BB', 2H, Biph H₂, H₆/; 6,78 /q, 1H, CH-CH₃/; 5,52 /AB, 2H, Biph-CH₂/; 4,13 /q, 2H, -CH₂CH₃/; 2,65 /t, 2H, BuI-CH₂-/; 1,56 /м, 2H, Bu 2-CH₂-/; 1,48 /d, 3H, CH-CH₃/; 1,29 /м, 2H, Bu 3-CH₂-/; 1,19 /t, 3H, -CH₂-CH₃/; 0,82 /t, 3H, 4-CH₃/ ¹³-C-ЯМР: /DMCO/: d /ppm/: 160,66; 156,72; 153,19; 152,36; 141,20; 139,74; 136,52; 134,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129,40; 127,21; 126,67; 125,14; 115,68; 91,38; 64,16; 47,84; 28,62; 25,87; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58 Исходный материал может быть получен следующим образом.

2-Бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир: К 7,66 г /37,80 ммоль/ 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 155 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты по каплям добавляются 4,88 г /43,47 ммоль/ силанолята натрия в 20 мл ТГФ, и смесь перемешивается 30 мин.

К этому раствору по каплям добавляются 6,34 г /41,58 ммоль/ хлорэтилэтилкарбоната в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смесь выдерживается 1 ч при 80^oC. Реакционная смесь вносится затем в 760 мл воды, экстрагируется диэтиловым эфиром 8 раз х 75 мл, объединенные органические фазы промываются водным раствором гидрокарбоната натрия 3 раза х 65 мл и водой 3 раза х 100 мл. Органическая фаза высушивается над сульфатом натрия /активированным углем, фильтруется и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /EE: CH₂Cl₂ 1:25; 300 г силикагель 60/ Выход: 7,4 г бесцветных кристаллов Т.пл. 108 110^oC Вычислено, C 48,99; H 6,01; N 8,79.

C₁₃H₁₉CIN₂O₅ (мол. м, 318,76).

Найдено, C 48,84; H 5,86; N 8,65.

¹H ЯМР: /CDCl₃/: d /ppm/: 6,92 /q, 1H, CH-CH₃/; 4,18 /q, 2H, -CH₂-CH₃/; 2,71 /t, 2H, BuI-CH₂-/; 1,69 /m, 2H, Bu 2-CH₂-/; 1,57 /d, 3H, CH-CH₃/; 1,43 /m, 2H, /Bu 3-CH₂-/; 1,28 /t, 3H, -CH₂-CH₃/; 0,86 /t, 3H, Bu 4-CH₃/ ¹³ C-ЯМР: /CDCl₃/: d /ppm/: 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47; 64,57; 29,90; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53/ 2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1H-имидазолкарбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир: 7,1 г /22,27 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира -2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, 15,52 г /27,84 ммоль/ N-трифенилметил-5-/4^'-бромметил-бифенил-2-ил/-1H-тетразола и 3,85 г /27,84 ммоль/ карбоната калия перемешиваются в 230 мл ДМФ 1,5 ч при 70^oC. После отгонки растворителя остаток распределяется /разделяется/ между 250 мл полуконцентрированного раствора хлорида аммония и 100 мл диэтилового эфира, фазы разделяются, и водная фаза экстрагируется диэтиловым эфиром 4 раза х 50 мл. Объединенные органические фазы промываются водой 5 раз х 50 мл, высушиваются над осушителем (сульфат натрия/активированный уголь) фильтруют и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению на хроматографической колонке /Bz Et₂ 0 6:1; 400 г силикагель 60/.

Выход: 9,65 г бесцветных кристаллов.

Т.пл. 150 153^oC.

Вычислено, C 69,47; H 5,45; N 10,57.

C₄₆H₄₃ClN₆O₅ (мол. м. 795,34).

Найдено, C 69,39; H 5,65; N 10,74.

¹Н-ЯМР: /ДМСО/: d /ррм/: 7,92 /dd, IH, Biph H₃'; 7,54 7,39 /м, 2H, Biph - H₅', H₆'/; 7,39 7,23 /м, 9H, Jrit H₂, H₄, H₆; 7,21 /t, IH, Biph H₄'; 7,10 /AA', 2H, Biph H₃, H₅/; 6,98 6,90 /м, 6H, Jrit H₃, H₅; 6,88/ q, IH, CH - CH₃/; 6,81 /BB', 2H, Biph H₂, H₆/; 5,45 /AB, 2H, Biph - CH₂/; 4,19 /q, 2H, -CH₂ CH₃/; 2,50 /t, 2H, Bu1 CH₂-/T, 1,64 /м, 2H, Bu2 CH₂-/; 1,53 /d, 3H, CH CH₃; 1,28 /м, 2H, Bu 3 CH₂-/; 1,27 /t, 3H, -CH₂ CH₃/; 0,86 /t, 3H, Bu 4 CH₃/.

¹³С-ЯМР: /ДМСО/: d /ррм/: 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13; 140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19; 130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54; 126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34; 48,20; 29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60.

Пример 3. Сродство веществ к ангиотензин II I субтип рецептору устанавливалось на микросомах коры надпочечников крыс /система: ³Н-ДиР 753/.

Со значением IC₅₀ 79,4 нмоль/л соединение согласно примеру I показывает меньшее средство, чем ДиР 753 /7,24 нмоль/л/ и ЕХР 3174 / 7,87 нмоль/л/.

Исследования на изолированной аорте крыс показали, что соединение согласно примеру I и ЕХР 3174 представляют селективные, не конкурентные антагонисты ангиотензин II рецептора /фиг. 1,2./ Оба вещества уменьшают максимальное сокращение вследствие ангиотензина II в зависимости от дозы /10^-9 10^-7 моль/л/, причем ЕХР 3174 действует сравнительно сильнее. Данные приведены в табл. 1.

Пример 4. Ангиотензин (II), R₁-Бутилен Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-(1-бромбутил)-4-хлор- 1-{[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)1,1'-дифенил-4-ил] -метил}- 1H-имидазол-5-карбоксилата.

К раствору 1,59 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)-1,1'-дифенил-4-ил] -метил} -1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл CCl₄ добавляют 0,37 г N-бромсукцинимида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. и затем охлаждают до комнатной температуры. Сукцинимид фильтруют и затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ и осаждают добавлением воды.

ЯМР (CDCl₃); 7,88 /м, 1H, Ph-H₃'/; 7,47 7,27 /м, 12H, Ph-H₄', Ph-H₅', Ph-H₆', Tr-H₃, Tr-H₄, Tr-H₅/; 7,1 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,95 /м, 8H, Ph-H₂, Ph-H₆, Tr-H₂, Tr-H₆/; 6,8 /д, 1H, OCHCH₃O/; 6,06; 5,94; 5,14 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,61 /к, 1H, Bu1-CHBr/; 4,19 /м, 2H, OCH₂CH₃/; 2,25 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,59 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,35 1,10 /5H, Bu₃-CH₂, OCH₂CH₃/; 0,73 /3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,27 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-/1-бромбутил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата растворяют в 15 мл ТГФ и добавляют по каплям при 0^oC 0,44 г ДБУ.

Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч.

Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают разбавленной соляной кислотой и затем водой. Высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Хроматография на колонке (элюция: толуол/диизопропиловый эфир) дает 1,1 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,90 /д, 1H, Ph-H₃'/; 7,50 6,87 /24H, Ph, Tr, Im-CH=CH, OCHCH₃O/; 6,11 /д, 1H, Im-CH=CH/; 5,56; 5,36 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,19 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,16 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 1,53 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,28 /т, 3H, OCH₂CH₃/; 1,00 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H/-имидазол-5- карбоксилата.

К 15 мл метанола добавляют 0,88 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметилтетразол-5-ил/-1,1'- дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилат, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО); 7,60 /д, 1H, Ph-H₃'/; 7,40; 7,32 /м, 3H, Ph-H₄', Ph-H₅', Ph-H₆'/; 7,15 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,91 6,88 3H Ph-H₂, Ph-H₆, Bu₂-CH/; 6,84 к, 1H OCHCH₃O/; 6,62 д, 1H Bu₁-CH/; 5,70; 5,66; 5,62; 5,58 2H Im-CH₂-Ph/; 4,18 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,31 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 1,55 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,24 /т, 3H, OCH₂CH₃/; 1,09 /т, 3H, Bu-CH₃/.

R₂=H Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/1H- имидазол-5-карбоксилата.

Смесь 1,0 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-хлор-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата, 0,40 г 10% Pd/C и 10 мл MeOH гидрогенизируют при давлении в 1 бар в течение 5 ч.

Далее смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и доводят pH с помощью Na₂CO₃ до pH 9.

Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 0,5 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃); 7,82 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,72 /с, 1H, Im-H₄/; 7,5-6,6 /23H, Ph, Tr, OCHCH₃O/; 5,39 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,13 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,50 /т, 2H, Bu₁-CH₂/.

1,65-1,45 /5H, Bu₂-CH₂ OCHCH₃O/; 1,3-1,1 /5H, Bu₃ CH₂, OCH₂CH₃/; 0,81 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H-имидазол-5-карбоксилата.

0,5 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/- 1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную часть дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для управления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO); 7,78 /с, 1H, Im-H/; 7,60 /м, 1H Ph-H'₃/; 7,39 /м, 2H, Ph-H'₄, Ph-H'₅/; 7,32 /м, 1H, Ph-H'₅/; 7,14 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,90 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 6,84 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,65; 5,61; 5,55; 5,51 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,18 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,67 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,64 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,56 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,34 /м, 2H Bu₃-CH₂/; 1,24 /т, 3H OCH₂CH₃/; 0,88 /т, 3H, Bu-CH₃/.

B₂=Br Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метонола.

К раствору 6,0 г 2-бутил-1H-имидазол-4-метанола в 60 мл диоксана добавляют порциями при комнатной температуре 7,6 г N-бромсукцимнимида в течение 2 ч.

Смесь перемешивают в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме до одной трети. Осадок охлаждают до 10^oC и выдерживают при этой температуре 2 ч. Кристаллы фильтруют и подвергают далее повторной кристаллизации из ацетонитрила с получением в итоге 3,5 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO); 4,30 /д, 2H, CH₂OH/; 2,52 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,57 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,28 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,87 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты.

К 20 мл 4н. гидроксида натрия добавляют 1,5 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метанола. Смесь нагревают до 65^oC и по каплям в течение 1ч добавляют к ней раствор 4,48 г AgNO₃ в 10 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при 65^oC и в течение 3 ч при 70^oC и затем охлаждают до 5-10^oC.

С помощью конц. HCl снижают pH до 6 и далее концентрируют смесь в вакууме до одной трети.

Затем с помощью конц. HCl снижают pH до 2-3 и добавляют 50 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем фильтруют.

Фильтрат концентрируют в вакууме, а твердый остаток растворяют в растворе гидроксида натрия в воде.

Раствор подкисляют с помощью конц. HCl до pH 2-3. Образовавшийся твердый осадок собирают и высушивают с получением 1,34 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO): 2,58 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,59 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,26 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,86 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К раствору 1,2 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл ДМФ добавляют порциями в течение 30 мин при 0^oC 0,60 г трет-бутоксида калия.

Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1ч.

Далее добавляют по каплям 0,89 г (1-хлорэтил)этил карбоната, после чего раствор нагревают до 80^oC и перемешивают в течение 2 ч.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.

Раствор концентрируют в вакууме, а остаток распределяют раствором бикарбоната натрия и диизопропиловым эфиром.

Органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до 4 мл.

Раствор охлаждают до -20^oC и выдерживают в течение ночи при этой температуре. Далее осажденный продукт собирают и высушивают с получением 1,05 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 6,96 /к, 1H, OCHCH₃O/; 4,23 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,73 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,72 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,64 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,39 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 1,33 /т, 3H, OCH₂CH₃/; 0,93 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/этоксикарбонилоски/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К 15 мл ДМФ добавляют 0,90 г 1-/этоксикарборнилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата, 1,74 г N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-дифенил-2-ил/-1Н-тетразола и 1,02 г карбоната цезия.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня и затем охлаждают до 0^oC.

Далее добавляют раствор хлорида аммония, после чего осажденный продукт фильтруют и высушивают.

Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,70 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,91 /д, 1H, Ph-H₃/.

7,46-6,78 /23H, Ph, Tr, OCHCH₃O/; 5,53-5,34 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,19 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,51 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,62 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,53 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,28 /5H, Bu₃-CH₂, OCH₂CH₃/; 0,85 /т, 3H, Bu-CH₃/ Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол- 5-карбоксилата.

1,40 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'- /1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. После этого водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО): 7,60 /д, 1H, Ph-H₃'/; 7,39 /м, 2H, Ph-H'₄, Ph-H'₅/; 7,31 /д, 1H, Ph-H'₅/; 7,16 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,91 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 6,83 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,64; 5,59; 5,54; 6,60 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,18 /к, 2H, OCH₂CH₃/; 2,71 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,62 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,53 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,34 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 1,24 /т, 2H, OCH₂CH₃/; 0,89 /т, 3H, Bu-CH₃/.

R₃=Me Синтез 1-хлорэтил метил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0^oC 0,64 г метанола.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем по каплям в течение 30 мин при 0^oC добавляют раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Раствор перемешивают при 0^oC в течение 3 ч.

Затем добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, промывают ее два раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,98 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 6,42 /к, 1H, CHCl/; 3,85 /с, 3H, OCH₃/; 1,82 /д, 3H, CH₃CHCl/.

Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0^oC 0,25 г тетраэтиламина.

Затем добавляют 0,37 г 1-хлорэтилметил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 65^oC.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт собирают, промывают водой и высушивают.

Продукт чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,91 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,47; 6,79 /23H, Ph, Tr, OCHCH₃O/; 5,52; 5,34 2H, Im-CH₂-Ph/; 3,76 /с, 3H, OCH₃/; 2,50 /т, 2H, Bu₁-CH₂/.

1,63 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,54 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,29 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,85 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,20 г 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO): 7,60 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,40 /м, 2H, Ph-H'₄, Ph-H'₅/; 7,32 /д, 1H, Ph-H'₆/; 7,16 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,92 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 6,84 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,63; 5,59; 5,54; 5,50 2H, Im-CH₂-Ph/; 3,76 /с, 3H, OCH₃/.

2,70 /т, 2H, Bu₁-Ch₂/; 1,61 /м, 2H, Bu₂CH₂/; 1,54 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,34 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,89 /т, 3H, Bu-CH₃/.

R₃ гептил Синтез 1-хлорэтил гептил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0^oC 2,32 г 1-гептанола.

Раствор перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям в течение 30 мин. при 0^oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч.

Далее добавляют 50 мл воды, после чего отделяют органическую фазу, промывают 4 раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.

ЯМР (COCl₃): 6,44 /к, 1H, CHCl/; 4,20 /т, 2H, OCH₂/; 1,82 /д, 3H, CH₃CHCl/; 1,69 /м, 2H, OCH₂CH₂/; 1,38; 1,28 8H, OCH₂CH₂C₄H₈CH₃/; 0,89 /т, 3H, CH₂CH₃/.

Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенил-метилтетраразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-IH-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0^oC 1,57 г триэтиламина.

Далее добавляют 1,48 г 1-хлорэтил гептил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 70^oC.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,66 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,91 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,45; 7,34; 7,22 /м, 12H, Tr-H₃, Tr-H₄, Tr-H₅, Ph-H₄', Ph-H₅', Ph-H₆'/; 7,09 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,93 /6H, Tr-H₂, Tr-H₆/; 6,85 /к, 1H, OCHCH₃O/; 6,79 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 5,53; 5,32 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,12 /т, 2H, OCH₂/; 2,49 /т, 2H,Bu₁-CH₂/; 1,7; 1,5 /7H, OCHCH₃O, Bu₂-CH₂, OCH₂CH₂C₄H₈C/; 1,4; 1,2 /м, 10H, OCH₂CH₂C₄H₈CH₃, Bu₃-CH₂/.

0,8; 0,9 /6H, Гептил-CH₃, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/- 1H-имидазолкарбоксилата.

2,46 г 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу промывают два раза эфиром. После этого водную фазу подвергают диофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО): 7,61 /д, 1H, Ph-H₃'/; 7,5; 7,2 /3H, Ph-H₄', Ph-H₅', Ph-H₆'/; 7,10 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,91 /д, 2H, Ph-H₂, PH-H₆/; 6,78 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,59; 5,55; 5,51; 5,47 /2H, Im-CH₂-Ph/; 4,09 /т, 2H, OCH₂/; 2,65 /т, 2H, Bu₁-CH₂/.

1,6-1,4 /7H, OCHCH₃O, Bu₂-CH₂, OCH₂CH₂C₄H₈C/; 1,4-1,15 /10H, OCH₂CH₂C₄H₈CH₃, Bu₃-CH₂/; 0,8-0,9 /6H, Гептил-CH₃, Bu-CH₃/.

R₃ циклопентил.

Синтез 1-хлорэтил циклопентил карбоната.

К раствору 4,29 г 1-хлорэтил хлорформиата в 20 мл дихлорметана добавляют при 0^oC 258 г циклопентанола.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0^oC раствор 2,37 г пиридина в 7,5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч.

Далее добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 6,42 /к, 1H, CHCl/; 5,15 /м, 1H, циклопентил I-CH/; 1,9; 1,5 /11H, 8H циклопентил, CH₃/.

Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0^oC 1,57 триэтиламина.

Затем добавляют 0,86 г 1-хлорэтил циклопентил карбоната и перемешивают полученный раствор при 65^oC в течение 5 ч.

Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Полученный при осаждении продукт собирают, промывают водой и высушивают.

Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,91 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,46; 7,34; 7,23 /12H, Tr-H₃, Tr-H₄, Tr-H₅, Ph-H'₄, Ph-H'₅, Ph-H'₆/; 7,09 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,94 /д, 6H, Tr-H₂, Tr-H₆/; 6,86 /к, 1H, OCHCH₃O/; 6,80 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 5,53; 5,32 /2H, Im-CH₂-Ph/; 5,08 /1H, O-CH (циклопентил)/; 2,50 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,9; 1,5 /13H, 8H циклопентил, OCHCH₃O, Bu₂-CH₂/; 1,27 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,85 т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,40 г 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1- трифторметил-тетразол-5-ил/-1,1'--дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. После этого водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO): 7,60 /д, 1H, Ph-H'₃/; 7,38; 7,31 /3H, Ph-H'₄, Ph-H'₅, Ph-H'₆/; 7,16 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,92 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 6,81 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,63; 5,59; 5,54; 5,50 /2H, Im-CH₂-Ph/; 5,05 /м, 1H, OCH (циклопентил)/; 2,71 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,87 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,75-1,45 / 11H, 8H циклопентил, OCHCH₃O/; 1,34 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,88 /т, 3H, Bu-CH₃/.

R₃ бензил.

Синтез бензил 1-хлорэтил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0^oC 2,16 г бензилового спирта.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0^oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0^oC в течение 3 ч.

После этого добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,22 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,35 /м, 5H, Ph/; 6,45 /к, 1H, CHCl/; 5,25 /с, 2H, OCH₂-Ph/; 1,80 /д, 3H, CH₃CHCl/.

Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0^oC 1,57 г триэтиламина.

Затем добавляют 1,42 г бензил 1-хлорэтил карбаната, после чего раствор перемешивают при 70^oC в течение 5 ч.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют далее 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,02 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃): 7,91 /д, 1H, Ph-H₃'/; 7,5; 7,2 / 17H, Tr-H₃, Tr-H₄, Tr-Н₅, Ph-H'₄, Ph-H'₅, Hh-H'₆, OCH₂C₆H₅/; 7,08 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,94 /д, 6H, Tr-H₂, Tr-H₆/; 6,90 /к, 1H, OCHCH₃O/; 6,80 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 5,50; 5,32 /2H, Im-CH₂-Ph/; 5,15 / 2H, OCH₂-Ph/; 2,50 /т, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,63 /м, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,54 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,27 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,86 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

1,80 г 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее раствор концентрируют в вакууме и распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промываю дважды эфиром. Затем водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO): 7,60 /д, 1H, Ph-H'₃ /; 7,5-7,2 /8H, CH₂-C₆H₅, Ph-H'₄, Ph-H'₅, Ph-H'₆/; 7,09 /д, 2H, Ph-H₃, Ph-H₅/; 6,91 /д, 2H, Ph-H₂, Ph-H₆/; 6,81 /к, 1H, OCHCH₃O/; 5,57; 5,53; 5,49; 5,45 /2H, Im-CH₂-Ph/; 5,18 /с, 2H, OCH₂-Ph/; 2,65 /с, 2H, Bu₁-CH₂/; 1,56 /т, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,49 /д, 3H, OCHCH₃O/; 1,29 /м, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,84 /т, 3H, Bu-CH₃/.

Конкретный пример композиции приведен в табл.2.

Указанные смеси гранулируют обычным образом и прессуют до таблеток.

Ядро таблетки покрывают оболочкой 10 мг, для получения драже в качестве оболочки применяют 66%-ный раствор сахарного сиропа и 10% карнаубского воска в подходящем органическом растворителе.

Кроме того были получены пленки для таблеток с повышенным количеством активнодействующего вещества (данные по количеству в мг). Данные приведены в табл.3 Также и у деспинализированных крыс соединения по примеру 1 и EXP 3174 тормозят повышающее кровяное давление действие ангиотензина 11 не конкурентно. В противоположность этому DuP 753 ведет к конкретному торможению, то есть к параллельному сдвигу вправо кривой ангиотензина 11 доза действие без снижения максимума действия (фиг. 3-8).

После внутривенного введения соединение по примеру 1 (0,3 10 мг/кг i.v.) было слегка менее эффективно, чем DuP 753 (1 10 мг/кг i.v.) и приблизительно столь же эффективно, как EXP 3174. После интрадуоденального введения соединение по примеру 1 оказывается самым эффективным веществом. Оказалось, что эффективность соединения по примеру 1 > DuP 753 > EXP 3174. фиг. 9).

Продолжительность действия вещества устанавливалась на наркотизированных, нормотензивных (с нормальным давлением) крысах. Ангиотензин 11 (1 мкг/кг) вводился внутривенно перед введением вещества и с 15-минутными интервалами после интрадуоденального введения вещества. Снова оказалось, что эффективность соединения согласно примеру 1 > эффективности DuP 753. 3 мг/кг соединения по примеру 1 были